Сензорни невропатии

Увреждането на периферната нервна система, водещо до развитие на полиневропатия, причинява ограничена работоспособност, инвалидност при тази категория пациенти. При отчитане на клиничните симптоми при пациенти с невропатия се оценяват симетрията, разпределението на невропатичните нарушения, наследствеността, увреждането както на тънките, така и на дебелите (Аа и АП) нервни влакна и наличието на подходящи клинични симптоми.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Причини сензорни невропатии

Ганглиозидите играят важна роля в развитието на редица невропатии. Ганглиозидите образуват семейство киселинни сиалилирани гликолипиди, състоящи се от въглехидратни и липидни компоненти. Те са разположени главно във външния слой на плазмената мембрана. Външното разположение на въглехидратните остатъци предполага, че такива въглехидрати действат като антигенни мишени при автоимунни неврологични заболявания. Молекулярната мимикрия между ганглиозидите и бактериалните въглехидратни антигени (особено с бактериален липополизахарид) може да бъде ключов фактор в развитието на редица заболявания (синдром на Милър-Фишър, енцефалит на Бикерстаф, невропатия с анти-MAG антитела).

Антиганглиозидните антитела могат да реагират кръстосано с други гликолипиди и гликопротеини (HNK1 епитоп), включително миелинов гликопротеин P0, PMP-22, сулфглюкуронил параглобазидинови гликолипиди и сулфглюкуронил лактозаминил параглобазидинови гликолипиди. Наскоро беше описана връзка между цитомегаловирусната инфекция и анти-GM2 антителата. Антитела, които се свързват с въглехидратни антигени, като анти-ганглиозид или анти-MAG (миелинов асоцииран гликопротеин), са открити при различни периферни невропатии. Пациентите със сензорни невропатии могат да имат данни за автономно и двигателно засягане.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Патогенеза

От гледна точка на патофизиологията, понастоящем се разграничават ноцицептивна и невропатична болка. Ноцицептивната болка е болка, причинена от действието на увреждащ фактор върху болковите рецептори, като други части на нервната система са непокътнати. Невропатичната болка е болка, която възниква при органично увреждане или дисфункция на различни части на нервната система.

При оценката и диагностицирането на невропатичната болка при пациенти с полиневропатия се взема предвид разпределението на невропатичната болка (зоната на инервация на съответните нерви, плексуси и коренчета), установява се връзката между историята на заболяването, причинило невропатичната болка, и локализацията и невроанатомичното разпределение на самата болка и сензорните нарушения, както и се оценява наличието на положителни и отрицателни сензорни симптоми.

Патофизиология на болковите прояви при полиневропатии

Поради факта, че диабетната полиневропатия е най-честото и трудно за лечение усложнение на захарния диабет, патогенезата на невропатичната болка е най-добре проучена при тази нозология.

За изучаване на патофизиологията на невропатичната болка обикновено се използват експериментални модели. Увреждането на нервите отключва патологични промени в засегнатите неврони, но все още не е напълно ясно кои от идентифицираните нарушения определят началото и дългосрочното съществуване на невропатичната болка. При пациенти с полиневропатия не всички неврони в периферния нерв са увредени едновременно. Установено е, че патологичните взаимодействия на периферните сензорни влакна играят важна роля за поддържането на съществуването на невропатичната болка: по време на дегенерация на еферентните нервни влакна се наблюдава спонтанна ектопична невронна активност, сенсибилизация на невроните на фона на експресията на цитокини и невротрофични фактори в съседните непокътнати С-влакна. Всичко това може да показва значението на увреждането на дебелите нервни влакна в патогенезата на болковите разстройства.

Серотонинът играе важна роля в сенсибилизацията на нервните влакна и появата на термична хипералгезия при невропатична болка, чието действие се медиира от 5-хидрокситриптамин 3 рецептори. Провеждането на болка е свързано с четири основни типа натриеви канали: Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8 и Nav1.9. Увеличаването на броя на Na каналите създава условия за развитие на неврогенно възпаление и вторична централна сенсибилизация. Доказано е, че Nav1.7, Nav1.8, Nav1.9 каналите се експресират върху тънки ноцицептивни влакна и участват в провеждането на аферентация на болка.

Повишената експресия както на Nav1.3, който обикновено е само слабо представен в периферната нервна система при възрастни, така и на Nav 1.6 може да играе важна роля за повишаване на невронната възбудимост и развитието на невропатична болка при увреждане на периферните нерви и гръбначния мозък. Тези промени се наблюдават 1-8 седмици след началото на механичната алодиния. Освен това, намалената пропускливост на калий в миелиновите влакна може да допринесе за повишена невронна възбудимост.

При невропатична болка се установява по-нисък праг на активиране на Ap и A5 влакната към механична стимулация. Повишена спонтанна активност е установена във C влакната. Хипералгезията към болкови стимули при пациенти с полиневропатия може да бъде свързана с повишаване на нивото на циклооксигеназа-2, PG2 както в дорзалните ганглийни неврони, така и в задните рога на гръбначния мозък, активиране на сорбитол и натрупване на фруктоза, което показва значението на проводните пътища на гръбначния мозък за формирането и провеждането на невропатичната болка.

В спиноталамичния тракт на плъховете се регистрират висока спонтанна активност, увеличение на рецепторните полета, както и по-нисък праг на невроналния отговор на механична стимулация. Неврогенното възпаление при експериментална диабетна полиневропатия в случай на болкови прояви е изразено в по-голяма степен в сравнение с недиабетните невропатични болкови разстройства. Установено е, че алодинията, възникваща при диабетна полиневропатия, е следствие от смъртта на C-влакна с последваща централна сенсибилизация, увреждането на Ab-влакна, възприемащи студови стимули, води до студова хипералгезия. Волтажно-зависимите калциеви N-канали, разположени в задния рог на гръбначния мозък, участват във формирането на невропатичната болка.

Има доказателства за повишено освобождаване на невротрансмитери при активиране на волтаж-зависими калциеви канали. Предполага се, че a2D-1 субединицата, която е част от всички волтаж-зависими калциеви канали, е мишената за антиалодиничното действие на габапентин. Плътността на калциевите канали с a2D-1 субединицата е повишена при индуциран захарен диабет, но не и при винкристинова полиневропатия, което показва различни механизми на алодиния при различните видове полиневропатии.

ERK (екстрацелуларна сигнално-регулирана протеин киназа)-зависима сигнализация играе важна роля в индуцираните от растежни фактори пролиферационни реакции, клетъчната диференциация и цитотрансформационните промени. В експериментални модели на захарен диабет се открива бързо активиране както на MARK киназата (митоген-активираната протеин киназа), така и на екстрацелуларната сигнално-регулирана киназа (ERK 1 и 2), компонент на ERK каскадата, корелирайки с началото на индуцирана от стрептосицин хипералгезия.

В експериментални модели беше разкрито, че използването на тумор некрозис фактор TNF-a, свързано с активирането на MAPK (p38 митоген-активирана протеин киназа) при полиневропатия, води до повишаване на хипералгезията не само в засегнатите влакна, но и в непокътнатите неврони, което може да определи различни характеристики на болковите синдроми. При хипералгезията активирането на киназа А играе важна роля в патогенезата на болковия синдром. Също така, в патогенезата на болката в експериментални модели на диабетна полиневропатия беше разкрито значението на локалната хипергликемия за предизвикване на механична хипералгезия.

Най-честите клинични варианти на сензорните полиневропатии са: дистална симетрична полиневропатия (DSP), дистална сензорна полиневропатия на малките влакна (DSSP), сензорна невронопатия (SN).

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Симптоми сензорни невропатии

Сензорните невропатии разкриват негативни симптоми на нарушение на чувствителността: хипестезия/хипалгезия под формата на ръкавици и чорапи, долната част на корема. Подобни симптоми най-често се срещат при хронични възпалителни демиелинизиращи полиневропатии, при дефицит на витамин B12 и E, интоксикация с витамин B6 и паранеопластични полиневропатии. Нарушената периферна чувствителност е свързана със смъртта или спирането на функционирането на поне половината от аферентните влакна. Тези промени са изразени в различна степен в зависимост от това колко бързо се увреждат сетивните влакна.

Ако процесът е хроничен и протича бавно, загубата на повърхностна чувствителност е трудна за откриване по време на изследване, когато функционират дори малък брой сензорни неврони. В случай на бързо развиващо се увреждане на нервните влакна, по-често се регистрират положителни симптоми, които са добре разпознаваеми от пациентите, в сравнение с клиничните невропатични прояви, които се развиват в резултат на бавно прогресираща деаферентация. Нарушенията на чувствителността в предклиничния етап, които не са открити по време на изследване, могат да бъдат открити чрез изследване на проводимостта по сензорните нерви или соматосензорни евокирани потенциали.

Положителните сензорни симптоми включват:

• синдром на болка при диабетни, алкохолни, амилоидни, паранеопластични, токсични полиневропатии, васкулит, невроборелиоза, интоксикация с метронидазол;
• парестезия (чувство за изтръпване или пълзене по тялото, без да причинява дразнене);
• усещане за парене;
• хиперестезия;
• хипералгезия;
• дизестезия;
• хиперпатия;
• алодиния.

Появата на положителни симптоми е свързана с регенерацията на аксоналните процеси. При увреждане на влакната, провеждащи дълбоката чувствителност, се развива сензорна атаксия, характеризираща се с нестабилност при ходене, която се засилва на тъмно и със затворени очи. Двигателните нарушения се характеризират с периферна пареза, започваща от дисталните части на долните крайници. Понякога в процеса се включват мускулите на торса, врата, краниобулбарните мускули (при порфирия, олово, амилоид, ХВДП, паранеопластична полиневропатия, синдром на Гилен-Баре). Максималното развитие на хипотрофията се наблюдава към края на 3-4-ия месец.

При наличие на спонтанно ектопично генериране на нервни импулси, в резултат на регенерация, възникват невромиотония, миокимия, крампи и синдром на неспокойните крака. Вегетативните симптоми, които се появяват в резултат на увреждане на вегетативните влакна, могат да бъдат разделени на висцерални, вегетативно-возомоторни и вегетативно-трофични. Висцералните симптоми се появяват в резултат на развитието на автономна полиневропатия (диабетна, порфирна, амилоидна, алкохолна и други токсични полиневропатии, както и синдром на Гилен-Баре).

Форми

Класификация на невропатиите въз основа на видовете засегнати сензорни нервни влакна (Levin S., 2005, Mendell JR, SahenkZ., 2003).

• Сензорни невропатии с преобладаващо увреждане на дебели нервни влакна:
  • Дифтерийна невропатия;
  • Диабетна невропатия;
  • Остра сензорна атаксична невропатия;
  • Диспротеинемична невропатия;
  • Хронична възпалителна демиелинизираща полирадикулоневропатия;
  • Невропатия при билиарна цироза на черния дроб;
  • Невропатия при критично заболяване.
• Сензорни невропатии с преобладаващо увреждане на тънки нервни влакна:
  • Идиопатична невропатия на малките влакна;
  • Диабетна периферна невропатия;
  • MGUS невропатии;
  • Невропатии при заболявания на съединителната тъкан;
  • Невропатии при васкулит;
  • Наследствени невропатии;
  • Паранеопластични сензорни невропатии;
  • Наследствена амилоидна невропатия;
  • Придобита амилоидна невропатия;
  • Невропатия при бъбречна недостатъчност;
  • Вродена сензорна автономна полиневропатия;
  • Полиневропатия при саркоидоза;
  • Полиневропатия при отравяне с арсен;
  • Полиневропатия при болестта на Фабри;
  • Полиневропатия при цьолиакия;
  • Полиневропатия при ХИВ инфекция.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Диагностика сензорни невропатии

Методи за клинична диагностика

Необходимо е да се тестват различни сензорни влакна, тъй като е възможно селективно засягане на тънки и/или дебели нервни влакна. Необходимо е да се вземе предвид, че чувствителността намалява с възрастта и зависи от индивидуалните характеристики на пациента (способност за концентрация и разбиране на задачата). Сравнително прост и бърз метод е използването на найлонови монофиламенти, обикновени игли или карфици.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Проучване на чувствителността към болка

Прегледът започва с определяне на чувствителността към болка. Прагът на болката (немиелинизирани С-влакна) се определя чрез прилагане на предмети с висока и ниска температура или с помощта на обикновени игли или игли с тежест (прик-тестери). Изследването на чувствителността към болка започва с изучаване на оплакванията. Най-честите оплаквания включват болка; при разпит на пациента се определя характерът на болката (остра, тъпа, стрелкаща, болезнена, стискаща, пронизваща, пареща и др.), нейното разпространение, дали е постоянна или се появява периодично. Изследват се усещанията при прилагане на определени стимули; установява се как пациентът ги възприема. Убожданията не трябва да са твърде силни и чести. Първо се определя дали пациентът може да различи убождане или докосване в изследваната област. За целта кожата се докосва последователно, но без правилната последователност, с тъп или остър предмет и пациентът се моли да определи „остро“ или „тъпо“. Инжекциите трябва да са кратки и да не причиняват остра болка. За да се изяснят границите на зоната на променена чувствителност, изследванията се провеждат както от здравата област, така и в обратна посока.

Проучване на температурната чувствителност

Нарушената дискриминация на топло/студено е резултат от увреждане на тънките, слабо разпознаваеми и немиелинизирани нерви, отговорни за чувствителността към болка. За изследване на температурната чувствителност се използват епруветки с гореща (+40 °C... +50 °C) и студена (не по-висока от +25 °C) вода като стимули. Изследванията се провеждат отделно за чувствителност към топлина (осъществявана от А5 влакна) и чувствителност към студ (С влакна), тъй като те могат да бъдат нарушени в различна степен.

Тактилна чувствителност

Този тип чувствителност се осигурява от големи миелинизирани Aa и Ap влакна. Може да се използва апарат на Фрей (конски косъм с различна дебелина) и неговите съвременни модификации.

Изследване на дълбоката чувствителност

Оценяват се само функциите на дебелите миелинизирани влакна.

Чувствителност към вибрации: прагът на чувствителност към вибрации обикновено се оценява на върха на палеца на крака и на страничния малеол. Използва се калибриран камертон, чието стъбло се поставя върху главата на първата тарзална кост. Пациентът първо трябва да усети вибрацията и след това да каже кога тя спира. В този момент изследователят отчита стойностите от 1/8 октава на една от скалите, приложени към камертона. Стойности под 1/4 октава са патологични. Тестът се повтаря поне три пъти. Амплитудата на вибрациите се увеличава постепенно. Обикновено се използва камертон, проектиран за честота 128 Hz (ако камертонът не е калибриран, вибрациите обикновено се усещат в продължение на 9-11 секунди). Нарушението на чувствителността към вибрации показва нарушение на дълбоката чувствителност.

Ставно-мускулната чувствителност, свързана с активирането в ставната капсула и сухожилните окончания на мускулните вретена по време на движение, се оценява по време на пасивно движение в ставите на крайниците. Инструментални методи за изследване на сензорни невропатии. Електромиографията като метод за функционална диагностика на сензорни невропатии.

Ключът към диагностицирането на характеристиките на увреждането на нервните влакна е електромиографията (ЕМГ), която изучава функционалното състояние на нервите и мускулите. Обект на изследване е двигателната единица (ДЕ) като функционално ключово звено в нервно-мускулната система. ДЕ е комплекс, състоящ се от двигателна клетка (моторен неврон на предния рог на гръбначния мозък), нейния аксон и група мускулни влакна, инервирани от този аксон. ДЕ има функционална цялост, а увреждането на един участък води до компенсаторни или патологични промени в останалите участъци на ДЕ. Основните задачи, решавани по време на ЕМГ: оценка на състоянието и функционирането на мускула, нервната система, откриване на промени на ниво нервно-мускулно предаване.

При провеждане на ЕМГ се използват следните методи на изследване:

Иглена ЕМГ:

1. Изследване на потенциалите на индивидуалните двигателни единици (ПИЕ) на скелетните мускули;
2. Изследване на кривата на интерференция с анализ на Уилисън;
3. Тотална (интерферентна) ЕМГ;

Стимулационна ЕМГ:

1. Изследване на М-отговора и скоростта на разпространение на възбуждането по двигателните влакна (VEPm);
2. Изследване на акционния потенциал на нерва и скоростта на разпространение на възбуждането по сензорните влакна (СРВ);
3. Изследване на късни неврографски феномени (F-вълна, H-рефлекс, A-вълна);
4. Ритмична стимулация и определяне на надеждността на невромускулното предаване.

Диагностичната стойност на методите варира и често окончателната диагноза се поставя въз основа на анализа на много показатели.

Иглена ЕМГ

Спонтанната активност се изучава и при минимално мускулно напрежение, когато се генерират и анализират потенциали на отделни двигателни единици. Разкриват се няколко феномена на спонтанна активност в състояние на покой по време на патологични промени в мускулите.

Положителните остри вълни (PSW) се наблюдават при необратима дегенерация на мускулните влакна и са индикатор за необратими промени в смъртта на мускулните влакна. По-големите PSW, с увеличена амплитуда и продължителност, показват смъртта на цели комплекси от мускулни влакна.

Фибрилационните потенциали (ФП) са потенциали на единично мускулно влакно, които възникват в резултат на денервация при травматично или друго увреждане на която и да е част от двигателната единица. Те се появяват най-често на 11-18-ия ден от момента на денервация. Ранната поява на ФП (на 3-4-ия ден) е неблагоприятен прогностичен признак, показващ значително увреждане на нервните влакна.

Фасцикулационните потенциали (ФП) са спонтанна активност на цялата двигателна единица. Те се срещат при различни варианти на увреждане на миотонията (МУ). ФП са характерни за невроналния процес. Някои феномени на спонтанна активност са нозологично специфични (миотонични разряди при миотония).

По време на мускулно напрежение се регистрират потенциали на двигателните единици (ПМЕ). Основните параметри на ПМЕ са амплитуда, продължителност и степен на полифазност, които се променят по време на патологията на ПМЕ под формата на функционално и хистологично преструктуриране. Това се отразява в ЕМГ етапите на процеса на денервация-реинервация (ПДРП). Етапите се различават по характера на разпределението на хистограмите на продължителността на ПМЕ, промените в средната, минималната и максималната продължителност на ПМЕ спрямо нормите, посочени в таблиците. Цялостният анализ на електрическата активност на мускула ни позволява да идентифицираме естеството на компенсаторните промени в мускула в резултат на патологичния процес.

Преструктурирането на DE точно отразява нивото на увреждане на секциите на DE: мускулни, аксонални, невронни.

Изследване на М-отговора и скоростта на разпространение на възбуждането по двигателните нерви.

Позволява да се изследва функционирането на двигателните влакна на периферния нерв и косвено да се прецени състоянието на мускула. Методът позволява да се определи нивото на увреждане на нервното влакно, естеството на увреждането (аксонално или демиелинизиращо), степента на увреждане, разпространението на процеса. При индиректна стимулация на периферния нерв възниква електрически отговор (М-отговор) от мускула, инервиран от този нерв. Аксоналният процес се характеризира със значително намаляване (под нормалните стойности) на амплитудата на М-отговора, получен при дистална стимулация (дистален М-отговор), както и при други точки на стимулация, показателите за скорост страдат в по-малка степен.

Демиелинизиращите лезии се характеризират с намаляване на SRVM 2-3 пъти (понякога с порядък). Големината на амплитудата на дисталния М-отговор страда в по-малка степен. При изследването на М-отговора е важно да се определи остатъчната латентност (RL), отразяваща проводимостта по най-терминалните клонове на нерва, чието увеличение показва патология на терминалните клонове на аксоните.

Късни неврографски феномени F-вълна и H-рефлекс

F-вълната е мускулен отговор на импулс, изпратен от моторен неврон в резултат на неговото възбуждане от антидромна вълна, която възниква по време на дистална индиректна стимулация на нерва с ток със супрамаксимална величина (спрямо М-отговора). По своята същност F-вълната не е рефлекс и импулсът преминава два пъти по най-проксималните участъци на нерва, моторните коренчета. Следователно, чрез анализ на параметрите на времевото забавяне (латентност) и скоростта на разпространение на F-вълната, можем да преценим проводимостта по най-проксималните участъци. Тъй като вторичният отговор е причинен от антидромна стимулация на моторния неврон, то чрез анализ на степента на вариабилност на амплитудата и латентността на F-вълната можем да преценим възбудимостта и функционалното състояние на моторните неврони.

Н-рефлексът е моносинаптичен рефлекс. При възрастни той обикновено се предизвиква в мускулите на прасеца чрез стимулация на тибиалния нерв с ток със субмаксимална (спрямо М-отговора) величина. Импулсът преминава по сетивните влакна, след това по задните коренчета и превключва към моторните неврони. Възбуждането на моторните неврони води до мускулно съкращение. Тъй като импулсът преминава нагоре по сетивните и надолу по моторните аксони, е възможно да се оцени проводимостта по проксималните участъци на сетивните и моторните пътища. При анализ на съотношението на амплитудата на Н-рефлекса и М-отговора с увеличаване на силата на стимула се изследва степента на възбудимост на рефлексната дъга и целостта на нейните елементи. Чрез изчисляване на латентността на Н-рефлекса и F-вълната, при стимулация от една точка, е възможно с достатъчна точност да се определи лезията на сетивния или моторния участък на рефлексната дъга.

Изследвания на нервния акционен потенциал и сензорната проводимост

Методът позволява да се идентифицира увреждане на сензорните влакна, което е особено важно при дисоциирана полиневропатия.

Соматосензорни евокирани потенциали (SSEP)

Соматосензорните евокирани потенциали (SSEP), използвани в диагностиката на дистална невропатия на малките влакна, са универсален метод за диагностика на аферентни сензорни системи. Тъй като обаче SSEP се записват с неселективна стимулация на нервите, записаният отговор отразява възбуждането на дебели нервни влакна. За оценка на функцията на тънки А-6 и С влакна, както и на пътищата на болка и температурна чувствителност, се използват методи за стимулиране на немиелинизирани С влакна с болка и температурно въздействие и слабо миелинизирани А-6 влакна с термична стимулация. В зависимост от вида на стимулатора, тези методи се разделят на лазерни и контактни топлинно-евокирани потенциали (Contact Heat-Evoked Potential-CH EP). При пациенти с невропатична болка в началния стадий на полиневропатия, въпреки нормалната плътност на епидермалните нерви, се наблюдава намаляване на амплитудата на CHEP отговора, което позволява използването на този метод за ранна диагностика на дистална сензорна полиневропатия на тънките влакна.

Използването на този метод на изследване е ограничено от колебанията в резултатите на фона на аналгетична терапия и недиференцирана стимулация на централните или периферните сензорни системи.

Биопсия на нерви, мускули, кожа

Нервната и мускулната биопсия е необходима за диференциална диагноза на аксонални и демиелинизиращи невропатии (в първия случай се определя аксонална дегенерация на неврони, групи мускулни влакна от тип I и II, във втория - „глави лук“ при нервна биопсия, при мускулна биопсия - групи мускулни влакна от тип I и II).

Кожна биопсия се извършва при сензорна невропатия с преобладаващо увреждане на фините влакна (разкрива се намалена плътност на немиелинизирани и слабо миелинизирани нервни клетки в кожата).

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Конфокална микроскопия

Конфокалната микроскопия е съвременен неинвазивен метод, който позволява получаване на информация за плътността, дължината и морфологията на немиелинизираните С-влакна в роговицата. Използването ѝ е подходящо за наблюдение на процеса на увреждане на фините влакна при болест на Фабри, диабетна невропатия, като в последния случай се наблюдава корелация между тежестта на диабетната полиневропатия, намаляване на плътността на епидермалните влакна с процесите на денервация-регенерация в роговицата.

За диагностициране на сензорни полиневропатии е необходимо: събиране на анамнеза с внимателно идентифициране на съпътстващи соматични нозологии, хранителни характеристики, фамилна анамнеза, инфекциозни заболявания, предхождащи невропатични прояви, работата на пациента с токсични вещества, факта на прием на лекарства, обстоен неврологичен и физикален преглед за идентифициране на удебелявания, характерни за амилоидоза, болест на Refsum, демиелинизиращ вариант на Charcot-Marie-Tooth, извършване на ENMG, биопсия на кожни нерви (за изключване на амилоидоза, саркоидоза, CIDP), изследване на цереброспинална течност, кръв (клинични и биохимични кръвни изследвания), рентгенография на гръдния кош, ултразвук на вътрешни органи.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]