Рибомустин

Бендамустин хидрохлорид е алкилиращ противораков медикамент с бифункционална алкилираща активност.

Показания рибомустин

• Терапия от първа линия за хронична лимфоцитна левкемия (стадий B и C по Binet), когато комбинираната терапия с флударабин е неподходяща.
• Монотерапия за индолентен неходжкинов лимфом при прогресия на заболяването по време на или 6 месеца след ритуксимаб или терапия, съдържаща ритуксимаб. - Терапия от първа линия в комбинация с преднизон за множествен миелом (класификация по Dury-Salmon стадий II с прогресия или стадий III) при пациенти над 65-годишна възраст, за които трансплантацията на стволови клетки е неподходяща и които имат клинична невропатия към момента на поставяне на диагнозата, използващи талидомид или бортезомиб.

Формуляр за освобождаване

1 флакон съдържа 25 mg или 100 mg бендамустинов хидрохлорид;

Помощно вещество: манитол (Е 421).

Прах за приготвяне на концентрат за приготвяне на инфузионен разтвор.

Основни физикохимични свойства: бял прах с микрокристален цвят.

Фармакодинамика

Антинеопластичният и цитотоксичен ефект на бендамустин хидрохлорид се дължи главно на образуването на кръстосани връзки на едноверижни и двуверижни ДНК молекули, дължащи се на алкилиране. В резултат на това матриксната функция на ДНК и нейният синтез са нарушени.

Антинеопластичният ефект на бендамустин хидрохлорид е потвърден в множество in vitro проучвания върху различни туморни клетъчни линии (рак на гърдата, недребноклетъчен и дребноклетъчен рак на белия дроб, рак на яйчниците и различни видове левкемия) и in vivo върху различни експериментални модели на жлезисти тумори, сарком, лимфом, левкемия и дребноклетъчен рак на белия дроб.

Профилът на активност на бендамустин хидрохлорид е очевиден в човешки туморни клетки и се различава от този на други алкилиращи агенти.

Бендамустин хидрохлорид не показва или показва само лека кръстосана резистентност в човешки туморни клетъчни линии с различни механизми на резистентност, което поне отчасти се дължи на взаимодействия с ДНК, които продължават по-дълго в сравнение с други алкилиращи агенти. Освен това, клинични проучвания са установили, че няма пълна кръстосана резистентност между бендамустин и антрациклини или алкилиращи агенти или ритуксимаб. Въпреки това, малък брой пациенти...

Фармакокинетика

Разпространение

Полуживотът във фаза 1 (t1/2) след интравенозна 30-минутна инфузия на бендамустин в доза 120 mg/m2 телесна повърхност е 28,2 минути. След интравенозна инфузия на лекарството в продължение на 30 минути, централният обем на разпределение е 19,3 L. След болусно приложение на лекарството в равновесно състояние, обемът на разпределение е 15,8-20,5 L.

Повече от 95% от активното вещество се свързва с протеините на кръвната плазма (главно албумин).

Метаболизъм

Бендамустин хидрохлорид се метаболизира главно в черния дроб. Основният път на екскреция на бендамустин хидрохлорид от организма е неговата хидролиза до образуване на монохидрокси- и дихидроксибендамустин. Цитохром P450 изоензимът CYP 1A2 участва в образуването на N-десметилбендамустин и метаболита гама-хидроксибендамустин в черния дроб. Други значими пътища на метаболизма на бендамустин включват свързване с глутатион. In vitro, бендамустин не инхибира CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 и CYP ZA4.

Екскреция

Средният общ клирънс след 30-минутна инфузия на лекарството при 12 пациенти в доза от 120 mg/m² е бил 639,4 mL/min. Около 20% от приложената доза се екскретира с урината в рамките на 24 часа.

Екскретираният в урината непроменен бендамустин и неговите метаболити се разпределят в низходящ ред, както следва: монохидроксибендамустин > бендамустин > дихидроксибендамустин > окислен метаболит > N-десметилбендамустин.

Полярните метаболити се екскретират предимно с жлъчката.

Фармакокинетика при чернодробна дисфункция

При пациенти с 30-70% туморно/метастатично засягане на органи и леко намаление на чернодробната функция (серумен билирубин < 1,2 mg/dL) в сравнение с пациенти с нормална чернодробна и бъбречна функция, не са наблюдавани значителни разлики в стойностите: максимална плазмена концентрация на бендамустин (Cmah), време за достигане на максимална концентрация в кръвта (tmah), площ под фармакокинетичната крива (AUC), бета-фазов полуживот (t1/2β), обем на разпределение, клирънс и екскреция.

Фармакокинетика при бъбречна дисфункция

При пациенти с креатининов клирънс > 10 mL/min (включително пациенти на диализа) в сравнение с пациенти с нормална чернодробна и бъбречна функция, не са наблюдавани значителни разлики в: бета фазата (t1/2β), обема на разпределение и екскрецията.

Пациенти в напреднала възраст

Фармакокинетичните проучвания включват пациенти до 84-годишна възраст. Bic факторът няма значителен ефект върху фармакокинетиката на бендамустин хидрохлорид.

Дозиране и администриране

Предназначен за приложение в рамките на 30-60 минути.

Рибомустин се използва само под наблюдението на лекар с опит в противотуморната терапия. По време на лечение с лекарството трябва стриктно да се спазват инструкциите за употреба.

Потискането на функцията на костния мозък е свързано с повишена хематологична токсичност на химиотерапията. Лечение с лекарството не трябва да се започва, ако броят на левкоцитите в периферната кръв е <3×109/L и/или броят на тромбоцитите е <75×109/L (вижте раздел „Противопоказания“).

Монотерапия за хронична лимфоцитна левкемия

Рибомустин се прилага в доза от 100 mg/m² на 1-ви и 2-ри ден от курса; курсът се повтаря на всеки 4 седмици.

Монотерапия на индолентен неходжкинов лимфом, резистентни на ритуксимаб.

Рибомустин се прилага в доза от 120 mg/m² на 1-ви и 2-ри ден от курса; курсът се повтаря на всеки 3 седмици.

Множествен миелом

Рибомустин се прилага в доза от 120-150 mg/m² на 1-вия и 2-рия ден от курса, в доза от 60 mg/m² дневно от 1-вия до 4-тия ден от курса с преднизолон интравенозно или перорално; курсът се повтаря на всеки 4 седмици.

Лечението с лекарството трябва да се прекрати, ако броят на левкоцитите в периферната кръв е <3×109/L и/или броят на тромбоцитите е <75×109/L. Лечението може да продължи, ако броят на левкоцитите се повиши до >4×109/L и броят на тромбоцитите >100×109/L.

Намаляване на левкоцитите, неутрофилите и тромбоцитите, като правило, се наблюдава на 14-20 дни, възстановяване - след 3-5 седмици. По време на терапията се препоръчва проследяване на кръвната картина (вижте раздел „Особености на употреба“).

При нехематологична токсичност, намаляването на дозата трябва да се основава на влошаването на критериите за обща токсичност по време на предварителния курс на лечение. Препоръчва се намаляване на дозата с 50% при ниво 3 от критериите за обща токсичност, а прекратяване на приема на лекарството - при ниво 4 от критериите за обща токсичност.

Ако е необходимо, намаляването на дозата трябва да се извършва индивидуално на 1-ви и 2-ри ден от курса на лечение.

Употреба при пациенти с нарушена чернодробна функция

Въз основа на фармакокинетичните данни, не е необходима корекция на дозата при пациенти с умерено намалена чернодробна функция (ниво на серумния билирубин < 1,2 mg/dL).

При пациенти с умерено чернодробно увреждане (ниво на серумен билирубин 1,2-3 mg/dL) се препоръчва намаляване на дозата с 30%. Няма данни за употреба при пациенти с тежко чернодробно увреждане (ниво на серумен билирубин > 3 mg/dL) (вж. Противопоказания).

Употреба при пациенти с нарушена бъбречна функция

Въз основа на фармакокинетичните данни, не е необходима корекция на дозата при пациенти с креатининов клирънс > 10 mL/min. Опитът с употребата при пациенти с тежко бъбречно увреждане е ограничен.

Препоръки за приготвяне на инфузионен разтвор.

При приготвяне на разтвора, дихателните органи, кожата и лигавиците на медицинския персонал трябва да бъдат защитени (носете ръкавици и защитно облекло). В случай на контакт с кожата и лигавиците е необходимо да се измият със сапун и вода, а в случай на контакт с очите - да се изплакнат с физиологичен разтвор. Ако е възможно, се препоръчва използването на специални предпазни средства за еднократна употреба с водоустойчива абсорбираща повърхност. Бременните жени не трябва да разреждат цитостатиците.

За приготвяне на разтвора, съдържанието на флакон Рибомустин се разтваря във вода за инжекции, както е посочено по-долу:

• Във флакон, съдържащ 25 mg бендамустинов хидрохлорид, се добавят 10 ml вода за инжекции, след което флаконът се разклаща;
• Към флакон, съдържащ 100 mg бендамустинов хидрохлорид, се добавят 40 ml вода за инжекции, след което флаконът се разклаща.

Веднага след получаване на бистър разтвор (обикновено след 5-10 минути), общата доза Рибомустин се разрежда с 0,9% разтвор на натриев хлорид, като крайният обем на разтвора трябва да бъде около 500 ml.

Рибомустин може да се разрежда само с 0,9% разтвор на натриев хлорид; други инжекционни разтвори не трябва да се използват.

Трябва да се спазват правилата на асептиката.

Деца

Рибомустин не се използва при деца поради липса на данни за ефикасността и безопасността на лекарството.

Противопоказания

Свръхчувствителност към бендамустин хидрохлорид и/или манитол; период на кърмене; тежка чернодробна недостатъчност (ниво на билирубин > 3,0 mg/dL); жълтеница; тежко потискане на костния мозък и изразени промени в броя на формените елементи в кръвта (намаляване на броя на левкоцитите до <3×109/L и/или тромбоцитите <75×109/L); хирургична интервенция по-малко от 30 дни преди лечението; инфекции, особено тези, съпроводени с левкопения; период на ваксинация срещу жълта треска.

Странични ефекти рибомустин

Най-честите нежелани реакции при бендамустин хидрохлорид са хематологични нежелани реакции (левкопения, тромбоцитопения), кожна токсичност (алергични реакции), конституционални симптоми (треска) и стомашно-чревни симптоми (гадене, повръщане).

Клас /система /организация по MedDRA	Много често. ≥ 1/10	Често ≥ 1/100 до < 1/10	Рядко ≥ 1/1000 До < 1/100	Рядко ≥ 1/10 000 до < 1/1000	Много редки < 1/10000	Честотата е неизвестна (не може да се оцени от наличните данни)
Инфекции и инфестации	NOS инфекция. Включително опортюнистични инфекции (напр. херпес зостер, цитомегаловирус, хепатит B)	Пневмо-кистозна Пневмония	Сепсис	Първична атипична пневмония
Нова формация на добро- Качествен, злокачествен	Синдром на туморен лизис	Миелодиспластичен синдром, остра миелоидна левкемия
Кръвоносна и лимфна система	Левкопения NOS*, тромбоцитопения, лимфопения	Кървене, анемия, Неутропения	Панцитопения	Поражение Костен мозък	Хемолиза
Имунна система	Ненужни реакции на свръхчувствителност *	Анафилактична реакция, анафилактоидна реакция	Анафилактичен шок
Нервна система	Главоболие	Безсъние, Виене на свят	Сънливост, Афония	Нарушения на вкуса, парестезия, периферна сензорна невропатия, антихолинергичен синдром, неврологични нарушения, атаксия, енцефалит
От страната на сърцето	Сърдечни функционални нарушения като палпитации, ангина пекторис, аритмии	Перикарден излив, миокарден инфаркт, сърдечна недостатъчност	Тахикардия	Предсърдно мъждене
Съдова	Хипотония, хипертония.	Остра циркулация- Съдова недостатъчност	Флебит
Дихателна система, гръден кош и медиастинални органи.	Белодробна дисфункция	Белодробна фиброза
Нарушения на стомашно-чревния тракт	Гадене, синьо- Валове	Диария, запек, стоматит	Хеморагичен езофагит, стомашно-чревно кървене.
Кожа и подкожна тъкан	Алопеция, Кожни нарушения НАС.	Еритема, дерматит, пруритус, макулопапу-лезионен обрив, хиперхидроза	Синдром на Стивънс-Джонсън, токсична епидермална некролиза, Лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS синдром)*
Нарушения на репродуктивната система и млечните жлези	Аменорея	Безплодие
Хепатобилиарни нарушения	Чернодробна недостатъчност
Общи нарушения, нарушения на мястото на приложение	Възпаление на лигавиците, Слабост, пирексия.	Болка, треска, дехидратация, анорексия.	Полиорганна недостатъчност
Лабораторни тестове	Намаление на хемоглобина, повишаване на креатинина и уреята	Повишаване на аланин аминотрансфераза/ Аспартат-аминотрансфераза, алкална фосфатаза, ниво на билирубин, хипокалиемия
Бъбречни и пикочно-полови нарушения	Бъбречна недостатъчност

НУС - Не е посочено друго.

* комбинирана терапия с ритуксимаб.

Има изолирани съобщения за уртикария; локално дразнене и тромбофлебит; некроза на меките тъкани след случайно приложение извън съда; панцитопения; реактивиране на вируса на хепатит B; синдром на туморен лизис и анафилаксия.

Рискът от миелодиспластичен синдром и остра миелоидна левкемия е повишен при пациенти, получаващи алкилиращи средства (включително бендамустин). Появата на вторични тумори може да се развие няколко години след прекратяване на химиотерапията.

Свръх доза

Максимално поносимата доза е била 280 mg/m² 30-минутна инфузия на рибомустин веднъж на всеки 3 седмици.

Сърдечните събития с общи критерии за токсичност степен 2 се проявяват чрез исхемични промени в ЕКГ и са оценени като гранично дозозависими.

В допълнително проучване с 30-минутна инфузия на Рибомустин на 1-ви и 2-ри ден от курса на всеки три седмици, максималната поносима доза е била 180 mg/m². Дозолимитиращата токсичност е била тромбоцитопения степен 4. Сърдечната токсичност не е била дозолимитираща токсичност при този режим на лечение.

В случай на предозиране е възможно засилване на проявите на нежелани реакции.

Терапевтични мерки

Няма специфичен антидот. За коригиране на хематологичните странични ефекти може да се наложи трансплантация на костен мозък и трансфузионна терапия (тромбоцити, еритроцитна маса) или използване на хематологични растежни фактори. Бендамустин хидрохлорид или неговите метаболити се отстраняват в незначителна степен по време на диализа.

Взаимодействия с други лекарства

Не са провеждани in vivo проучвания.

При едновременна употреба на Рибомустин с миелосупресивни средства, ефектът на Рибомустин и/или лекарства, повлияващи костния мозък, може да бъде потенциран. Прилагането на каквото и да е лечение, което отслабва общото състояние на пациента или потиска функцията на костния мозък, може да увеличи токсичните ефекти на Рибомустин.

Едновременната употреба на Рибомустин с циклоспорин или такролимус може да доведе до значителна имуносупресия с риск от лимфопролиферация.

Цитостатиците могат да намалят производството на антитела след ваксинация с живи ваксини и да увеличат риска от инфекция, която може да бъде фатална. Рискът се увеличава при пациенти с отслабена имунна система в резултат на основно заболяване.

Бендамустин се метаболизира от изоензима CYP 1A2 на цитохром P450 (вижте раздел „Фармакокинетика“). Следователно, съществува потенциално взаимодействие с инхибитори на CYP 1A2, като флувоксамин, ципрофлоксацин, ацикловир и циметидин.

Условия за съхранение

Съхранявайте на място, защитено от светлина, при температура не по-висока от 25°С. Да се съхранява на място, недостъпно за деца.

Специални инструкции

Миелосупресия

Пациентите, използващи бендамустин, могат да развият миелосупресия, така че е необходимо да се следи нивото на левкоцитите, тромбоцитите, хемоглобина и неутрофилите поне веднъж седмично. Курсът на лечение с Рибомустин може да бъде продължен, ако следните показатели: левкоцити >4×109/L и тромбоцити >100×109/L.

Инфекции

Съобщава се за инфекции със сериозни или фатални последици при употреба на бендамустин, включително бактериални инфекции (пневмония и сепсис) и инфекции, причинени от опортюнистични микроорганизми (опортюнистични инфекции), като пневмоцистна пневмония, варицела зостер и цитомегаловирус. След употреба на бендамустин, главно в комбинация с ритуксимаб или обинутузумаб, са съобщени случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), включително фатални случаи.

Лечението с бендамустин хидрохлорид може да доведе до продължителна лимфоцитопения (< 600/μL) и намален брой CD4-позитивни Т-клетки (Т-хелперни клетки) (< 200/μL) в продължение на поне 7-9 месеца след завършване на лечението. Лимфоцитопенията и намаляването на броя на CD4-позитивните Т-клетки изглеждат по-изразени, когато бендамустин се използва в комбинация с ритуксимаб. Пациентите с левкопения и нисък брой CD4-позитивни Т-клетки, предизвикани от употребата на бендамустин, са по-податливи на развитие на (опортюнистични) инфекции. Поради това пациентите трябва да бъдат наблюдавани за симптоми на респираторен дистрес по време на лечението. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават незабавно за всякакви нови признаци на инфекции, включително треска или респираторни симптоми. Ако има признаци на (опортюнистични) инфекции, трябва да се обмисли прекратяване на терапията с бендамустин хидрохлорид.

При диференциална диагноза при пациенти с нови или влошаващи се неврологични, когнитивни или поведенчески признаци или симптоми, трябва да се оцени наличието на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия. Ако се подозира ПМЛ, трябва да се извършат подходящи диагностични тестове и приемът на бендамустин трябва да се спре, докато наличието на ПМЛ не се изключи.

Реактивиране на хепатит B

Реактивиране на хепатит B при пациенти с хронично протичане на заболяването настъпва след лечение с бендамустин хидрохлорид. В някои случаи е наблюдавана остра чернодробна недостатъчност, включително фатален изход. Преди започване на лечение с бендамустин хидрохлорид, пациентите трябва да бъдат изследвани за HBV инфекция. Преди започване на лечение, пациентите с положителни резултати от теста за хепатит B (включително тези с активно заболяване) и пациентите с положителни резултати за HBV инфекция по време на лечението трябва да се консултират с лекар (хепатолог). Носителите на HBV, нуждаещи се от лечение с бендамустин хидрохлорид, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за симптоми на активни прояви на HBV инфекция по време на целия курс на терапия и няколко месеца след края на терапията.

Кожни реакции

Съобщавани са кожни реакции, включително обрив, токсични кожни реакции и булозен екзантем. Синдром на Стивънс-Джонсън, токсична епидермална некролиза и системни симптоми (DRESS синдром) са съобщавани във връзка с употребата на бендамустинов хидрохлорид, понякога с фатален изход.

Някои реакции са възникнали, когато бендамустин хидрохлорид е бил използван в комбинация с други противоракови средства, така че причинно-следствената връзка не може да бъде ясно установена. Кожните реакции, които са възникнали, могат да прогресират с продължаване на лечението и техните прояви могат да се влошат. Ако кожните реакции прогресират, приемът на рибомостин трябва да се спре. В случай на тежки кожни реакции, когато се подозира причинно-следствена връзка с бендамустин, употребата на лекарството трябва да се прекрати.

Сърдечни нарушения

По време на лечение с бендамустин хидрохлорид, пациентите със сърдечни заболявания трябва да следят нивата на калий в кръвта си и да използват калиеви препарати, ако нивата на калий са < 3,5 mmol/L, както и да се извършва електрокардиографско наблюдение.

Съобщава се за фатален миокарден инфаркт и сърдечна недостатъчност по време на лечение с бендамустин. Пациенти със сърдечно заболяване или анамнеза за сърдечно заболяване трябва да бъдат внимателно наблюдавани.

Гадене, повръщане

За симптоматично лечение на гадене и повръщане трябва да се използват антиеметични лекарства.

Синдром на туморен лизис

Синдром на туморен лизис (TLS) е съобщаван в клинични проучвания. Обикновено се появява в рамките на 48 часа след първата доза от лекарството и без лечение може да доведе до OPN и смърт. Преди терапията се прилагат профилактични мерки като адекватна хидратация, внимателно проследяване на кръвната химия (особено нивата на калий и пикочна киселина) и употреба на хипоурикемични средства (алопуринол и разбуриказа).

Съобщава се за няколко случая на синдром на Стивънс-Джонсън и токсична епидермална некролиза при едновременна употреба на бендамустин и алопуринол.

Анафилаксия

В клиничните проучвания често се наблюдават инфузионни реакции към бендамустин. Симптомите обикновено са леки и включват треска, втрисане, сърбеж и обрив. Рядко са наблюдавани тежки анафилактични и анафилактоидни реакции. След първия цикъл на терапия пациентите трябва да бъдат разпитани за анамнезата им за симптоми, характерни за инфузионни реакции. При пациенти с анамнеза за инфузионни реакции трябва да се обмислят мерки за предотвратяване на такива реакции, включително употребата на антихистамини, антипиретици и кортикостероиди.

Пациенти, които са имали алергични реакции от степен III или по-висока, не трябва да получават повторно предписване на лекарството.

Немеланомен рак на кожата

В клинични проучвания е наблюдаван повишен риск от немеланомен рак на кожата (базалом и плоскоклетъчен карцином) при пациенти, получаващи терапия, съдържаща бендамустин. Препоръчват се периодични кожни прегледи за всички пациенти, особено за тези с рискови фактори за рак на кожата.

Контрацепция

Бендамустин хидрохлорид има тератогенни и мутагенни ефекти. Жените трябва да използват ефективни контрацептивни методи, за да предотвратят бременност по време на лечението. На мъжете се препоръчва да използват ефективни контрацептивни методи по време на терапията и в продължение на 6 месеца след употреба на лекарството. Преди лечение с бендамустин хидрохлорид се препоръчва да се обмисли консервация на сперма поради възможността от необратимо безплодие.

Екстравазация

Ако се появи екстравазация, инфузията трябва да се спре незабавно. След кратка аспирация иглата трябва да се извади. Зоната на екстравазация трябва да се охлади; повдигнете ръката, където е възникнала екстравазацията. Употребата на кортикостероиди, както и адювантното лечение, не води до значително подобрение.

Употреба по време на бременност или кърмене.

Бременност

Няма достатъчно данни за употребата на Рибомустин по време на бременност. В предклинични проучвания бендамустин има ембрио/фетотоксични, тератогенни и генотоксични ефекти. Бременни жени не трябва да получават лекарството, освен при жизненоважни показания. Жената трябва да бъде информирана за потенциалния риск за нероденото дете. Необходима е генетична консултация, ако настъпи бременност по време на лечението.

Контрацепция

Препоръчва се използването на ефективни методи за контрацепция преди и по време на лечението.

На пациентите от мъжки пол се препоръчва да избягват бащинство по време на терапията и в продължение на 6 месеца след употреба на лекарството. Поради възможността от необратимо безплодие, се препоръчва консервиране на сперма преди лечение с бендамустин хидрохлорид.

Кърмене

Не е известно дали бендамустин преминава в кърмата, следователно приложението на бендамустин хидрохлорид по време на кърмене е противопоказано (вижте раздел „Противопоказания“). Ако се наложи употребата на бендамустин хидрохлорид по време на кърмене, кърменето трябва да се преустанови.

Способност за повлияване на скоростта на реакция при шофиране на моторни превозни средства или други механизми

Рибомустин има значителен ефект върху способността за шофиране на кола и други механизми.

Атаксия, периферна невропатия и сънливост са съобщавани по време на лечение с Рибомустин (вижте раздел „Нежелани реакции“). Пациентите трябва да бъдат предупредени, че ако се появят такива реакции, трябва да избягват шофирането на моторни превозни средства и работата с други механизми.

Срок на годност

3 години.