рибомустин

Бендамустин хидрохлорид е алкилиращо противораково лекарство с бифункционална алкилираща активност.

Показания рибомустин

• Терапия от първа линия за хронична лимфоцитна левкемия (Binet етап В и С), когато комбинираната терапия с флударабин е неподходяща.
• Монотерапия за индолентен неходжкинов лимфом за прогресиране на заболяването през или 6 месеца след терапия, съдържаща ритуксимаб. използвайки талидомид или бортезомиб.

Формуляр за освобождаване

1 флакон съдържа 25 mg или 100 mg бендемустин хидрохлорид;

Есипиент: манитол (E 421).

Прах за приготвяне на концентрат за приготвяне на разтвор за инфузия.

Основни физикохимични свойства: бял прах от микрокристален цвят.

Фармакодинамика

Антинеопластичният и цитотоксичният ефект на хидрохлорида на Бендамустин се дължи главно на образуването на кръстосани връзки на едно- и двуверижни ДНК молекули поради алкилиране. В резултат на това матричната функция на ДНК и неговия синтез са нарушени.

Антинеопластичният ефект на хидрохлорида на Бендамустин е потвърден при многобройни in vitro проучвания на различни туморни клетъчни линии (рак на гърдата, недребноклетъчен и малък клетъчен рак на белия дроб, рак на яйчниците и различни видове левкемия) и in vivo върху различни експериментални модели на глизелав тумори, саркома, лимфом, левкемия и малък клетъчен рак на белия дроб).

Профилът на активността на хидрохлорид на Бендамустин е очевиден в човешки туморни клетки и се различава от този на други алкилиращи агенти.

Бендамустин хидрохлорид показва никаква или само лека кръстосана резистентност в човешки туморни клетъчни линии с различни механизми за резистентност, което се дължи поне отчасти на взаимодействията с ДНК, които продължават по-дълго в сравнение с други алкилиращи агенти. В допълнение, клиничните проучвания са установили, че няма пълна кръстосана резистентност между Бендамустин и антрациклини или алкилиращи агенти или ритуксимаб. Въпреки това, малък брой PA

Фармакокинетика

Разпределение

Полуживотът във фаза 1 (Т 1/2) след интравенозна 30-минутна инфузия на бендамустин в доза 120 mg/m 2 телесна повърхност на тялото е 28,2 минути. След интравенозна инфузия на лекарството в продължение на 30 минути, централният обем на разпределение е 19,3 L. След прилагане на болус на лекарството при равновесие обемът на разпределение е 15,8-20,5 L.

Повече от 95% от активното вещество се свързва с протеините на кръвта на плазмата (главно албумин).

Метаболизъм

Бендамустин хидрохлорид се метаболизира главно в черния дроб. The main route of excretion of bendamustine hydrochloride from the body is its hydrolysis to form monohydroxy- and dihydroxybendamustine.Cytochrome P450 isoenzyme CYP 1A2 is involved in the formation of N-desmethylbendamustine and the metabolite gamma-hydroxybendamustine in the liver.Other significant pathways of Метаболизмът на Бендамустин включва свързване с глутатион. In vitro, Bendamustine не инхибира CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 и CYP ZA4.

Екскреция

Средният общ клирънс след 30-минутна инфузия на лекарството до 12 лица при доза 120 mg/m 2 е 639,4 ml/min. Около 20% от прилаганата доза се екскретира с урина в рамките на 24 часа.

Уринално отделен непроменен бендемустин и неговите метаболити се разпределят в намаляващ ред, както следва: Monohydroxybendamustine & GT; bendamustine & gt; Дихидроксибендамустин & GT; окислен метаболит & gt; N-десметилбендамустин.

Полярните метаболити се отделят предимно с жлъчка.

Фармакокинетика в чернодробна дисфункция

In patients with 30-70% tumor/metastatic organ involvement and a slight decrease in liver function (serum bilirubin < 1.2 mg/dL) compared to patients with normal liver and kidney function, no significant differences in the values were observed: Bendamustine maximum plasma concentration (C mah ), time to reach maximum blood concentration (t mah ), area under the pharmacokinetic curve (AUC), Бета-фазен полуживот (T 1/2β), обем на разпределение, клирънс и екскреция.

Фармакокинетика в бъбречната дисфункция

При пациенти с креатинин клирънс & GT; 10 ml/min (включително пациенти на диализа) в сравнение с пациенти с нормална чернодробна и бъбречна функция, няма значителни разлики в: в бета фаза (T 1/2β), обем на разпределение и екскреция.

Възрастни пациенти

Фармакокинетичните изследвания включват пациенти до 84 години. BIC фактор няма значително влияние върху фармакокинетиката на хидрохлорид на Бендамустин.

Дозиране и администриране

Проектиран да се прилага за 30-60 минути.

Рибомустинът се използва само под надзора на лекар, преживян в антитуморна терапия. По време на лечението с лекарството инструкциите за неговата употреба трябва да се следват строго.

Потискането на функцията на костния мозък е свързано с повишена хематологична токсичност на химиотерапията. Лечението с лекарството не трябва да се инициира, ако броят на левкоцитите на левкоцитите на периферната кръв & lt; 3 × 109 / l и / или броя на тромбоцитите & lt; 75 × 109 / l (виж раздел „противопоказания“).

Монотерапия за хронична лимфоцитна левкемия

Рибомустинът се прилага в доза от 100 mg/m 2 в дни 1 и 2 от курса; Курсът се повтаря на всеки 4 седмици.

Монотерапия на индолентен неходжкинов лимфом, рефрактерен към ритуксимаб.

Рибомустинът се прилага в доза от 120 mg/m 2 в дни 1 и 2 от курса; Курсът се повтаря на всеки 3 седмици.

Множествен миелом

Рибомустинът се използва в доза 120-150 mg/m 2 на 1-ви и 2-ри ден на курса, при доза 60 mg/m 2 дневно от 1-ви до 4-ия ден на курса с преднизолон интравенозно или орално; Курсът се повтаря на всеки 4 седмици.

Лечението с лекарството трябва да бъде прекратено, ако броят на левкоцитите на левкоцитите на периферната кръв;

Намаляване на левкоцитите, неутрофилите и тромбоцитите, като правило, се наблюдава на 14-20 дни, възстановяване-след 3-5 седмици. По време на терапията се препоръчва да се наблюдават кръвната картина (вижте раздел „Особености на употреба“).

За нехематологичната токсичност, намаляването на дозата трябва да се основава на влошаване на общите критерии за токсичност по време на предварителния курс на лечение. Препоръчва се да се намали дозата с 50% на ниво 3 от общите критерии за токсичност, за да се прекрати лекарството - на ниво 4 от общите критерии за токсичност.

Ако е необходимо, намаляването на дозата трябва да се извършва индивидуално на 1-ви и втория ден от хода на лечението.

Употреба при пациенти с нарушена функция на черния дроб

Въз основа на фармакокинетичните данни не е необходимо корекция на дозата за пациенти с умерено намалена чернодробна функция (ниво на серум билирубин & lt; 1,2 mg/dl).

Препоръчва се 30% намаляване на дозата за пациенти с умерено чернодробно увреждане (серумно ниво на билирубин 1.2-3 mg/dL). Няма данни за употреба при пациенти с тежко чернодробно увреждане (серумно ниво на билирубин & GT; 3 mg/dl) (виж противопоказания).

Използвайте при пациенти с нарушена бъбречна функция

Въз основа на фармакокинетичните данни не е необходимо корекция на дозата за пациенти с креатинин клирънс и GT; 10 ml/min. Ограничен опит с употребата при пациенти с тежко бъбречно увреждане.

Препоръки за приготвяне на разтвор за инфузия.

При приготвяне на разтвора, дихателните органи, кожата и лигавицата на медицинския персонал трябва да бъдат защитени (носещи ръкавици и защитно облекло). В случай на контакт с кожа и лигавици е необходимо да ги измиете със сапун и вода, в случай на контакт с очи - изплакнете с физиологичен физиологичен разтвор. Ако е възможно, се препоръчва да се използва специален защитен оборудване за еднократна употреба с водоустойчива абсорбираща повърхност. Бременните жени не трябва да разреждат цитостатиците.

За да се подготви разтвора, съдържанието на флакон с рибомустин се разтваря във вода за инжектиране, както е посочено по-долу:

• Във флакон, съдържащ 25 mg бендемустинов хидрохлорид, добавете 10 ml вода за инжектиране, след което флаконът се разклаща;
• Към флакон, съдържащ 100 mg бендемустин хидрохлорид, добавете 40 ml вода за инжектиране, след което флаконът се разклаща.

Веднага след получаване на ясен разтвор (обикновено след 5-10 минути), общата доза рибомустин се разрежда с 0,9% разтвор на натриев хлорид и крайният обем на разтвора трябва да бъде около 500 ml.

Рибомустинът може да се разрежда само с 0,9% разтвор на натриев хлорид; Не трябва да се използват други разтвори за инжектиране.

Трябва да се спазват правилата на асепсиса.

Деца

Рибомустинът не се използва при деца поради липсата на данни за ефикасността и безопасността на лекарството.

Противопоказания

Свръхчувствителност към хидрохлорид на Бендамустин и/или манитол; период на кърмене; тежка чернодробна недостатъчност (ниво на билирубин & GT; 3,0 mg/dl); жълтеница; тежко потискане на костния мозък и подчертани промени в броя на елементите на формата в кръвта (намаляване на броя на левкоцитите до & lt; 3 × 109 /l и /или тромбоцити & lt; 75 × 109 /L); Хирургическа интервенция по-малко от 30 дни преди лечението; инфекции, особено тези, придружени от левкопения; период на ваксинация срещу жълта треска

Странични ефекти рибомустин

Най-често срещаните нежелани реакции с хидрохлорид на Бендамустин са хематологични нежелани реакции (левкопения, тромбоцитопения), токсичност на кожата (алергични реакции), конституционни симптоми (треска) и стомашно-чревни симптоми (гадене, повръщане).

CLAS /Syste-MA /Организация от Meddra	Много често. ≥ 1/10	Често ≥ 1/100 до & lt; 1/10	Рядко ≥ 1/1000 До & lt; 1/100	Рядко ≥ 1/10 000 до & lt; 1/1000	Много рядко & lt; 1/10000	Неизвестна честота (не може да бъде оценена от наличните данни)
Инфекции и зарази	Инфекция с нос. Включително опортюнистични инфекции (например херпес зостер, цитомегаловирус, хепатит В)	Пневмо-цистична Пневмония	Сепсис	Първична нетипична пневмония
Нова формация на Добро- Качествен, злокачествен	Синдром на тумор лизис	Миелодиспластичен синдром, остра миелоидна левкемия
Кръвна и лимфна система	Левкопения №*, тромбоцитопения, лимфопения	Кървене, анемия, Неутропения	Панситопения	Поражение Костен мозък	Хемолиза
Имунна система	NOS реакции на свръхчувствителност *	Анафилактична реакция, анафилактоидна реакция	Анафилактичен шок
Нервна система	Главоболие	Безсъние, Замаяност	Сънливост, Афония	Вкусни нарушения, парестезия, периферна сензорна невропатия, антихолинергичен синдром, неврологични разстройства, атаксия, енцефалит
От страна на сърцето	Сърдечни функционални нарушения като сърцебиене, ангина пекторис, аритмии	Перикарден излив, инфаркт на миокарда, сърдечна недостатъчност	Тахикардия	Предсърдно мъждене
Съдов	Хипотония, хипертония.	Остър циркул- Съдова недостатъчност	Phlebitis
Респираторна система, гърдите и медиастиналните органи.	Белодробна дисфункция	Белодробна фиброза
Разстройства на стомашно-чревния тракт	Гадене, Blu- Вал	Диария, запек, стоматит	Хеморагичен езофагит, стомашно-чревно кървене.
Кожа и подкожна тъкан	Алопеция, Кожни нарушения Нас.	Еритема, дерматит, сърбеж, макулопапу-лезионен обрив, хиперхидроза	Синдром на Стивънс-Джонсън, токсична епидермална некролиза, Лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (синдром на рокля)*
Нарушения на репродуктивната система и млечните жлези	Аменорея	Безплодие
Хепатобилиарни разстройства	Чернодробна недостатъчност
Общи разстройства, разстройства на мястото на администрацията	Възпаление на лигавичните мембрани, Слабост, пирексия.	Болка, треска, дехидратация, анорексия.	Полиорган неуспех
Лабораторни тестове	Намаляване на хемоглобина, увеличаване на креатинин и урея	Кота на аланин амино-транс-фераза/ Аспартат-амино-трансфераза, алкална фосфатаза, ниво на билирубин, хипокалиемия
Бъбречни и по-ниски разстройства	Бъбречна повреда

NOS - не е посочено по друг начин.

* Комбинирана терапия с ритуксимаб.

Има изолирани съобщения за уртикария; местно дразнене и тромбофлебит; Некроза на меките тъкани след случайно прилагане на извън съдова; Панситопения; Реактивиране на вируса на хепатит В; Синдром на туморен лизис и анафилаксия.

Рискът от миелодиспластичен синдром и остра миелоидна левкемия се повишава при пациенти, получаващи алкилиращи средства (включително бендамустин). Появата на вторични тумори може да се развие няколко години след прекратяване на химиотерапията.

Свръх доза

Максималната поносима доза е 280 mg/m 2 30-минутна инфузия на рибомустин веднъж на 3 седмици.

Сърдечните събития с общи критерии за токсичност от степен 2 се проявяват чрез исхемични промени в ЕКГ и се оценяват като гранична доза.

В по-нататъшно проучване с 30-минутна инфузия на рибомустин в дни 1 и 2 от курса на всеки три седмици, максималната поносима доза е 180 mg/m 2. Токсичността, ограничаваща дозата, е тромбоцитопения от степен 4. Сърдечната токсичност не е ограничаваща дозата токсичност в този режим на лечение.

В случай на предозиране е възможно да се увеличат проявите на нежелани реакции.

Терапевтични мерки

Няма конкретен антидот. За коригиране на хематологичните странични ефекти, трансплантация на костен мозък и трансфузионна терапия (тромбоцити, масата на червените кръвни клетки) или използването на хематологични фактори на растеж може да е необходимо. Бендамустин хидрохлорид или неговите метаболити се отстраняват незначително по време на диализа.

Взаимодействия с други лекарства

Не са проведени in vivo проучвания.

При едновременно използване на рибомустин с миелосупресивни средства, ефектът на рибомустин и/или лекарства, засягащи костния мозък, може да бъде потенциран. Прилагането на всяко лечение, което отслабва общото състояние на пациента или потиска функцията на костния мозък, може да увеличи токсичните ефекти на рибомустина.

Едновременната употреба на рибомустин с циклоспорин или такролимус може да доведе до значителна имуносупресия с риск от лимфопролиферация.

Цитостатиците могат да намалят производството на антитела след ваксинация с живи ваксини и да увеличат риска от инфекция, което може да бъде фатално. Рискът се увеличава при пациенти с отслабена имунна система в резултат на основно заболяване.

Бендамустинът се метаболизира от CYP 1A2 изоензим на цитохром Р450 (виж раздел „Фармакокинетика“). По този начин, има потенциално взаимодействие с CYP 1A2 инхибитори като флувоксамин, ципрофлоксацин, ацикловир и циметидин.

Условия за съхранение

Съхранявайте на място, защитено от светлина при температура, която не надвишава 25 ° С. Пазете извън обсега на децата.

Специални инструкции

Миелосупресия

Пациентите, използващи Бендамустин, могат да развият миелосупресия, така че е необходимо да се наблюдават нивото на левкоцитите, тромбоцитите, хемоглобина и неутрофилите поне веднъж седмично. Курсът на лечение с рибомустин може да продължи, ако следните показатели: левкоцити & gt; 4 × 109 / l и тромбоцити & gt; 100 × 109 / L.

Инфекции

Съобщава се за инфекции със сериозни или фатални резултати с Бендамустин, включително бактериални инфекции (пневмония и сепсис) и инфекции, причинени от опортюнистични микроорганизми (опортюнистични инфекции), като пневмоцистис пневмония, варицела зостер и цитомегаловирус. Съобщава се за прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (PML), включително фатални случаи.

Лечението с бендемустин хидрохлорид може да доведе до продължителна лимфоцитопения (& LT; 600/μL) и намаляване на CD4-позитивните Т клетки (Т-хелпер клетки) (& LT; 200/μl) в продължение на Bendamustine в за приключване на лечението. Комбинация с ритуксимаб. Пациентите с левкопения и ниския CD4-позитивен брой Т-клетки, индуцирани от употребата на Бендамустин, са по-податливи на развиващи се (опортюнистични) инфекции. Ето защо пациентите трябва да бъдат наблюдавани за симптоми на дихателен дистрес по време на лечението. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават незабавно всички нови признаци на инфекции, включително треска или респираторни симптоми. Ако има признаци на (опортюнистични) инфекции, трябва да се вземе предвид прекратяването на терапията с хидрохлорид на Бендамустин.

Когато поставяте диференциална диагноза при пациенти с нови или влошаващи се неврологични, когнитивни или поведенчески признаци или симптоми, трябва да се оцени наличието на прогресираща мултифокална левкоенцефалопатия. Ако се подозира PML, трябва да се извършват подходящи диагностични тестове и да се изключи Bendamustine, докато присъствието на PML не бъде изключено.

Реактивиране на хепатит В

Реактивирането на хепатит В при пациенти с хроничен ход на заболяването се наблюдава след лечение с бендемустин хидрохлорид. В някои случаи е наблюдавана остра чернодробна недостатъчност, включително фатален резултат. Преди да започне лечение с хидрохлорид на Бендамустин, пациентите трябва да бъдат тествани за HBV инфекция. Преди да започнете лечението, пациентите с положителни резултати от теста за хепатит В (включително тези с активно заболяване) и пациенти с положителни резултати за HBV инфекция по време на лечението трябва да се консултират с лекар (хепатолог). Носителите на HBV, изискващи лечение с хидрохлорид на Бендамустин, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за симптоми на активни прояви на HBV инфекция по време на целия курс на терапия и няколко месеца след края на терапията.

Кожни реакции

Съобщава се за кожни реакции, включително обрив, токсични кожни реакции и булозна екзантема. Съобщава се за синдром на Стивънс-Джонсън, токсична епидермална некролиза и системни симптоми (синдром на рокля) във връзка с използването на хидрохлорид на Бендамустин, понякога с фатален резултат.

Някои реакции са възникнали, когато хидрохлоридът на Бендамустин е бил използван в комбинация с други противоракови агенти, така че причинно-следствената връзка не може да бъде ясно установена. Кожните реакции, които са настъпили, могат да прогресират с продължаващо лечение и техните прояви могат да се влошат. Ако кожните реакции напредват, рибомостинът трябва да бъде задържан. В случай на тежки кожни реакции, когато се подозира причинно-следствена връзка с Бендамустин, употребата на лекарството трябва да бъде прекратена.

Сърдечни разстройства

По време на лечението с хидрохлорид на Бендамустин пациентите със сърдечно заболяване трябва да имат нивата на кръвта си с калий, които се наблюдават и използват препарати с калий, ако калий нива & lt; 3.5 mmol/L и електрокардиографски мониторинг трябва да се извърши.

По време на лечението са съобщени фатален инфаркт на миокарда и сърдечна недостатъчност. Пациентите със сърдечни заболявания или анамнеза за сърдечни заболявания трябва да бъдат внимателно наблюдавани.

Гадене, повръщане

Антиеметичните лекарства трябва да се използват за симптоматично лечение на гадене и повръщане.

Синдром на тумор лизис

Съобщава се за синдром на туморен лизис (TLS) в клинични изпитвания. Обикновено се среща в рамките на 48 часа след първата доза на лекарството и без лечение може да доведе до OPN и смърт. Профилактичните мерки като адекватна хидратация, внимателно наблюдение на химията на кръвта (особено нивата на калий и пикочна киселина) и използването на хипорикемични средства (алопуринол и разбуриказа) се използват преди терапията.

Съобщава се за няколко случая на синдром на Стивънс-Джонсън и токсична епидермална некролиза със съпътстваща употреба на Бендамустин и алопуринол.

Анафилаксия

Инфузионните реакции към Бендамустин се проявяват често при клинични изпитвания. Симптомите обикновено са леки и включват треска, втрисане, сърбеж и обрив. Рядко са възникнали тежки анафилактични и анафилактоидни реакции. След първия цикъл на терапия пациентите трябва да бъдат разпитани за историята на симптомите си, характерни за инфузионните реакции. За пациенти с анамнеза за инфузионни реакции трябва да се вземат предвид мерки за предотвратяване на такива реакции, включително използването на антихистамини, антипиретици и кортикостероиди.

Пациентите, които са преживели III или по-високи алергични реакции, не трябва да бъдат подписани отново лекарството.

Немеланомен рак на кожата

При клинични изпитвания се забелязва повишен риск от немеланом рак на кожата (базалома и плоскоклетъчен рак на клетките) при пациенти, получаващи терапия, съдържаща Бендамустин. Препоръчва се периодични кожни прегледи за всички пациенти, особено тези с рискови фактори за рак на кожата.

Контрацепция

Бендамустин хидрохлорид има тератогенни и мутагенни ефекти. Жените трябва да използват ефективни контрацептивни методи, за да предотвратят бременността по време на лечението. Мъжките пациенти се съветват да използват ефективни методи за контрацептиране по време на терапия и в продължение на 6 месеца след употребата на лекарството. Преди лечението с хидрохлорид на Бендамустин се препоръчва да се обмисли запазването на спермата поради възможността за необратимо безплодие.

Екстравазация

Ако възникне екстравазация, инфузията трябва да бъде спряна незабавно. След кратка аспирация иглата трябва да бъде оттеглена. Площта на екстравазацията трябва да се охлади; Повдигнете ръката, където е станала екстравазация. Използването на кортикостероиди, както и адювантно лечение, не води до значително подобрение.

Употреба по време на бременност или лактация.

Бременност

Няма достатъчно данни за използването на рибомустин по време на бременност. В предклиничните проучвания Бендамустин има ембрио/феетоксични, тератогенни и генотоксични ефекти. Бременните жени не трябва да се предписват лекарството, с изключение на употреба за жизненоважни индикации. Жената трябва да бъде информирана за потенциалния риск за нероденото дете. Необходимо е генетично консултиране, ако по време на лечението настъпи бременност.

Контрацепция

Препоръчва се да се използват ефективни методи за контрацептиви преди и по време на лечението.

На пациентите се съветват да избягват бащинството по време на терапията и в продължение на 6 месеца след употребата на лекарството. Поради възможността за необратимо безплодие, запазването на спермата се препоръчва преди лечението с хидрохлорид на Бендамустин.

Кърмене

Не е известно дали Бендамустин преминава в кърма, следователно прилагането на хидрохлорид на Бендамустин по време на лактация е противопоказано (виж раздел „противопоказания“). Ако стане необходимо да се използва хидрохлорид на Бендамустин по време на лактация, кърменето трябва да бъде прекратено.

Възможност за влияние върху скоростта на реакцията при шофиране на автомобилен транспорт или други механизми

Рибомустин има значително влияние върху способността за управление на автомобил и други механизми.

Съобщава се за атаксия, периферна невропатия и сънливост по време на лечение с рибомустин (виж раздел "нежелани реакции"). Пациентите трябва да бъдат предупредени, че ако се появят подобни реакции, трябва да се избягва шофирането на автомобилен транспорт и работата с други механизми.

Срок на годност

3 години.