Rebetol

Ребетол е антивирусно лекарство.

Показания Ребетола

Използва се изключително в комбинация с α-2b интерферон или α-2b пегинтерферон при следните заболявания:

• хроничен хепатит C при лица, които преди това са преминали курс на лечение с α-2b интерферон/пегинтерферон и са имали положителен отговор на тази терапия (стабилизиране на нивата на ALT) - в случай на рецидив на заболяването;
• нелекуван преди това хепатит C в хроничен стадий, който протича без развитие на признаци на чернодробна декомпенсация, но със серопозитивност за HCV РНК, както и повишени стойности на ALT - в случай на наличие на фиброза или изразен възпалителен процес на фона на заболяването.

Формуляр за освобождаване

Продуктът се освобождава в капсули, в количество от 140 броя в отделна кутия.

Фармакодинамика

Ребетол е синтетичен препарат, член на група нуклеозидни аналози с in vitro активност срещу някои ДНК- или РНК-съдържащи вируси. При употреба в стандартни дози не са открити специфични симптоми на ензимно инхибиране, наблюдавани при HCV, или признаци на репликация на този вирус – нито под влиянието на рибавирин, нито под влиянието на неговите метаболити.

При монотерапия с рибавирин за период от 0,5-1 година, както и при последващо наблюдение на пациента в продължение на 6 месеца, не е установено подобрение в хистологичните показатели на черния дроб, нито в процеса на елиминиране на HCV РНК.

Употребата само на рибавирин за терапия на хепатит C (включително и на хроничния му стадий) не даде необходимия резултат. В същото време, комплексното лечение при хора с HCV, при което рибавиринът е допълнен с α-2b интерферон/пегинтерферон, показва по-висока ефективност в сравнение с монотерапията, при която на пациента е предписван само α-2b интерферон/пегинтерферон.

Механизмът, който насърчава развитието на антивирусни ефекти при такава комбинация от лекарства, все още не е установен.

Фармакокинетика

Когато единична доза рибавирин се прилага перорално, абсорбцията е слаба (пикови нива се наблюдават след 1,5 часа) с бързо последващо разпределение на лекарството в организма. Лекарството се екскретира доста бавно.

Абсорбцията на рибавирин е почти пълна, само 10% от лекарството се екскретира с изпражненията. В същото време, нивото на абсолютна бионаличност на лекарството е в рамките на 45-65%, вероятно поради ефекта на първото преминаване през черния дроб. След прием на единични дози от лекарството в рамките на 0,2-1 g се наблюдава линейна зависимост между размера на дозата и показателя AUC. Обемът на разпределение е около 5000 l. Лекарството не се синтезира с протеини в плазмата.

Внимателно проучване на червените кръвни клетки по време на разпределението на лекарството от системното кръвообращение показа, че лекарството се транспортира предимно чрез равновесни трансмитери на нуклеозидните форми. Този елемент се намира в почти всички клетки на тялото.

Рибавиринът има 2 пътя на метаболитна трансформация: хидролитични процеси (дерибозилиране и амидна хидролиза), по време на които се извършва екскреция на карбоксилния продукт от триазоловия тип, както и обратимо фосфорилиране. Продуктите от разграждането на лекарствения елемент (триазол карбоксилна киселина заедно с триазол карбоксамид), както и самото лекарство, се екскретират с урината.

При многократно приложение на рибавирин се наблюдава забележимо натрупване на лекарството в плазмата. Стойностите на бионаличността при еднократно и многократно приложение на лекарството са в съотношение 1 към 6.

При ежедневно перорално приложение на 1,2 g от лекарството, в края на първия месец от курса се наблюдават равновесни стойности на лекарството в плазмата, които са около 2200 ng/ml. Полуживотът след спиране на употребата на Rebetol е около 298 часа. Това показва, че веществото се екскретира бавно от течностите с тъканите (единственото изключение е плазмата).

При пациенти с бъбречно заболяване (ниво на креатининов клирънс по-малко от 90 ml/min) се наблюдава повишаване на максималните стойности на лекарството в плазмата, както и на неговите AUC стойности. Процедурата на хемодиализа почти няма ефект върху пиковите стойности на лекарството в плазмата.

Дозиране и администриране

Капсулите трябва да се приемат перорално, 2 пъти на 24 часа (сутрин и вечер) - с храна. Диапазонът на дневните дози на лекарството варира между 0,8-1,2 g. По време на приема на лекарството трябва да се прилага подкожно α-2b интерферон в количество от 3 000 000 IU три пъти на 7 дни или α-2b пегинтерферон в количество от 1,5 mg/kg веднъж през първата седмица.

Когато се използва в комбинация с α-2b интерферон, хора с тегло не повече от 75 kg трябва да приемат Rebetol по следната схема: 0,4 g сутрин и 0,6 g вечер. Хора с тегло над 75 kg трябва да приемат 0,6 g сутрин и 0,6 g вечер.

В случай на комбинация с α-2b пегинтерферон, лекарството се приема по следната схема:

• лица с тегло под 65 кг – 0,4 г сутрин и вечер;
• лица с тегло между 65-85 кг – 0,4 г сутрин и 0,6 г вечер;
• хора с тегло над 85 кг – 0,6 г сутрин и вечер.

Лечението обикновено продължава максимум 12 месеца, с различни индивидуални ограничения, определени от протичането на патологията, чувствителността към лекарства и реакцията на пациента към ефектите на лекарството.

След шест месеца лечение, пациентът трябва да бъде изследван, за да се определи вирусологичният му отговор. Ако няма отговор, трябва да се обмисли възможността за прекратяване на терапията.

Ако прегледът разкрие наличието на сериозни отрицателни симптоми или отклонения в резултатите от лабораторните изследвания, е необходимо да се промени дозировъчният режим на лекарството или да се спре лечението за известно време.

Ако нивото на Hb намалее с повече от 10 g/dl, дневната доза на лекарството трябва да се намали до 0,6 g – приемайте 0,2 g сутрин и 0,4 g вечер. Ако нивото на Hb намалее до стойности под 8,5 g/dl, лечението трябва да се спре.

Ако пациентът има стабилни сърдечно-съдови заболявания, е необходимо да се промени размерът на дозата на лекарството в случаите, когато нивото на Hb през първия месец от терапията намалее до 2 g/dl.

В случай на хематологични нарушения с брой на левкоцитите, тромбоцитите или неутрофилите по-малък от 1500, 50 000 и 750 µl, съответно, е необходимо да се намали дозата на интерфероните. Ако левкоцитите, тромбоцитите и неутрофилите имат показатели по-малки от 1000, 25 000 и 500 µl, съответно, е необходимо лечението да се спре.

Лечението трябва да се спре и ако нивото на директния билирубин се повиши 2,5 пъти (в сравнение с горната граница на нормата).

Ако нивото на индиректния билирубин се повиши с повече от 5 mg/dl, дневната доза на лекарството трябва да се намали до 0,6 g, а ако тази стойност редовно се увеличава с повече от 4 mg/dl през първия месец, терапията трябва да се прекрати.

Ако се наблюдава повишаване на активността на чернодробните трансаминази, което надвишава нормалното ниво с повече от два пъти, или ако нивото на креатинин-креатинин (CC) се увеличи с повече от 2 mg/dL, е необходимо да се спре приемът на лекарството.

Ако няма забележимо подобрение след корекция на размера на порциите, комбинираната терапия трябва да се прекрати.

[ 1 ]

Употреба Ребетола по време на бременност

Забранено е предписването на Rebetol на кърмещи майки и бременни жени.

Противопоказания

Основни противопоказания:

• тежко сърдечно заболяване (включително резистентни на терапия и нестабилни видове патологии), наблюдавано при пациента поне 6 месеца преди предписването на лекарството;
• хемоглобинопатия (това включва също таласемия и сърповидно-клетъчна анемия);
• резистентни на терапия заболявания на щитовидната жлеза;
• тежко бъбречно заболяване (включително хронична бъбречна недостатъчност с креатининов клирънс под 50 ml/минута, както и при хемодиализни процедури);
• тежка депресия, която води до суицидни наклонности (налични и в анамнезата);
• тежка чернодробна дисфункция;
• автоимунни патологии (включително автоимунен хепатит);
• декомпенсиран стадий на чернодробна цироза;
• наличие на свръхчувствителност към рибавирин или други компоненти на лекарството;
• деца под 18-годишна възраст.

Необходимо е особено внимание при използване на комбинирано лечение за следните заболявания:

• тежки белодробни заболявания (включително хронични стадии на обструктивни патологии);
• други сърдечни заболявания;
• захарен диабет, който може да доведе до кетоацидоза;
• потискане на хематопоетичната функция на костния мозък;
• съпътстваща антиретровирусна терапия за HIV с висока активност (защото това увеличава вероятността от развитие на лактатна ацидоза);
• проблеми със съсирването на кръвта (наличие на тромбофлебит или тромбоемболизъм и др.).

Странични ефекти Ребетола

Развитието на следните нежелани реакции обикновено се наблюдава при комбинирана употреба на Rebetol с α-2b интерферон/пегинтерферон:

• увреждане на хематопоетичните органи: развитие на неутро-, тромбоцито-, левкопения- или гранулоцитопения, както и анемия (и нейната апластична форма) и хемолиза (това е основният страничен ефект);
• нарушения на функцията на нервната система: поява на тремор, главоболие, суицидни мисли, парестезия, замаяност, както и хипоестезия или хиперестезия. Може да се наблюдава агресия, чувство на нервност, тревожност, объркване, раздразнителност, емоционална нестабилност и емоционална възбуда. Освен това се появява безсъние или депресия, а концентрацията се влошава;
• храносмилателни нарушения: повръщане или гадене, диария или подуване на корема, запек и коремна болка, както и диспептични симптоми. Едновременно с това може да се развият глосит, стоматит, анорексия или панкреатит, както и вкусови нарушения и кървене от венците;
• нарушения във функционирането на ендокринната система: колебания в нивата на тиротропин, на фона на които могат да се развият нарушения на щитовидната жлеза, които ще изискват лечение, както и развитие на хипотиреоидизъм;
• дисфункция на сърдечно-съдовата система: развитие на тахикардия, поява на палпитации или болка зад гръдната кост, а освен това, припадък и промени в стойностите на кръвното налягане (намаляване или повишаване);
• увреждане на дихателната система: развитие на фарингит, хрема, кашлица, диспнея, бронхит или синузит;
• реакции на гениталните органи: развитие на аменорея, простатит, менорагия, както и намалено либидо, поява на горещи вълни и промени в менструалния цикъл;
• прояви от мускулите и костите: развитие на миалгия или артралгия, както и повишен тонус на гладката мускулатура;
• увреждане на сетивните органи: шум в ушите, зрителни нарушения, проблеми със слуха или пълната му загуба, развитие на нарушения, засягащи слъзните жлези или конюнктивит;
• нарушения на кожната повърхност: обриви или сърбеж, еритема мултиформе, екзема, алопеция, както и синдром на Стивънс-Джонсън, фоточувствителност, увреждане на структурата на косъма, суха кожа, еритема, ТЕН и херпесна инфекция;
• резултати от лабораторни изследвания: повишени нива на пикочна киселина, както и индиректен билирубин, което се дължи на хемолиза (нормализирането на тези показатели настъпва в рамките на 1 месец след завършване на терапията);
• други: развитие на инфекция (гъбичен или вирусен произход), лимфаденопатия, алергични симптоми, отит, астения, треска и хиперхидроза, както и грипоподобен синдром. Освен това се наблюдава чувство на жажда, неразположение и слабост, както и втрисане. Възможни са загуба на тегло, болка на мястото на инжектиране и сухота на устната лигавица.

Взаимодействия с други лекарства

При перорално приложение на единична доза от лекарството, неговата бионаличност се е увеличила при прием с мазни храни. Стойностите на Cmax също са се увеличили, а нивата на AUC са се увеличили със 70%. Най-вероятно тази реакция е била причинена от забавяне на движението на рибавирин или от промени в стойностите на pH на стомаха. Не беше възможно да се определи фармакокинетичната значимост на тези данни. Въпреки че клиничните изпитвания за ефективността на лекарството не са наблягали на употребата му със или без храна, се препоръчва капсулите да се приемат с храна, вероятно поради ускоряване на процеса на достигане на стойности на Cmax в плазмата.

Проучването на лекарствените взаимодействия с други лекарства е ограничено до тестове, включващи α-2b интерферон/пегинтерферон, както и антиациди.

Приемът на 0,6 g Rebetol заедно с антиациди, съдържащи симетикон или магнезиево-алуминиев синтез, води до 14% намаление на бионаличността на основното лекарство. Както при употреба с мазни храни, това явление може да се отдаде на реакции към промени в стойностите на стомашното pH или на отклонение в движението на лекарството. Тези ефекти нямат клинично значение.

Не са наблюдавани значими фармакокинетични взаимодействия при едновременно приложение на алфа-2b интерферон/пегинтерферон с Rebetol.

In vitro проучвания показват, че рибавирин може да инхибира фосфорилирането на зидовудин със ставудин. Не беше възможно да се изясни напълно картината на това взаимодействие, но получената информация ни позволява да заключим, че при комбиниране на тези лекарства е възможно повишаване на HIV показателите в плазмата. Следователно, при комбиниране на лекарството със зидовудин или ставудин е необходимо редовно да се следят плазмените стойности на HIV РНК. Ако нивото им се повиши, е необходимо да се коригират условията на комплексното лечение.

Рибавирин може да повиши нивата на фосфорилираните метаболити на пуриновите нуклеозиди, което увеличава вероятността от развитие на млечнокисела форма на ацидоза, причинена от пуринови нуклеозиди (като диданозин или абакавир и др.).

Тъй като лекарството се екскретира бавно, то може да запази потенциала си за взаимодействие с други лекарства поне през следващите 2 месеца.

In vitro тестове показват, че Rebetol няма ефект върху хемопротеин P450.

[ 2 ], [ 3 ]

Условия за съхранение

Ребетол трябва да се съхранява при нормални условия за лекарства. Температурата не трябва да е по-висока от 30°C.

Срок на годност

Ребетол може да се използва в продължение на 2 години от датата на освобождаване на лекарството.

Отзиви

Информацията за употребата на Rebetol е доста ограничена - поради специфичността на лекарството. Следователно е невъзможно да се получи пълна информация за неговите предимства и недостатъци. Малкият брой отзиви, достъпни в интернет, ясно показва, че лекарството е високоефективно, но в същото време е доста опасно, защото има много странични ефекти.