Пропофол

Пропофолът е един от най-скоро въведените в клиничната практика интравенозни анестетици. Той е алкилфенолов дериват (2,6-диизопропилфенол), приготвен като 1% емулсия, съдържаща 10% соево масло, 2,25% глицерол и 1,2% яйчен фосфатид. Въпреки че пропофолът не е идеален анестетик, той е спечелил заслужено признание от анестезиолозите по целия свят поради уникалните си фармакокинетични свойства. По-широкото му приложение е ограничено само от високата му цена.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Пропофол: място в терапията

Търсенето на идеален анестетик доведе до създаването на пропофол. Той се характеризира с бързо и плавно начало на хипнотичния ефект, създаване на оптимални условия за маскова вентилация, ларингоскопия, инсталиране на ларингеален въздуховод. За разлика от барбитуратите, бикарбоната, кетамин, натриев оксибат, пропофолът се прилага само интравенозно като болус (за предпочитане чрез титриране) или инфузия (капково или инфузионно с помощта на помпа). Както при другите анестетици, изборът на доза и скоростта на настъпване на заспиване след прилагане на пропофол се влияят от фактори като наличието на премедикация, скоростта на приложение, възрастта, тежестта на състоянието на пациента и комбинацията с други лекарства. При деца индукционната доза на пропофол е по-висока, отколкото при възрастни, поради фармакокинетичните разлики.

За поддържане на анестезия, пропофол се използва като основен хипнотик в комбинация с инхалаторен или друг интравенозен анестетик (IVAA). Прилага се или като болус на малки порции от 10-40 mg на всеки няколко минути в зависимост от клиничните нужди, или като инфузия, което със сигурност е за предпочитане поради създаването на стабилна концентрация на лекарството в кръвта и по-голямото удобство. Класическият режим на приложение от 80-те години на миналия век 10-8-6 mg/kg/h (след болус от 1 mg/kg, инфузия за 10 минути със скорост 10 mg/kg/h, следващите 10 минути - 8 mg/kg/h, след това - 6 mg/kg/h) понастоящем се използва по-рядко, тъй като не позволява бързо повишаване на концентрацията на пропофол в кръвта, количеството на болуса не винаги е лесно за определяне и, ако е необходимо, да се намали дълбочината на анестезията чрез спиране на инфузията; трудно е да се определи подходящото време за нейното възобновяване.

В сравнение с други лекарства за анестезия, фармакокинетиката на пропофол е добре моделирана. Това беше предпоставка за практическото прилагане на метода за инфузия на пропофол чрез целева кръвна концентрация (TBC) чрез създаване на спринцовки-перфузори с вградени микропроцесори. Такава система освобождава анестезиолога от сложни аритметични изчисления за създаване на желаната концентрация на лекарството в кръвта (т.е. избор на скорости на инфузия), позволява широк диапазон от скорости на приложение, ясно демонстрира титрационния ефект и насочва във времето на събуждане при спиране на инфузията, съчетава лекота на използване и контролируемост на дълбочината на анестезията.

Пропофолът се е доказал в сърдечната анестезиология благодарение на интра- и постоперативната хемодинамична стабилност и намаляването на честотата на исхемичните епизоди. При операции на мозъка, гръбначния стълб и гръбначния мозък, употребата на пропофол позволява, ако е необходимо, да се извърши тест за пробуждане, което го прави алтернатива на инхалационната анестезия.

Пропофол е лекарство на първи избор за осигуряване на анестезия в амбулаторни условия поради бързината на събуждане, възстановяване на ориентацията и активацията, характеристики, сравними с тези на най-добрите представители на инхалационните анестетици, както и ниската вероятност за PONV (постоперативно поглъщане и гадене). Бързото възстановяване на преглъщащия рефлекс допринася за по-ранен безопасен прием на храна.

Друга област на приложение на интравенозните небарбитуратни хипнотици е седацията по време на операции под регионална анестезия, по време на краткосрочни терапевтични и диагностични процедури, както и в отделения за интензивно лечение.

Пропофол се счита за едно от най-добрите лекарства за седативни цели. Характеризира се с бързо постигане на желаното ниво на седация чрез титриране и бързо възстановяване на съзнанието дори при дълги периоди на инфузия. Използва се и за контролирана от пациента седация, като има предимства пред мидазолам.

Пропофолът има добри свойства като индукционно средство, контролиран хипнотик по време на поддържащата фаза и най-добри характеристики за възстановяване след анестезия. Въпреки това, употребата му при пациенти с дефицит на базалноклеточен кръвоток и циркулаторна депресия е опасна.

Механизъм на действие и фармакологични ефекти

Счита се, че пропофолът стимулира бета-субединицата на GABA рецептора чрез активиране на хлоридните йонни канали. Освен това, той инхибира и NMDA рецепторите.

Основният механизъм на действие на етомидат вероятно е свързан с GABA системата. В този случай алфа, гама, бета1 и бета2 субединиците на GABA рецептора са особено чувствителни. Механизмът на седативното и хипнотичното действие на стероидите също е свързан с модулацията на GABA рецепторите.

Ефект върху централната нервна система

Пропофолът няма аналгетична активност и затова се счита предимно за хипнотик. При липса на други лекарства (опиоиди, мускулни релаксанти), дори при относително високи дози, могат да се наблюдават неволеви движения на крайниците, особено при всяка травматична стимулация. Концентрацията на пропофол, при която 50% от пациентите не показват реакция на кожен разрез, е много висока и възлиза на 16 μg/ml кръв. За сравнение: при наличие на 66% диазотен оксид, тя намалява до 2,5 μg/ml, а при премедикация с морфин - до 1,7 μg/ml.

В зависимост от използваната доза, пропофолът причинява седация, амнезия и сън. Заспиването е постепенно, без възбуждане. След събуждане пациентите обикновено се чувстват доволни от анестезията, самодоволни са и понякога съобщават за халюцинации и сексуални сънища. По способността си да причинява амнезия, пропофолът е близък до мидазолам и превъзхожда натриевия тиопентал.

Влияние върху мозъчния кръвоток

След въвеждането на пропофол при пациенти с нормално вътречерепно налягане, то намалява с приблизително 30%, а CPP леко намалява (с 10%). При пациенти с повишено вътречерепно налягане, намалението му е по-изразено (30-50%); намалението на CPP също е по-забележимо. За да се предотврати повишаване на тези параметри по време на трахеална интубация, трябва да се приложат опиоиди или допълнителна доза пропофол. Пропофол не променя авторегулацията на мозъчните съдове в отговор на промените в системното кръвно налягане и нивата на въглероден диоксид. При непроменени основни мозъчни метаболитни константи (глюкоза, лактат), PM02 намалява средно с 35%.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Електроенцефалографска картина

При употреба на пропофол, ЕЕГ се характеризира с първоначално повишаване на os-ритъма, последвано от преобладаване на γ- и γ-вълнова активност. При значително повишаване на концентрацията на лекарството в кръвта (повече от 8 μg/ml), амплитудата на вълните намалява забележимо и периодично се появяват изблици на потискане. Като цяло, промените в ЕЕГ са подобни на тези при употребата на барбитурати.

Концентрацията на пропофол в кръвта, способността за реагиране на стимули и наличието на спомени корелират добре със стойностите на BIS. Пропофол причинява намаляване на амплитудата на ранните кортикални отговори и леко увеличава латентността на SSEP и MEP. Ефектът на пропофол върху MEP е по-изразен от този на етомидат. Пропофол причинява дозозависимо намаляване на амплитудата и увеличаване на латентността на SEP със средна латентност. Трябва да се отбележи, че това е едно от онези лекарства, които осигуряват най-високо информационно съдържание от гореспоменатите опции за обработка на сигнали за електрическа активност на мозъка по време на анестезия.

Информацията за ефекта на пропофол върху конвулсивната и епилептиформна ЕЕГ активност е до голяма степен противоречива. Различни изследователи му приписват както антиконвулсивни свойства, така и, обратно, способността му да причинява големи епилептични припадъци. Като цяло трябва да се признае, че вероятността от конвулсивна активност на фона на употребата на пропофол е ниска, включително при пациенти с епилепсия.

Многобройни проучвания потвърждават антиеметичните свойства на субхипнотичните дози пропофол, включително по време на химиотерапия. Това го отличава от всички други използвани анестетици. Механизмът на антиеметичното действие на пропофол не е напълно изяснен. Има доказателства за липсата на ефект върху B2-допаминовите рецептори и неучастието на мастната емулсия в този ефект. За разлика от други интравенозни хипнотици (напр. натриев тиопентал), пропофолът потиска подкорковите центрове. Има предположения, че пропофолът променя подкорковите връзки или директно потиска центъра за повръщане.

Разбира се, при многокомпонентна анестезия, особено при употреба на опиоиди, способността на пропофол да предотвратява PONV (поведение, болка и втрисане) е намалена. Много се определя и от други рискови фактори за появата на PONV (характеристиките на самия пациент, видът хирургична интервенция). При равни други условия, честотата на PONV синдрома е значително по-ниска при използване на пропофол като основен хипнотик, но увеличаването на продължителността на пропофол-опиоидната анестезия нивелира заявеното му предимство пред тиопентал-изофлурановата анестезия.

Има съобщения за намаляване на сърбежа при холестаза и при употреба на опиоиди на фона на прилагането на субхипнотични дози пропофол. Този ефект вероятно е свързан със способността на лекарството да потиска активността на гръбначния мозък.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Ефект върху сърдечно-съдовата система

По време на индукция на анестезия, пропофолът причинява вазодилатация и миокардна депресия. Независимо от наличието на съпътстващи сърдечно-съдови заболявания, приложението на пропофол причинява значително понижаване на кръвното налягане (систолично, диастолично и средно), намаляване на ударния обем (УО) (с около 20%), сърдечния индекс (СИ) (с около 15%), общото периферно съдово съпротивление (ОПСС) (с 15-25%) и индекса на ударна работа на лявата камера (ИУЛС) (с около 30%). При пациенти с клапно сърдечно заболяване, той намалява както пред-, така и следнатоварването. Релаксацията на гладкомускулните влакна на артериолите и вените се получава поради инхибиране на симпатиковата вазоконстрикция. Отрицателният инотропен ефект може да бъде свързан с намаляване на вътреклетъчните нива на калций.

Хипотонията може да бъде по-изразена при пациенти с хиповолемия, левокамерна недостатъчност и при пациенти в напреднала възраст и зависи пряко от приложената доза и концентрацията на лекарството в плазмата, скоростта на приложение, наличието на премедикация и едновременната употреба на други лекарства за коиндукция. Пиковата концентрация на пропофол в плазмата след болусна доза е значително по-висока, отколкото при инфузионния метод на приложение, следователно понижението на кръвното налягане е по-изразено при болусно приложение на изчислената доза.

В отговор на директна ларингоскопия и трахеална интубация се наблюдава повишаване на кръвното налягане, но степента на тази пресорна реакция е по-малка, отколкото при барбитуратите. Пропофолът е най-добрият интравенозен хипнотик, предотвратяващ хемодинамичния отговор на поставянето на ларингеална маска. Веднага след въвеждането в анестезията, вътреочното налягане намалява значително (с 30-40%) и се нормализира след трахеална интубация.

Характерно е, че при употреба на пропофол, защитният барорефлекс се потиска в отговор на хипотония. Пропофол потиска активността на симпатиковата нервна система по-значително от парасимпатиковата. Той не повлиява проводимостта и функцията на синусовите и атриовентрикуларните възли.

След приложение на пропофол са съобщени редки случаи на тежка брадикардия и асистолия. Трябва да се отбележи, че това са здрави възрастни пациенти, получаващи антихолинергична профилактика. Смъртността, свързана с брадикардия, е 1,4:100 000 случая на приложение на пропофол.

По време на поддържане на анестезия, кръвното налягане остава намалено с 20-30% в сравнение с началното ниво. При изолирано приложение на пропофол, OPSS намалява до 30% от началното ниво, а SOS и CI не се променят. При комбинирано приложение на диазотен оксид или опиоиди, напротив, SOS и CI намаляват с незначителна промяна в OPSS. По този начин се запазва потискането на симпатиковата рефлекторна реакция в отговор на хипотония. Пропофол намалява коронарния кръвоток и консумацията на кислород в миокарда, докато съотношението доставяне/консумация остава непроменено.

Поради вазодилатация, пропофолът потиска способността за терморегулация, което води до хипотермия.

Влияние върху дихателната система

След въвеждането на пропофол се наблюдава изразено намаляване на VO2 и краткотрайно повишаване на RR. Пропофол причинява спиране на дишането, вероятността и продължителността на които зависят от дозата, скоростта на приложение и наличието на премедикация. Апнея след въвеждане на индукционна доза се среща в 25-35% от случаите и може да продължи повече от 30 секунди. Продължителността на апнеята се увеличава с добавянето на опиоиди към премедикацията или индукцията.

Пропофолът има по-дълготраен ефект върху десния дроб (ДБ), отколкото върху делителния дроб (ДД). Подобно на други анестетици, той причинява намаляване на реакцията на дихателния център към нивата на въглероден диоксид. Въпреки това, за разлика от инхалационните анестетици, удвояването на плазмената концентрация на пропофол не води до по-нататъшно повишаване на PaCOa. Както при барбитуратите, PaO2 не се променя значително, но вентилаторният отговор на хипоксия е потиснат. Пропофолът не потиска хипоксичната вазоконстрикция по време на вентилация на един бял дроб. При продължителна инфузия, включително седативни дози, ДБ и ДД остават намалени.

Пропофолът има известен бронходилатиращ ефект, включително при пациенти с ХОББ. Но в това отношение е значително по-лош от халотана. Ларингоспазъмът е малко вероятен.

Ефекти върху стомашно-чревния тракт и бъбреците

Пропофол не променя значително стомашно-чревната подвижност или чернодробната функция. Наблюдава се намаляване на чернодробния кръвен поток поради понижаване на системното кръвно налягане. При продължителна инфузия е възможна промяна в цвета на урината (зелен оттенък поради наличието на феноли) и нейната прозрачност (мътност поради кристали на пикочна киселина), но това не променя бъбречната функция.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Ефект върху ендокринния отговор

Пропофол не повлиява значително производството на кортизол, алдостерон, ренин или реакцията към промени в концентрацията на ACTH.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Ефект върху невромускулното предаване

Подобно на тиопентал натрий, пропофолът не повлиява невромускулното предаване, блокирано от мускулни релаксанти. Не предизвиква мускулно напрежение и потиска фарингеалните рефлекси, което осигурява добри условия за поставяне на ларингеална маска и трахеална интубация след самостоятелно приложение на пропофол. Въпреки това, той увеличава вероятността от аспирация при пациенти с риск от повръщане и регургитация.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Други ефекти

Пропофол има антиоксидантни свойства, подобни на витамин Е. Този ефект може да е отчасти свързан с фенолната структура на лекарството. Фенолните радикали на пропофола имат инхибиращ ефект върху процесите на липидна пероксидация. Пропофол ограничава потока на калциеви йони в клетките, като по този начин осигурява защитен ефект върху индуцираната от калций клетъчна апоптоза.

Натриевият оксибат има изразени системни антихипоксични, радиозащитни свойства, повишава устойчивостта към ацидоза и хипотермия. Лекарството е ефективно при локална хипоксия, по-специално при ретинална хипоксия. След приложение, то активно участва в клетъчния метаболизъм, поради което се нарича метаболитен хипнотик.

Пропофол не провокира злокачествена хипертермия. Употребата на пропофол и етомидат при пациенти с наследствена порфирия е безопасна.

Толерантност и зависимост

Толерантност към пропофол може да се появи при многократна анестезия или многодневна инфузия за седация. Има съобщения за зависимост от пропофол.

Фармакокинетика

Пропофол се прилага интравенозно, което позволява бързото постигане на високи концентрации в кръвта. Изключително високата му разтворимост в мазнините определя бързото проникване на лекарството в мозъка и постигането на равновесни концентрации. Началото на действие съответства на един кръг на кръвообращението предмишница-мозък. След индукционната доза, пиковият ефект настъпва приблизително след 90 секунди, анестезията продължава 5-10 минути.

Продължителността на ефекта на повечето интравенозни хипнотици зависи до голяма степен от приложената доза и се определя от скоростта на преразпределение от мозъка и кръвта към други тъкани. Фармакокинетиката на пропофол при използване на различни дози се описва с помощта на дву- или трисекторен (трикамерен) модел, независимо от размера на приложения болус. При използване на двукамерен модел, началният T1/2 на пропофол във фазата на разпределение е от 2 до 8 минути, T1/2 във фазата на елиминиране е от 1 до 3 часа. Трисекторният кинетичен модел е представен с триекспоненциално уравнение и включва първично бързо разпределение, бавно преразпределение, междусекторно разпределение, като се отчита неизбежното натрупване на лекарства. T1/2 на пропофол в началната фаза на бързо разпределение варира от 1 до 8 минути, във фазата на бавно разпределение - 30-70 минути, а във фазата на елиминиране варира от 4 до 23 часа. Този по-дълъг T1/2 във фазата на елиминиране по-точно отразява бавното връщане на лекарството от слабо перфузираните тъкани към централния сектор за последващо елиминиране. Но това не влияе на скоростта на събуждане. При продължителна инфузия е важно да се вземе предвид контекстно-чувствителният T1/2 на лекарството.

Обемът на разпределение на пропофол веднага след инжектиране не е много висок и е приблизително 20-40 l, но в стационарно състояние той се увеличава и варира от 150 до 700 l при здрави доброволци, а при възрастни хора може да достигне 1900 l. Лекарствата се характеризират с висок клирънс от централния сектор и бавно връщане обратно от слабо перфузираните тъкани. Основният метаболизъм се осъществява в черния дроб, където пропофол образува водоразтворими неактивни метаболити (глюкуронид и сулфат). До 2% от лекарството се екскретира непроменено с изпражненията, а по-малко от 1% с урината. Пропофол се характеризира с висок общ клирънс (1,5-2,2 l/min), надвишаващ чернодробния кръвоток, което показва екстрахепатални метаболитни пътища (възможно през белите дробове).

По този начин, ранното прекратяване на хипнотичния ефект на пропофол се дължи на бързото му разпределение в голям обем фармакологично неактивни тъкани и интензивния му метаболизъм, който изпреварва бавното му връщане в централния сектор.

Фармакокинетиката на пропофол се влияе от фактори като възраст, пол, съпътстващи заболявания, телесно тегло и едновременно приемани лекарства. При пациенти в напреднала възраст обемът на централната камера и клирънсът на пропофол са по-ниски, отколкото при възрастни. При децата, напротив, обемът на централната камера е по-голям (с 50%), а клирънсът е по-висок (с 25%), когато се изчислява спрямо телесното тегло. Поради това дозите на пропофол трябва да се намалят при пациенти в напреднала възраст и да се увеличат при деца. Трябва да се отбележи обаче, че данните за промените в индукционните дози на пропофол при възрастни хора не са толкова убедителни, колкото в случая с бензодиазепините. При жените стойностите на обема на разпределение и клирънса са по-високи, въпреки че T1/2 не се различава от този при мъжете. При чернодробни заболявания обемът на централната камера и обемът на разпределение на пропофол се увеличават, докато T1/2 е леко удължен и клирънсът не се променя. Чрез намаляване на чернодробния кръвоток, пропофолът може да забави собствения си клирънс. Но по-важен е неговият ефект върху собственото му преразпределение между тъканите чрез намаляване на SV. Трябва да се има предвид, че при използване на IR устройството обемът на централната камера се увеличава и следователно необходимата начална доза на лекарството.

Ефектът на опиоидите върху кинетиката на пропофол е до голяма степен противоречив и индивидуален. Има доказателства, че еднократно болус приложение на фентанил не променя фармакокинетиката на пропофол. Според други данни, фентанил може да намали обема на разпределение и общия клирънс на пропофол, както и да намали усвояването на пропофол от белите дробове.

Времето, необходимо за намаляване наполовина на концентрациите на пропофол след 8-часова инфузия, е по-малко от 40 минути. И тъй като клинично използваните скорости на инфузия обикновено изискват концентрациите на пропофол да бъдат намалени до по-малко от 50% от необходимите за поддържане на анестезия или седация, възстановяването на съзнанието е бързо дори след продължителни инфузии. По този начин, заедно с етомидат, пропофолът е по-подходящ от другите хипнотици за продължителна инфузия за анестезия или седация.

Противопоказания

Абсолютно противопоказание за употребата на пропофол е непоносимост към това лекарство или неговите компоненти. Относително противопоказание е хиповолемия с различен произход, тежка коронарна и мозъчна атеросклероза, състояния, при които понижаването на CPP е нежелателно. Пропофол не се препоръчва за употреба по време на бременност и за анестезия в акушерството (с изключение на прекъсване на бременност).

Пропофол не се използва за анестезия при деца под 3-годишна възраст и за седация в интензивно отделение при деца от всички възрасти, тъй като участието му в няколко фатални случая в тази възрастова група все още се проучва. Употребата на нова лекарствена форма на пропофол, съдържаща смес от дълговерижни и средноверижни триглицериди, е разрешена, считано от едномесечна възраст. Употребата на етомидат е противопоказана при пациенти с надбъбречна недостатъчност. Поради потискането на производството на кортикостероиди и минералкортикоиди, той е противопоказан за дългосрочна седация в интензивно отделение. Счита се за неподходяща употребата на етомидат при пациенти с висок риск от постоперативно гадене и повръщане (PONV).

[ 30 ], [ 31 ]

Поносимост и странични ефекти

Пропофол и етомидат обикновено се понасят добре от пациентите. В много случаи обаче пациентите се чувстват слаби и уморени известно време след анестезия с етомидат. Повечето нежелани реакции на пропофол са свързани с предозиране и начална хиповолемия.

Болка при поставяне

Пропофол и прегненолон причиняват умерена болка.

При приложение на пропофол болката е по-слаба, отколкото при етомидат, но по-силна, отколкото при натриев тиопентал. Болката се намалява чрез използване на вени с по-голям диаметър, предварително приложение (20-30 сек) на 1% лидокаин, други локални анестетици (прилокаин, прокаин) или бързодействащи опиоиди (алфентанил, ремифентанил). Възможно е смесване на пропофол с лидокаин (0,1 mg/kg). Малко по-слаб ефект се постига чрез предварително (1 час) приложение на крем, съдържащ 2,5% лидокаин и 2,5% прилокаин, върху зоната на предвиденото приложение на пропофол. Болката се намалява чрез предварително приложение на 10 mg лабеталол или 20 mg кетамин. Тромбофлебитът е рядък (< 1%). Опитите за създаване на нелипиден разтворител за пропофол досега са неуспешни поради високата честота на тромбофлебит, причинен от разтворителя (до 93%). Паравазалното приложение на лекарството причинява еритем, който отшумява без лечение. Случайното интраартериално приложение на пропофол е съпроводено със силна болка, но не води до увреждане на съдовия ендотел.

Респираторна депресия

Когато се използва пропофол, апнеята се появява със същата честота, както след прилагане на барбитурати, но по-често продължава повече от 30 секунди, особено когато се комбинира с опиоиди.

Хемодинамични промени

По време на индукция в анестезия с пропофол, най-голямо клинично значение има понижаването на кръвното налягане, чиято степен е по-висока при пациенти с хиповолемия, при възрастни хора и при комбинирано приложение на опиоиди. Освен това, последващата ларингоскопия и интубация не предизвикват толкова изразен хипердинамичен отговор, както по време на индукция с барбитурати. Хипотонията се предотвратява и елиминира чрез инфузионно натоварване. В случай на неефективност на профилактиката на ваготонични ефекти с антихолинергични лекарства, е необходимо да се използват симпатикомиметици като изопротеренол или епинефрин. При продължителна седация с пропофол при деца в интензивно отделение е описано развитие на метаболитна ацидоза, „липидна плазма“, рефрактерна брадикардия с прогресираща сърдечна недостатъчност, в някои случаи водеща до смърт.

Алергични реакции

Въпреки че след приложение на пропофол не са открити промени в нивата на имуноглобулини, комплемент или хистамин, лекарството може да причини анафилактоидни реакции под формата на зачервяване, хипотония и бронхоспазъм. Честотата на такива реакции се съобщава, че е по-малка от 1:250 000. Вероятността от анафилаксия е по-висока при пациенти с анамнеза за алергични реакции, включително тези към мускулни релаксанти. Фенолното ядро и диизопропиловата странична верига на пропофола, а не мастната емулсия, са отговорни за алергичните реакции. Анафилаксия по време на първа употреба е възможна при пациенти, сенсибилизирани към диизопропиловия радикал, който присъства в някои дерматологични лекарства (финалгон, зинерит). Фенолното ядро също е част от структурата на много лекарства. Пропофол не е противопоказан при пациенти с алергия към яйчен белтък, тъй като се реализира чрез албуминовата фракция.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Синдром на следоперативно гадене и повръщане

Пропофолът рядко се свързва с провокирането на постоперативна повръщане (PONV). Вместо това, много изследователи го считат за хипнотик с антиеметични свойства.

Реакции на пробуждане

При анестезия с пропофол, събуждането настъпва най-бързо, с ясна ориентация, ясно възстановяване на съзнанието и психическите функции. В редки случаи са възможни възбуда, неврологични и психични разстройства, астения.

Въздействие върху имунитета

Пропофол не променя хемотаксиса на полиморфонуклеарните левкоцити, но инхибира фагоцитозата, особено по отношение на Staphylococcus aureus и Escherichia coli. Освен това, мастната среда, създадена от разтворителя, насърчава бързия растеж на патогенната микрофлора, ако не се спазват асептичните мерки. Тези обстоятелства правят пропофола потенциално отговорен за системни инфекции при продължително приложение.

Други ефекти

Пропофол няма клинично значим ефект върху хемостазата и фибринолизата, въпреки че in vitro тромбоцитната агрегация се намалява от мастна емулсия.

Взаимодействие

Пропофол се използва най-често като хипнотик в комбинация с други лекарства за анестезия (други интравенозни анестетици, опиоиди, инхалаторни анестетици, мускулни релаксанти, помощни лекарства). Фармакокинетичните взаимодействия между анестетиците могат да възникнат поради промени в разпределението и клирънса, причинени от хемодинамични промени, промени в свързването с протеини или метаболизма поради активиране или инхибиране на ензими. Но фармакодинамичните взаимодействия на анестетиците са от много по-голямо клинично значение.

Препоръчителните изчислени дози се намаляват при пациенти с премедикация, с коиндукция. Комбинацията с кетамин позволява да се избегне присъщата хемодинамична депресия на пропофол и неутрализира неговите отрицателни хемодинамични ефекти. Коиндукцията с мидазолам също намалява количеството на приложения пропофол, което намалява потискащия ефект на пропофол върху хемодинамиката и не забавя периода на събуждане. Комбинацията от пропофол с BD предотвратява възможна спонтанна мускулна активност. При употреба на пропофол с натриев тиопентал или BD се наблюдава синергизъм по отношение на седативни, хипнотични и амнестични ефекти. Въпреки това, очевидно е нежелателно да се използва пропофол заедно с лекарства, които имат подобен ефект върху хемодинамиката (барбитурати).

Употребата на динитрогенов оксид и изофлуран също намалява консумацията на пропофол. Например, на фона на вдишване на смес с 60% динитрогенов оксид, EC50 на пропофол намалява от 14,3 на 3,85 μg/ml. Това е важно от икономическа гледна точка, но лишава TIVA от основните ѝ предимства. Есмололът също така намалява нуждата от пропофол на индукционния етап.

Мощните опиоиди от фентаниловата група (суфентанил, ремифентанил), когато се използват заедно, намаляват както разпределението, така и клирънса на пропофол. Това изисква внимателното им комбиниране при пациенти с дефицит на базалноклетъчен карцином (БКК) поради риска от тежка хипотония и брадикардия. По същите причини възможностите за комбинирана употреба на пропофол и вегетостабилизиращи лекарства (клонидин, дроперидол) са ограничени. При използване на суксаметоний по време на индукция на анестезията трябва да се вземе предвид ваготоничният ефект на пропофол. Синергизмът на опиоидите и пропофола позволява намаляване на количеството на приложения пропофол, което не влошава параметрите на възстановяване от анестезия в случай на краткосрочни интервенции. При продължителна инфузия, събуждането настъпва по-бързо с ремифентанил, отколкото с комбинация от пропофол с алфентанил, суфентанил или фентанил. Това позволява използването на относително по-ниски скорости на инфузия на пропофол и по-високи скорости на ремифентанил.

Пропофол, в зависимост от дозата, инхибира активността на цитохром Р450, което може да намали скоростта на биотрансформация и да засили ефектите на лекарствата, метаболизирани с участието на тази ензимна система.

Предупреждения

Въпреки очевидните индивидуални предимства и относителната безопасност на небарбитуратните седативно-хипнотични лекарства, трябва да се вземат предвид следните фактори:

• възраст. За да се осигури адекватна анестезия при пациенти в напреднала възраст, е необходима по-ниска концентрация на пропофол в кръвта (с 25-50%). При деца, индукционните и поддържащите дози на пропофол, базирани на телесното тегло, трябва да бъдат по-високи, отколкото при възрастни;
• продължителност на интервенцията. Уникалните фармакокинетични свойства на пропофол позволяват използването му като хипнотичен компонент за поддържане на продължителна анестезия с нисък риск от продължително потискане на съзнанието. Въпреки това, до известна степен се наблюдава натрупване на лекарството. Това обяснява необходимостта от намаляване на скоростта на инфузия с увеличаване на продължителността на интервенцията. Употребата на пропофол за продължителна седация при пациенти в интензивно отделение изисква периодично наблюдение на нивата на липидите в кръвта;
• съпътстващи сърдечно-съдови заболявания. Употребата на пропофол при пациенти със сърдечно-съдови и инвалидизиращи заболявания изисква повишено внимание поради потискащия му ефект върху хемодинамиката. Компенсаторно повишаване на сърдечната честота може да не настъпи поради известна ваготонична активност на пропофол. Степента на хемодинамична депресия по време на приложението на пропофол може да бъде намалена чрез предварителна хидратация, бавно приложение чрез титриране. Пропофол не трябва да се използва при пациенти в шок и в случаи на предполагаема масивна кръвозагуба. Пропофол трябва да се използва с повишено внимание при деца по време на операция за коригиране на страбизъм поради вероятността от повишен окулокардиален рефлекс;
• Съпътстващите респираторни заболявания нямат съществен ефект върху режима на дозиране на пропофол. Бронхиалната астма не е противопоказание за употребата на пропофол, но служи като индикация за употребата на кетамин;
• съпътстващи чернодробни заболявания. Въпреки че не се наблюдават промени във фармакокинетиката на пропофол при чернодробна цироза, възстановяването след употребата му при такива пациенти е по-бавно. Хроничната алкохолна зависимост не винаги изисква повишени дози пропофол. Хроничният алкохолизъм причинява само незначителни промени във фармакокинетиката на пропофол, но възстановяването може да бъде и малко по-бавно;
• съпътстващите бъбречни заболявания не променят значително фармакокинетиката и режима на дозиране на пропофол;
• Обезболяващо действие по време на раждане, ефект върху плода, GHB е безвреден за плода, не инхибира контрактилитета на матката, улеснява отварянето на шийката на матката и следователно може да се използва за облекчаване на болката по време на раждане. Пропофол намалява базалния тонус на матката и нейната контрактилитет, прониква през плацентарната бариера и може да причини фетална депресия. Поради това не трябва да се използва по време на бременност и анестезия по време на раждане. Може да се използва за прекъсване на бременност през първия триместър. Безопасността на лекарството за новородени по време на кърмене е неизвестна;
• вътречерепна патология. Като цяло, пропофолът е спечелил симпатиите на невроанестезиолозите поради своята контролируемост, церебропротективни свойства и възможността за неврофизиологично наблюдение по време на операции. Употребата му при лечение на паркинсонизъм не се препоръчва, тъй като може да наруши ефективността на стереотактичната хирургия;
• Риск от замърсяване. Употребата на пропофол, особено по време на продължителни операции или за седация (над 8-12 часа), е свързана с риск от инфекция, тъй като интралипидът (разтворител на пропофол липиди) е благоприятна среда за растежа на микроорганизмни култури. Най-често срещаните патогени са Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus, гъбички Candida albicans, по-рядко се наблюдава растеж на Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella и смесена флора. Поради това е необходимо стриктно спазване на асептичните правила. Недопустимо е съхранението на лекарства в отворени ампули или спринцовки, както и многократната употреба на спринцовки. На всеки 12 часа е необходимо да се сменят инфузионните системи и трипътните кранове. При стриктно спазване на тези изисквания честотата на замърсяване от употребата на пропофол е ниска.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]