Перорални лекарства за понижаване на захарта

Пероралните хипогликемични лекарства се разделят на 2 групи въз основа на техния химичен състав и механизъм на действие върху организма: сулфонамиди и бигуаниди.

Пероралните хипогликемични сулфаниламидни лекарства (СП) са сулфонилурейни производни, които се различават едно от друго по вида на допълнителните съединения, въведени в основната структура. Характеристиките на сулфонилурейните производни, използвани в медицинската практика, са дадени в таблицата.

Механизмът на хипогликемичното действие на сулфонамидите е свързан със стимулиране на ендогенната инсулинова секреция, потискане на производството на глюкагон и намаляване на навлизането на глюкоза от черния дроб в кръвния поток, както и с повишаване на чувствителността на инсулинозависимите тъкани към ендогенен инсулин поради стимулиране на свързването на рецепторите с него или увеличаване на пострецепторния му механизъм на действие. Има данни, че при едновременната употреба на няколко сулфонамида, ефектът върху един или друг от изброените патогенетични фактори е по-ефективен. Това обяснява използването на комбинация от различни сулфонамиди в клиничната практика. Повечето сулфонамиди се метаболизират в черния дроб (с изключение на хлорпропамид) и се екскретират през бъбреците. Удължаването на хипогликемичния ефект, присъщ на някои сулфонамиди, се дължи или на допълнителния хипогликемичен ефект на техните метаболити (ацетохексамид), или на свързването с плазмените протеини (хлорпропамид). Препаратите, които действат в продължение на 6-8 часа, се метаболизират бързо в организма. Принципно нови сулфонамидни препарати са гликлазид и глуренорм. Гликлазид, освен понижаващия захарта си ефект, има и ангиопротективен ефект, обусловен от намаляване на натрупването на фибрин в аортата, намаляване на агрегацията на тромбоцитите и еритроцитите, както и пресорния ефект на катехоламините върху периферните съдове, допринасяйки за подобряване на микроциркулацията. Препаратът се метаболизира в черния дроб и се екскретира през бъбреците. Глуренорм се различава от всички сулфаниламидни препарати по това, че 95% от него се екскретира през червата и само 5% през бъбреците.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Характеристики на сулфаниламидни лекарства

Име		Съдържание на лекарството в 1 таблетка, г	Максимална дневна доза, g	Продължителност на действието, ч	Страна на произход
Международен	Търговски
Лекарства от първо поколение
Толбутамид	Бутамид, орабет	0,5	3.0	6-12	Латвия, Германия
Карбутамид	Букарбан, оранил	0,5	3.0	6-12	Унгария, Германия
Хлорпропамид	Хлорпропамид, апохлорпропамид	0,1-0,25; 0,25	0,5	24	Полша, Канада
Лекарства от второ и трето поколение
Глибенкламид	Антибет, дианти, апоглибурид, генглиб, гилемал, глибамид, глибенкламид Тева Глибенкламид	0,0025-0,005; 0,025-0,005; 0,005 0,005	0,02	8-12	Индия, Канада, Унгария, Израел, Русия, Естония, Австрия, Германия, Хърватия
Глипизид	Глюкобен Даонил, Манинил Евглюкон Антидиабетни лекарства Глибенез Глипизид Минидиабет	0,005 0,00175 -0,0035; 0,005; 0,00175 -0,0035; 0,005 0,005 0,005-0,01 0,005-0,01 0,005	0,02	6-8	Словения, Белгия, Италия, Чехия, САЩ, Франция
Гликлазид	Глюкотрол XL Диабетон Медоклазид Предиан, Глиорал Гликлазид, Диабрезид	0,005-0,01 0,08	0.32	8-12	Франция, Кипър, Югославия, Белгия, САЩ
Гликвидон	Глуренорм	0,03	0,12	8-12	Германия
Глимипирид	Амарил	От 0,001 до 0,006	0,008	16-24	Германия
Репаглинид	Новонорм	0,0005; 0,001; 0,002	0,016	1-1.5	Дания

Новото лекарство репаглинид (Novonorm) се характеризира с бърза абсорбция и кратък период на хипогликемично действие (1-1,5 часа), което позволява употребата му преди всяко хранене за елиминиране на посталиментарна хипергликемия. Трябва да се отбележи, че малките дози от лекарството имат изразен терапевтичен ефект при началните леки форми на захарен диабет. Пациентите с дългогодишен захарен диабет със средна тежест изискват значително увеличение на дневната доза или комбинация с други сулфаниламидни лекарства.

Сулфаниламидните препарати, както беше посочено по-рано, се използват при лечението на пациенти с диабет тип II, но само в случаите, когато диетичната терапия не е достатъчно ефективна. Предписването на сулфаниламидни препарати на пациенти от този контингент обикновено води до намаляване на гликемията и повишаване на въглехидратния толеранс. Лечението трябва да започне с минимални дози, като ги увеличава под контрола на гликемичния профил. Ако избраният сулфаниламиден препарат е недостатъчно ефективен, той може да бъде заменен с друг или да се предпише комплекс от сулфаниламидни препарати, включващ 2 или 3 лекарствени вещества. Като се има предвид ангиопротективният ефект на гликлазид (диамикрон, предян, диабетон), е препоръчително да се включи като един от компонентите в комплекса от сулфаниламидни препарати. Дългодействащите сулфаниламиди, особено хлорпропамид, трябва да се предписват с повишено внимание при нефропатия в стадий I и при пациенти в напреднала и старческа възраст поради невъзможността за неговото натрупване и произтичащото от това развитие на хипогликемични състояния. При наличие на диабетна нефропатия глуренорм се използва като монотерапия или в комбинация с инсулин, независимо от нейния стадий.

Дългосрочното лечение със сулфонамидни лекарства (над 5 години) причинява намалена чувствителност към тях (резистентност) при 25-40% от пациентите, което се дължи на намалено свързване на сулфонамидното лекарство с рецепторите на инсулиночувствителните тъкани, нарушаване на пострецепторния механизъм или намалена активност на В-клетките на панкреаса. Разрушителният процес в В-клетките, съпроводен с намаляване на секрецията на ендогенен инсулин, най-често има автоимунен произход и се открива при 10-20% от пациентите. Проучвания на съдържанието на С-пептид в кръвта на 30 възрастни пациенти, прехвърлени на инсулин след няколко години лечение със сулфонамидно лекарство, разкриват значително намаляване на нивото на първия при 10% от пациентите. В други случаи съдържанието му съответства на нормата или я надвишава, което прави възможно повторното предписване на перорални хипогликемични лекарства на пациентите. В много случаи резистентността към сулфонамидното лекарство се елиминира след 1-2 месеца лечение с инсулин, а чувствителността към сулфонамидното лекарство се възстановява напълно. Въпреки това, в някои случаи, особено след хепатит, на фона на тежка хиперлипидемия, въпреки високото ниво на C-пептид, не е възможно да се компенсира протичането на захарен диабет без употребата на инсулинови лекарства. Дозировката на сулфонамидното лекарство не трябва да надвишава 3-4 таблетки на ден в 2 приема (за хлорпропамид - не повече от 2 таблетки), тъй като увеличаването на дозата им, без да се подобри хипогликемичният ефект, само увеличава риска от странични ефекти на лекарствата. На първо място, нежеланият ефект на сулфонамидното лекарство се изразява в появата на хипогликемични състояния при предозиране на лекарството или на фона на преждевременен прием на храна в комбинация с физическа активност или консумация на алкохол; при комбинирана употреба на сулфонамидно лекарство с някои лекарства, които усилват хипогликемичния им ефект (салицилова киселина, фенилбутазол, PAS, етионамид, сулфафенол). Употребата на сулфонамидни лекарства може също да доведе до алергични или токсични реакции (сърбеж по кожата, уртикария, оток на Куинке, левкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, хипохромна анемия), по-рядко - диспептични явления (гадене, болка в епигастралната област, повръщане). Понякога се наблюдава нарушение на чернодробната функция под формата на жълтеница, причинено от холестаза. На фона на употребата на хлорпропамид е вероятна задържане на течности в резултат на потенциране на ефекта на антидиуретичния хормон. Абсолютни противопоказания за употребата на сулфонамидни лекарства са кетоацидоза, бременност, раждане, кърмене, диабетна нефропатия (с изключение на глуренорм), кръвни заболявания, придружени от левкопения и тромбоцитопения, коремна хирургия, остро чернодробно заболяване.

Големите дози сулфонамидни лекарства и многократната им употреба през деня допринасят за вторична резистентност към тях.

Елиминиране на посталиментарна хипергликемия. Въпреки наличието на голям набор от сулфаниламидни лекарства, използвани при лечението на захарен диабет, повечето пациенти изпитват посталиментарна хипергликемия, която се появява 1-2 часа след хранене, което предотвратява добрата компенсация на захарния диабет.

За елиминиране на пост-алиментарна хипергликемия се използват няколко метода:

1. приемане на лекарството Novonorm;
2. прием на други сулфонамидни лекарства 1 час преди хранене, за да се създаде достатъчно висока концентрация на лекарството, която съвпада във времето с повишаването на кръвната захар;
3. прием на акарбоза (Глюкобай) или гуарем преди хранене, които блокират абсорбцията на глюкоза в червата;
4. употреба на храни, богати на фибри (включително трици).

Бигуанидите са производни на гуанидина:

1. диметилбигуаниди (глюкофаг, метформин, глиформин, диформин);
2. бутилбигуаниди (адебит, силубин, буформин).

Продължителността на действие на тези вещества е 6-8 часа, а на забавените форми - 10-12 часа. Характеристиките на различните бигуанидни препарати са представени в таблицата.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Характеристики на бигуанидите

Име		Съдържание на лекарството в 1 таблетка, мг	Максимална дневна доза, мг	Продължителност на действието, ч	Страна на произход
Международен	Търговски
Метформин Буформин	Глиформин Гликон, метформин Глюкофаж, метформин BMS, Сиофор-500, Сиофор-850 Адебит Силубин ретард	250 500 500-850 50 100	3000 300	6-8 10-12 6-8 10-12	Русия Франция, Германия, Канада, Полша, САЩ Унгария Германия

Техният хипогликемичен ефект се дължи на повишено използване на глюкоза от мускулната тъкан чрез засилване на анаеробната гликолиза в присъствието на ендогенен или екзогенен инсулин. За разлика от сулфонамидите, бигуанидите не стимулират секрецията на инсулин, но имат способността да инхибират неговия ефект на рецепторно и пострецепторно ниво. Освен това, механизмът им на действие е свързан с инхибиране на глюконеогенезата и освобождаването на глюкоза от черния дроб и отчасти с намаляване на абсорбцията на глюкоза в червата. Повишената анаеробна гликолиза причинява прекомерно натрупване на млечна киселина, която е краен продукт на гликолизата, в кръвта и тъканите. Намаляването на активността на пируват дехидрогеназата намалява скоростта на превръщане на млечната киселина в пирувинова киселина и метаболизма на последната в цикъла на Кребс. Това води до натрупване на млечна киселина и изместване на pH към киселинната страна, което от своя страна причинява или влошава тъканната хипоксия. Лекарствата от групата бутил бигуаниди имат по-ниска способност да причиняват лактатна ацидоза. Метформинът и неговите аналози практически не причиняват натрупване на млечна киселина. Бигуанидите, освен хипогликемичния ефект, имат аноректичен (насърчаващ загуба на тегло до 4 кг годишно), хиполипидемичен и фибринолитичен ефект. Лечението започва с малки дози, като се увеличават, ако е необходимо, в зависимост от гликемичните и глюкозуричните показатели. Бигуанидите често се комбинират с различни сулфонамидни лекарства, ако последните са недостатъчни. Показание за употребата на бигуаниди е захарен диабет тип II в комбинация със затлъстяване. Предвид възможността за лактатна ацидоза, те трябва да се прилагат с повишено внимание при пациенти със съпътстващи промени в черния дроб, миокарда, белите дробове и други органи, тъй като тези заболявания са свързани с повишаване на концентрацията на млечна киселина в кръвта дори без употреба на бигуаниди. Във всички случаи е препоръчително да се използва съотношението лактат/пируват преди предписване на бигуаниди на пациенти със захарен диабет при наличие на патология на вътрешните органи и да се започне лечение само ако нормите на този показател не са превишени (12:1). Клиничните изпитвания на метформин и неговия вътрешен аналог, глиформин, проведени в Катедрата по ендокринология на Руската медицинска академия за следдипломно образование (РМАПО), показаха, че не се наблюдава натрупване на млечна киселина в кръвта и повишаване на съотношението лактат/пируват при пациенти със захарен диабет. При употреба на лекарства от групата на адебита, както и при лечение само със сулфонамиди (при пациенти със съпътстващи заболявания на вътрешните органи), някои показват тенденция към повишаване на съотношението лактат/пируват, което се елиминира чрез добавяне на дипромоний, метаболитно лекарство, което насърчава активирането на пируват дехидрогеназата, в дози от 0,08-0,12 g/ден. Абсолютните противопоказания за употребата на бигуаниди включват кетоацидоза, бременност, кърмене, остри възпалителни заболявания, хирургични интервенции, нефропатия стадий II-III,хронични заболявания, съпроводени с тъканна хипоксия. Страничният ефект на бигванидите се изразява в лактатна ацидоза, алергични кожни реакции, диспептични явления (гадене, дискомфорт в корема и обилна диария), обостряне на диабетна полиневропатия (поради намалена абсорбция на витамин B12 в тънките черва). Хипогликемичните реакции се срещат рядко.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]