Перинатална енцефалопатия: причини и лечение

Неонаталната енцефалопатия е клиничен синдром на нарушена мозъчна функция при доносени или скоро доносени новородени през първата седмица от живота, характеризиращ се с намалено съзнание и/или гърчове, често съпроводени с потиснато дишане, тонус и рефлекси. Важен подтип е хипоксично-исхемичната енцефалопатия, която представлява значителна част от случаите, но не обяснява всички причини. Правилната терминология е от съществено значение, тъй като тя определя диагностичния път, прогнозата и правно обвързващите заключения относно връзката с интрапарталната хипоксия. [1]

През последните две десетилетия разбирането за причинно-следствената връзка и последствията от този синдром се е променило значително. Доклад на съвместна работна група на Американския колеж по акушерство и гинекология и Американската академия по педиатрия подчертава множеството пътища за мозъчно увреждане и предпазливостта при приписване на вината на остро интрапартално събитие. Това е намалило честотата на неправилни ретроспективни заключения и е подобрило качеството на перинаталните грижи. [2]

Ключовите задачи на лекаря са бързото разпознаване на синдрома, оценката на неговата тежест, използвайки модифицираната скала на Sarnat, определянето на вероятността от хипоксично-исхемичен произход въз основа на комбинация от критерии и идентифицирането на лечими алтернативни причини, като хипогликемия, сепсис, инсулт и дефицит на пиридоксин. Това определя навременното започване на невропротективна терапия, предимно терапевтична хипотермия. [3]

Съвременните стратегии за управление разчитат на ясни времеви прозорци и обективни маркери: данни за кръвни газове и лактат, амплитудно-интегрирана ЕЕГ, ранен ЯМР и скалата на Сарнат. Правилното насочване към център за охлаждане в първите часове от живота може да намали смъртността и тежката инвалидност. [4]

Код съгласно МКБ-10 и МКБ-11

В МКБ-10 хипоксично-исхемичната енцефалопатия на новороденото е кодирана в блок P91 „Други мозъчни нарушения при новородени“, често като P91.6, с възможни допълнителни подробности, използващи поясняващи символи. Това е важно за регистриране на заболеваемостта и точно документиране на медицинските досиета. [5]

МКБ-11 идентифицира кодове за хипоксично-исхемична енцефалопатия като заболяване на нервната система, както и отделен код за варианта при новородени. Най-често използваните кодове са 8B24 „Хипоксично-исхемична енцефалопатия“ и KB04 „Хипоксично-исхемична енцефалопатия при новородено“. Тази структура набляга на клинично-етиологичен подход. [6]

За случаи на хипоксично увреждане на мозъка извън неонаталния период се използват различни категории, което предотвратява статистически и клинични грешки. Кодирането винаги се основава на възраст, контекст и потвърдена етиология. [7]

В спорни ситуации е полезно да се консултирате с настоящите насоки на МКБ-11, тъй като те очертават принципите на пост-координацията и избора на водещ код, което подобрява точността на формулировките на диагнозата. [8]

Епидемиология

В страните с високи доходи честотата на хипоксично-исхемична енцефалопатия е приблизително от 1 до 3 случая на 1000 живородени деца, като през последните години нивата се стабилизират на около 1,7 на 1000 според големи кохорти. Това отразява границата на постигнатото намаление при настоящите нива на акушерско-неонатални грижи. [9]

В световен мащаб тежестта остава значителна: в страните с ниски и средни доходи, нивата на разпространение варират в широки граници, от приблизително 1,5 до над 20 на 1000, което отразява различията в достъпа до качествени перинатални грижи и неонатална ресусцитация. Различията в дефинициите и регистрирането също влияят върху оценките за разпространение. [10]

Данните от проучванията „Глобално бреме на болестите“ показват, че смъртността от неонатални нарушения като цяло е намаляла между 1990 и 2019 г., но честотата на неонатална енцефалопатия остава висока в страни с ограничени ресурси, което подкрепя приоритета на програмите за подобряване на качеството на акушерските грижи. [11]

Дори при терапевтична хипотермия, честотата на нежеланите резултати остава значителна, така че усилията са насочени към превенция, стандартизация на ранната диагностика и проучване на допълнителни невропротективни подходи. [12]

Причини

Етиологията на неонаталната енцефалопатия е многофакторна. Ключовият подтип е хипоксично-исхемичното увреждане, свързано с остра или подостра хипоксия и исхемия по време на или малко преди раждането, особено със събития като отлепване на плацентата, пролапс на пъпната връв и тежки нарушения на сърдечния ритъм на плода. Значителна част от случаите обаче са причинени от други механизми. [13]

Алтернативни причини включват инфекция при майката и новороденото, възпаление, инсулт при новороденото, вътречерепен кръвоизлив, тежки метаболитни и електролитни нарушения, токсични експозиции, дефицит на витамин B6 и наследствени метаболитни заболявания. Идентифицирането на тези фактори е от решаващо значение, тъй като много от тях изискват специфична терапия. [14]

Съвременните прегледи подчертават, че терминът „перинатална енцефалопатия“ без уточняване на причината не трябва да бъде окончателната диагноза: оперативният термин „неонатална енцефалопатия“ е подходящ първо, последвано от изясняване на етиологията след преглед. Този подход намалява риска от погрешно определяне и подобрява качеството на изследванията. [15]

За да се установи връзка с остро интранатално хипоксично събитие, се използва набор от критерии: изразена метаболитна ацидоза в газовете от пъпната кръв, ниски резултати по скалата на Апгар на десетата минута, необходимост от продължителна ресусцитация, характерни лезии на ЯМР и клинични и електрофизиологични признаци. [16]

Рискови фактори

Майчините и акушерските рискови фактори включват прееклампсия, хориоамнионит, отлепване на плацентата, аномалии на пъпната връв, продължително трудно раждане, както и вътрематочно забавяне на растежа и вътрематочна хипоксия. Тази комбинация от фактори увеличава вероятността от неблагоприятен изход и изисква повишена бдителност. [17]

Феталните фактори включват вътрематочни инфекции, анемия, инсулт, вродени малформации и генетични метаболитни дефекти. В някои случаи съдовите инциденти при новороденото се превръщат в основна причина, което диктува различен диагностичен алгоритъм. [18]

Организационни фактори - късно разпознаване на фетален дистрес, забавено започване на реанимация, липса или ненавременно прехвърляне в център за охлаждане - също влияят върху резултата, както е показано в проучвания върху качеството на грижите. [19]

Накрая, рисковите фактори за персистиращи неврологични последици включват тежестта на скалата на Сарнат, продължителността и тежестта на нарушенията във фоновата електрическа активност на мозъка според ЕЕГ и модела на увреждане според ЯМР. [20]

Патогенеза

Хипоксично-исхемичното увреждане предизвиква каскада от енергиен дефицит, екситотоксичност, оксидативен стрес и възпаление. Процесът се развива на фази: първичното изчерпване на енергията е последвано от латентна фаза, след което вторичен енергиен дефицит, когато настъпва значителна част от невронната смърт. Прозорецът за интервенция с терапевтична хипотермия е в ранния период. [21]

Морфологично, доносените бебета са по-склонни да имат лезии в базалните ганглии и таламуса, със засягане на задните крайници на вътрешните капсули, или да развият „граничен“ кортикално-субкортикален модел. Видът на модела е свързан с естеството и продължителността на хипоксията и корелира с двигателните и когнитивните резултати. [22]

Електрофизиологичното изследване разкрива нарушения във фоновата активност с преход към модели с ниско напрежение или „снап-супресия“, често с ранна гърчова активност. Степента и продължителността на фоновата депресия в ЕЕГ са надеждно свързани с прогнозата, която се запазва дори по време на хипотермия. [23]

На системно ниво често се наблюдават мултиорганни увреждания – миокардна дисфункция, бъбречна недостатъчност, коагулопатия – отразяващи тежестта на първичната хипоксия и обострящата мозъчна исхемия. Цялостната подкрепа на целевите органи е част от патогенетичната терапия. [24]

Симптоми

Клиничната картина варира от лека летаргия и хипорефлексия до ступор и кома, респираторен дистрес, апнея и генерализирани или фокални гърчове. Скалата на Сарнат класифицира тежестта на лека, умерена и тежка в шест области, стандартизирайки оценката и скрининга за хипотермия. [25]

Леката форма обикновено има благоприятен изход, но настоящите данни показват риск от латентни когнитивни дефицити, което изисква план за наблюдение и ранна интервенция. Това е аргумент в полза на внимателно невромониторинг дори при минимални симптоми. [26]

При умерени и тежки форми, рисковете от гърчове, дихателна недостатъчност, необходимост от интензивно лечение и неблагоприятни неврологични последици са високи, което оправдава възможно най-ранното започване на охлаждане и ЕЕГ мониторинг. [27]

Важно е да се помни вариабилността на фенотипа при алтернативни етиологии: например, при сепсис се добавят треска и хемодинамична нестабилност, докато при хипогликемия симптомите могат да варират и да бъдат маскирани като хипоксично увреждане. [28]

Форми и етапи

Класификацията на Сарнат остава клиничният стандарт: оценка на нивото на съзнание, спонтанната активност, мускулния тонус, рефлексите, автономните функции и гърчовете. Модифицираните скали подобряват възпроизводимостта и разширяват приложимостта в първите часове от живота. [29]

Стадирането помага за стратифициране на риска, прогнозиране на резултатите и определяне на индикации за хипотермия. Въпреки това, в ерата на охлаждане, прогностичната стойност на чисто клиничната оценка е донякъде променена, което изисква интегриране с ЕЕГ и невроизобразяващи данни. [30]

В рутинната практика скалата се допълва с количествени електроенцефалографски показатели и автоматизирани тенденции на фонова активност, които още през първите 6-12 часа осигуряват висока прогностична точност. [31]

Фенотипите, базирани на ЯМР модели на увреждане, се разграничават отделно, тъй като те корелират с вида на нарушенията в развитието и помагат за планиране на ранна рехабилитация. [32]

Усложнения и последствия

Острата фаза може да бъде съпроводена с гърчове, дихателна недостатъчност, белодробна хипертония, миокардна дисфункция, остра бъбречна недостатъчност и коагулопатия. Тези състояния изискват протоколно лечение в интензивно отделение за новородени. [33]

Дългосрочните последици включват церебрална парализа, когнитивни нарушения, епилепсия и нарушения на говора и поведението. Тежестта на Sarnat, продължителното потискане на фоновата активност на ЕЕГ и увреждането на дълбокото сиво вещество на ЯМР са силни предсказващи фактори за лош резултат. [34]

Дори деца с леки начални симптоми могат да развият фини когнитивни дефицити в предучилищна възраст, което подчертава необходимостта от дългосрочно наблюдение и ранна интервенция. [35]

Цялостната интердисциплинарна рехабилитация с ранна физикална, трудова и логопедична терапия подобрява функционалните резултати, особено при ранно идентифициране на нарушенията. [36]

Диагностика

Диагнозата се основава на клиничен преглед, използващ скалата на Сарнат, данни за острото перинатално събитие, газове от пъпна кръв и ранни лабораторни маркери. Критериите за тежка асфиксия включват ниско pH и/или висок базов дефицит през първия час от живота, ниски резултати по скалата на Апгар на 10-та минута и необходимост от продължителна ресусцитация. [37]

Амплитудно-интегрирана ЕЕГ и/или пълномащабна ЕЕГ са показани за всички деца с умерена до тежка енцефалопатия, както и за гърчове: те потвърждават диагнозата, идентифицират тихи гърчове и помагат за прогнозата. Дългосрочното наблюдение на фоновите и сънните цикли през първите 24 часа подобрява точността на оценката. [38]

Невровизуализацията играе ключова роля: ранният ултразвук на мозъка помага да се изключат големи кръвоизливи и хидроцефалия, докато ЯМР на третия до петия ден от живота разкрива модели на увреждане на дълбокото сиво вещество и/или граничните зони, което позволява по-прецизна прогноза и план за рехабилитация. ЯМР спектроскопията подобрява точността на оценката на метаболитните увреждания. [39]

Разширеното тестване включва глюкоза, електролити, лактат, амоняк, възпалителни маркери и кръвни култури, ако има съмнение за инфекция, както и скрининг за метаболитни заболявания, ако клиничната картина е атипична или няма признаци на хипоксия. Този алгоритъм предотвратява пропускането на лечими причини. [40]

Таблица 1. Диагностични критерии и техните прагове

Компонент	Какво оценяваме?	Прагове и бележки
Кръвни газове	pH, дефицит на основи	pH ≤ 7,0 и/или основен дефицит ≥ 16 mmol на литър през първия час от живота
Апгар	Точка в десетата минута	По-малко или равно на 5 точки или нужда от вентилация на 10 минути
ЕЕГ, аЕЕГ	Фонова активност, гърчове	Фон с ниско напрежение или „потискане на импулси“, електроклинични припадъци
Невровизуализация	ЯМР, ЯМР спектроскопия	Лезии на базалните ганглии и таламуса и/или граничните зони, промени във фосфокреатина
Клиника	Скала Сарнат	Умерена или тежка степен по сбора на домейните

Диференциална диагноза

Неонаталната енцефалопатия е синдром, а не симптом на хипоксия. Трябва да се изключат сепсис, менингоенцефалит, тежка хипогликемия, хипокалцемия, хипонатриемия, остър инсулт при новороденото, вътремозъчен кръвоизлив, метаболитни заболявания и дефицит на пиридоксин. Определянето на причината променя лечението и прогнозата. [41]

Електроенцефалографията и невроизобразяването помагат за разграничаване на хипоксичните модели от инсулт, кръвоизлив и възпаление. При инсулт по-често се откриват фокални промени и латерализация на ЕЕГ, докато при хипоксични лезии се наблюдават дифузни фонови нарушения. [42]

Лабораторните маркери насочват търсенето: хипогликемията и хипокалцемията изискват незабавна корекция, докато положителните кръвни и цереброспинални култури изискват антибактериална терапия. При съмнение за наследствени метаболитни дефекти е показан обширен скрининг за органични киселини и ацилкарнитини. [43]

В спорни случаи динамиката на ЕЕГ и повторния ЯМР е от решаващо значение, тъй като някои лезии се проявяват по-късно, особено при деца след хипотермия. [44]

Лечение

Основното лечение на хипоксично-исхемична енцефалопатия при доносени и късно недоносени бебета е терапевтичната хипотермия: започване в рамките на първите шест часа от живота, с целева температура от приблизително 33,5 градуса по Целзий и продължителност 72 часа с контролирано затопляне. Според мета-анализи и препоръки, този метод намалява смъртността и тежката инвалидност. [45]

Критериите за подбор включват гестационна възраст 36 седмици или повече, тегло 1800 грама, биохимични признаци на тежка асфиксия през първия час от живота и клинична умерена или тежка енцефалопатия и/или абнормен фон според амплитудно-интегрираната ЕЕГ. В съмнителни случаи решението се взема след консултация с центъра за охлаждане. [46]

Контролът на гърчовете се извършва съгласно протоколи: фенобарбитал остава лекарството от първа линия, следвано от фосфенитоин, леветирацетам и мидазолам, както е показано. Рандомизирани проучвания показват, че фенобарбиталът е високоефективен като начална терапия при новородени, въпреки че профилът на страничните му ефекти изисква наблюдение. Лекарствата се спират преди изписването, ако няма продължаващи гърчове или признаци на епилепсия. [47]

Интензивните грижи включват осигуряване на адекватна вентилация и оксигенация, поддържане на нормотермия извън периода на охлаждане, корекция на глюкозата и електролитите, предпазливо използване на кислород под контрол на пулсова оксиметрия, хемодинамична поддръжка и корекция на коагулопатията. При съмнение за инфекция незабавно се започва антибактериална терапия. [48]

Таблица 2. Терапевтична хипотермия: ключови параметри

Параметър	Препоръки
Показания	Умерена или тежка енцефалопатия на ≥ тридесет и шест седмици с критерии за асфиксия и/или абнормен фон според амплитудно-интегрирана ЕЕГ
Старт	През първите шест часа от живота, за предпочитане възможно най-рано
Цел	Температурата е около тридесет и три градуса и половина в продължение на седемдесет и два часа
Затопляне	Бавно, около половин градус на час под наблюдение

Таблица 3. Лечение на гърчове при новородени с енцефалопатия

Линия	Подготовка	Типична натоварваща доза	Коментари
Първо	Фенобарбитал	двадесет милиграма на килограм интравенозно	По-ефективен от леветирацетам като начална терапия според данни от рандомизирани контролирани проучвания
Второ	Фосфенитоин или леветирацетам	двадесет милиграма на килограм или шестдесет милиграма на килограм интравенозно	Изборът зависи от съпътстващите заболявания, включително сърдечно-съдови.
Огнеупорни	Мидазолам, лидокаин и други	Според протокола на отдела	Преглед в сътрудничество с неонатолог-невролог

Таблица 4. Поддържащи грижи в интензивното отделение

Посока	Цел	Бележки
Дихателна подкрепа	Нормокапния и адекватна оксигенация	Избягвайте хипероксия, фокусирайте се върху пулсовата оксиметрия и кръвните газове
Хемодинамика	Стабилно перфузионно налягане	Инотропни лекарства, както е показано, предпазлива инфузионна терапия
Метаболизъм	Нормогликемия и нормонатремия	Често наблюдение, ранно отстраняване на нарушенията
Коагулация	Предотвратяване на кървене	Мониторинг на тромбоцитите и коагулограмите, корекция според показанията

Таблица 5. Какво понастоящем се счита за допълнение към хипотермията

Подход	Настоящо състояние на доказателствата
Адювантни невропротектори, клетъчни и други нови технологии	Активно проучвано, но не е рутинно; хипотермията остава стандартна

Превенция

Първичната превенция е насочена към намаляване на риска от остра интранатална хипоксия: висококачествено водене на бременността, навременна диагностика и лечение на инфекции и прееклампсия, наблюдение на растежа на плода, рационално управление на раждането и готовност за спешни акушерски интервенции. [49]

Вторичната превенция включва ранно разпознаване и насочване на новородени с признаци на енцефалопатия към център с достъп до хипотермия и невромониторинг, като охлаждането започва в първите часове от живота. Стандартизацията на протоколите намалява забавянията и подобрява резултатите. [50]

Третичната превенция включва ранно идентифициране и коригиране на фактори, които влошават изхода, като хипогликемия, хипокалцемия, анемия, инфекции, както и своевременно започване на рехабилитация и семейна подкрепа. [51]

Ключов елемент на всички нива е обучението на персонала и интердисциплинарната координация между акушер-гинеколози, анестезиолози, неонатолози и невролози. [52]

Прогноза

Прогнозата зависи от първоначалната тежест според скалата на Sarnat, продължителността на фоновата ЕЕГ депресия и модела на лезиите при ЯМР. Дълбокото увреждане на сивото вещество и дългосрочният неблагоприятен фон са свързани с висок риск от тежки последици. [53]

Терапевтичната хипотермия намалява риска от смърт и тежка инвалидност, но не го елиминира напълно, така че ранната рехабилитация и динамичното наблюдение от мултидисциплинарен екип са от решаващо значение. [54]

Автоматизираните и количествени методи за ЕЕГ анализ в първите часове от живота демонстрират висока прогностична точност и е вероятно да станат стандарт за вземане на решения и семейна информация. [55]

Дори при благоприятни ранни признаци е необходимо да се следят когнитивните функции и езикът в ранна детска възраст, тъй като някои дефицити се появяват по-късно. Ранната интервенция подобрява образователните и социалните резултати. [56]

ЧЗВ

• „Перинатална енцефалопатия“ и „неонатална енцефалопатия“ едно и също нещо ли са?

Не. Настоящата практика препоръчва използването на термина „неонатална енцефалопатия“ като синдромална диагноза през първата седмица от живота, след което се уточнява причината, например „поради хипоксично-исхемично увреждане“. Терминът „перинатална енцефалопатия“ без уточняване на генезиса се счита за неинформативен. [57]

• Кога е оптималното време за започване на хипотермия?

Възможно най-скоро, но не по-късно от шест часа живот. Продължителност: седемдесет и два часа с целева температура от около тридесет и три градуса и половина и контролирано затопляне. [58]

• Кой антиконвулсивно лекарство трябва да избера първо?

Фенобарбиталът остава лекарството от първа линия при новородени, включително тези с хипоксично-исхемична енцефалопатия. Ако са неефективни, фосфенитоин, леветирацетам и мидазолам се използват съгласно протокола. [59]

• Кои са най-неблагоприятните признаци на ЯМР?

Лезиите на базалните ганглии, таламуса и задните крайници на вътрешните капсули, особено в комбинация с продължителна депресия на ЕЕГ фона, предсказват по-висок риск от двигателни и когнитивни нарушения.[60]

• Вярно ли е, че леките форми винаги преминават без последствия?

Не винаги. Последните данни показват риск от фини когнитивни и поведенчески проблеми, така че всички деца трябва да бъдат наблюдавани и да получават ранна интервенция. [61]