Патогенеза на системния лупус еритематозус

Отличителна черта на патогенезата на системен лупус еритематозус - разстройства на имунната регулация, придружено от загуба на имунологична толерантност към собствени антигени и развитието на автоимунен отговор с широк спектър produktsirovaniem антитела главно до хроматин (нуклеозомата) и нейните отделни компоненти, с нативната ДНК и хистони.

В основата на автоимунни заболявания в системен лупус еритематозус два взаимосвързани процеси: поликлонално активиране на В-лимфоцитите в ранната фаза на заболяването и антиген-специфични Т-зависим стимулиране на синтеза на автоантитела. При пациенти със системна лупус еритематозус отбележи увеличение на броя на В-клетките, което корелира с присъствието на хипергамаглобулинемия; антиген-специфична пролиферация или вроден дефект на техните специфични подтипове, синтезиращи органо-специфични автоантитела; намаляване на броя на естествените убийци и супресорните Т-клетки; увеличаване на популацията на CD4 ⁴ Т-клетки (помощници); нарушаване на сигнализиращите функции на имунните клетки; хиперпродукция на Th2-цитокини (IL-4, IL-6, IL-10); увеличен фетален микрохимизъм.

Установено е, че активирането и диференцирането на В-клетки регулира стимулатор на В-лимфоцити (б-lymphcyte стимулаторни - BlyS). Смята се, че взаимодействието между съответния рецептор и BLyS, принадлежащ към суперфамилията (TNF), играе важна роля в патогенезата на системен лупус еритематозус, както е показано в експеримента (в трансгенни мишки, свръхекспресиращи BlyS развиват лупус-подобен синдром, която прилича на системен лупус еритематозус при хора).

Основната връзка в патогенезата на системния лупус еритематозус е генетично определените или индуцирани дефекти на апоптозата (програмирана клетъчна смърт). Нарушаването на апоптотична клетки клирънс (често експресиран на повърхността на ядрени антигени) и техни фрагменти определя натрупването на клетъчни антигени в кръвта и прицелните тъкани, като по този начин инициира имунен отговор.

Развитието на много симптоми на системен лупус еритематозус е свързано с увреждане на тъканите, причинено от образуването на антитела и образуването на имунни комплекси.

При бъбречно увреждане имунните комплекси съдържат ядрени антигени (включително ДНК), комплемент-свързващи антинуклеарни антитела (IgGl, IgG3) и АТ към ДНК. Тези комплекси се образуват във васкуларното легло или се образуват in situ, където антителата се свързват с ядрени антигени, свързани с гломерулни компоненти или с нативни гломерулни антигени. При формирането на отлагания в мезангийния или субендотелен слой на основната мембрана имунните комплекси активират системата на комплемента, което води до генериране на хемотаксични фактори и миграция на левкоцити и мононуклеарни клетки. Тези клетки фагоцитизират имунните комплекси и освобождават медиатори (цитокини и активатори на коагулацията на кръвта), които поддържат гломерулното възпаление. Хроничният възпалителен процес може да доведе до развитие на склероза и намаляване на бъбречната функция.

При мембранна нефропатия се образува отлагания в субпепителните слой и комплементът се активира в областта, отделена от циркулиращите клетки в кръвта от основната мембрана. Протеинурията при тези пациенти се развива в резултат на увреждане на епителните клетки, а не на активното възпаление.

Имунните комплекси бяха открити при имунофлуоресцентна или електронна микроскопия в дермо-епидермален кожата възел, хороидалния плексус и други. При разработването на васкулит, тромбоцитопения, левкопения, анемия, органичен увреждане на мозъка могат да играят ролята на антитела към различни антигени на повърхността на клетки (левкоцити, еритроцити, тромбоцити, невронални клетки и т.н.).

Системен имунен възпаление при системен лупус еритематозус може също да бъде свързан с tsitokinzavisimym (IL-1 и TNF-а) ендотелиално увреждане, активиране на левкоцити и системата на комплемента, което е от голямо значение в засегнатите органи не са на разположение за имунни комплекси, например, CNS.

Последните години се характеризират с повишено внимание към друга група автоантитела - антифосфолипидни антитела, както и антинеутрофилни цитоплазмени антитела. Последните се считат за един от потенциалните механизми на тъканно увреждане заедно с антитела към ДНК. Те реагират с различни цитоплазмени ензими, предимно с протеиназа и миелопероксидаза. Когато взаимодейства с последното, дегранулацията на неутрофилите, водеща до увреждане на ендотелните клетки, продуцирането на азотен оксид, се увеличава. Имунните комплекси, определяне тъкан, причиняват активиране на системата на комплемента, неутрофилите миграция, подпомагат отделянето на кинини, простагландини и други вещества, вредни тъкан. Тези процеси, от своя страна, води до различни заболявания на хемостаза, развитието на дисеминирана интраваскуларна коагулация, имунна тромбоцитопения, синдром на множествена microthrombogenesis, което е характерно за системен лупус еритематозус.

Пациенти със системен лупус еритематозус повишена честота на спонтанни апоптоза кръвни лимфоцити комбинирани с намалена способност за ремонт и по-високи нива на фона на дефекти в ДНК и тип ДНК дефекти могат да станат устойчиви на апоптоза сигнал; с енергийна несигурност (АТР изпразнени клетки) апоптозата преминава в некроза. Показано е, че инхибитор на топоизомераза (етопозид) индуциран в човешки лимфоцити нестимулирани двойно-верижни ДНК паузи, лимфоцити апоптоза задейства механизъм.

Клинично не винаги се наблюдават преобладаващо дискоидна (ограничена, дисеминирана) и системна (остра, субакутна, рядко-хронична) форма, която засяга главно вътрешните органи, и кожни промени. Между тях са възможни преходни форми.

[1], [2], [3],

Дискоиден лупус еритематозус

Основните симптоми на заболяването са еритема, фоликуларна хиперкератоза и атрофия на кожата. Предпочитано местоположение - човек, в който избухването в очертанията често прилича на "пеперуда". Клинични видове: центробежната еритема, rozatseapodobnaya, giperkeratoticheskaya, gipsovidnaya, себореен, верукозно, papillomatous, diskhromicheskaya, пигмент, хеморагичен, тумора, tuberculoid. BM Пашков и др. (1970) определи три форми на лупус еритематозус на устната лигавица: типичен, конгестивна ексудативна и ерозивен-язвена.

[4], [5], [6], [7]

Патоморфология на дискоиден лупус еритематозус

Основните хистологични характеристики на дискоиден лупус еритематозус са хиперкератоза, атрофия Malpighian слой, болен от воднянка дегенерация на базалния слой клетки, оток с вазодилатация, понякога екстравазация на еритроцити горните дермата и присъствието на фокални, предимно лимфоцити, инфилтрат, които са разположени главно около кожни придатъци на. Трябва да се отбележи, че наличието на всички тези функции не винаги е възможно, освен това, спечели нито един от тях води до появата на клинични разновидности на някаква форма на лупус.

В острата фаза на заболяването се наблюдава драматично подуване на дермата, разширяване на кръвоносните и лимфни съдове, които образуват така наречената лимфен езерото. Стените на капилярите подути, понякога те могат да бъдат идентифицирани фибрин, червени кръвни клетки може extravasates, понякога значително. Възпалителните инфилтрати, и най-вече лимфохистиоцитично характер, с добавена неутрофилни гранулоцити, разположени както перисъдово и перифоликулярно често проникват епителната обвивка на косата. Това е последвано от вакуолизация на базални клетки и мастните жлези, колаген и еластични влакна в земята инфилтрати обикновено са унищожени. Промените в епидермиса от вторичен характер и в началните етапи не са особено изразени; има само малка хипер- и паракератоза. Болен от воднянка промени на вакуолизация на базално-клетъчен слой, а напротив, значително по-изразени и дали предсказващ индикатор на заболяването, дори в началните етапи на процеса.

В хроничните стадии на дискоиден лупус еритематозус промените са по-изразени и типични. Потокът на дермата намалява; Инфилтратите, запазващи перфоскуларното и перифоликулното местоположение, се състоят главно от лимфоцити. Между които се откриват плазмоцити. Космените фоликули са атрофични, в тях няма косми, на тяхно място има възбудени маси. Стените на капилярите са сгъстени, хомогенизирани. PAS-положителен. Колагенни влакна и в областта на инфилтратите. Както в острата форма, пластмасови влакна с кондензационни явления в субпедедромните области се унищожават. В епидермиса - хиперкератоза с присъствието на възбудена тапи в вдлъбнатините и устата на космените фоликули (фоликуларен хиперкератоза), както и подуване и вакуолизация на базалния слой клетки, които патогномонична за заболяването. Малпигийският слой може да бъде с различна дебелина, но в по-голямата си част се разрежда с изглаждане на епидермалните израстъци. Повечето епидермални клетки изглеждат оточни с бледо оцветени ядра; като правило, подчертано изразена хиперкератоза, с брадавидни форми - папиломатоза. Често два вида колоидни или хеалинови тела (бик Civatte е) кръгли или овални, еозинофилен, с диаметър от 10 микрона. Тау първи тип са образувани от дегенеративни промени на епидермални клетки са открити в купа базалния слой или папила дермата на втория тип телето възникнат при смяна на базалната мембрана. И двата вида гелове хеалинови повърхностни PAS-позитивни diastazorezistentnye дават директно взаимодействие имунофлуоресценция, включва IgG, IgM, IgA, комплемент и фибрин.

Сортове дискоидна зависят от тежестта на обща черта на заболяването. Така, в еритематозни по-чести огнища болен от воднянка дегенерация на базалния слой клетки и дермални оток, кръвоизлив получаване хеморагичен огнища характер, появата в горните дермата на голямо количество меланин в резултат инконтиненция той се отразява на базалните епителни клетки причинява пигментация и т.н.

Когато туморната форма е хистологично, се установява хиперкератоза с фокална паракератоза и кошници в разширените устия на космените фоликули. Малпигийският слой е атрофичен, при базовите клетки - вакуоларна дистрофия. В дермата - очевиден оток и телангиектазия, гъсти лимфоцитни инфилтрати, разположени в гъсти дерми и подкожни тъкани. В този гъст инфилтрат винаги има така наречените реактивни центрове, наподобяващи структури на лимфни възли, състоящи се от клетки с големи, лоши хроматинови ядра. В тези центрове може да има гигантски клетки и фигури на митоза. Инфилтрацията на феномена на епидермотропизма навлиза в фоликуларните структури. Базалната мембрана се уплътнява, еластичната мрежа се разрежда. При директна имунофлуоресценция в зоната на основната мембрана се определят IgG, IgM отлагания. С3 и C1q компоненти на комплемента.

Епидермални промени в дискоиден лупус еритематозус форма трябва differenpirovat от тези в лихен планус, особено изразено вакуоларна дистрофия банални слой на епидермиса и се образува субепидермален мехур. В тези случаи, трябва да се обърне внимание на характерните промени на епидермиса в лихен планус, епидермални израстъци, в които са под формата на "зъб на трион". Промени в дермата може да наподобяват лимфоцити Мордехай Spiegler-Fendt и лимфоцитна инфилтрация Esnera-Kanofa. Въпреки това, с лимфоцитна инфилтрация и limfotsitomy проникне няма тенденция поставя около космените фоликули, в допълнение, в тези заболявания в проникне чести незрели клетки, докато limfotsitomy Мордехай Spiegler-Fendt сред лимфоцитите много хистиоцитите, понякога в инфилтрата открият ярко центрове, наподобяващи germenativnye центрове на лимфни фоликули. Когато лимфоидна инфилтрация Esnera-Kanofa дермална инфилтрат е различна от такава в ранните етапи на лупус. В тези случаи диференциална диагноза имунофлуоресцентна микроскопия се използва за откриване на имуноглобулини и тест за откриване на циркулиращи LE-клетки.

[8], [9],

Разпространен лупус еритематозус

Разпространеният лупус еритематозус се характеризира с множество лезии, подобни на тези в дискоидната форма. По-често, отколкото в случаите на дискоидна форма, се откриват признаци на включване на вътрешните органи, има голяма вероятност за развитие на системния процес.

Патоморфология

Промените са много по-изразени, отколкото в дискоидната форма. Особено рязко vyyavlyayuteya епидермална атрофия, вакуоларна дегенерация на базалния слой клетки и дермални оток, което в някои случаи води до образуването на пукнатини и дори подкожно образуване на мехури. Възпалителният инфилтрат има дифузен характер, неговият състав е подобен на този в хроничната дискоидна форма. По-значителни фибриноидни промени в колагеновите влакна.

Хистогенеза

Имунохистохимичното изследване на лимфоцитна инфилтрация, с дискоиден лупус еритематозус с моноклонални антитела показа, че по-голямата част от пациентите са OKT6-позитивни макрофаги и епидермални HLA-DP-положителни активирани Т-лимфоцити. По принцип -populyatsii откриване на CD4 + Т-лимфоцити, CD8 + клетки се откриват предимно в епидермиса в областта на повредени базални кератиноцити. Той посочва ролята на генетичните фактори в патогенезата на дискоидна. Така, V. Voigtlander et al. (1984) установява, че в семейните форми на това заболяване е бил открит дефицит на С4 както при пациенти, така и при здрави роднини.

Дълбок лупус еритематозус

Дълбокът лупус еритематозус (синусов лупус паникулит) е рядък, няма склонност към преминаване към системна форма. Клинично характеризираща се с наличието на една или няколко дълбоко разположени гъсти коварни образувания, кожата, върху която не се променя или стоин-цианотичен цвят. Фокусите се намират главно в областта на раменете, бузите, челото, задните части, има дълго време, възможно е калциране. След регресия остава дълбока атрофия на кожата. Обикновено те едновременно откриват типични огнища на дискоиден лупус еритематозус. Той се развива главно при възрастни, но може да се появи и при деца.

Патоморфология

Епидерма, обикновено без промени, в папиларния слой на дермата, малки периваскуларни лимфохистиоцитни инфилтрати. В някои области мастните лобове са почти напълно некротични, хомогенизиране и хиалиноза на стромалните колагенни влакна са отбелязани. Освен това той показва огнища слуз преобразуване и плътни лимфохистиоцитично фокусни инфилтрати, сред които са голям брой плазмени клетки, понякога - еозинофилни гранулоцити. Идентифицирани области, състоящи се от останки от некротични клетки. Съдовете са инфилтрирани от лимфоцити и хистоцити, отделни артериоли с феномена на фибриноидна некроза. Методът на директна имунофлуоресценция разкрива отлагания на компонентите на IgG и СЗ комплемента в базовата мембранна зона на епидермиса и фоликуларния епител.

[10], [11], [12], [13],

Системен лупус еритематозус

Системен лупус еритематозус - трудно процедура заболяване, засягащо различни вътрешни органи и системи (лупус нефрит, полисерозит, артрит и др.). Полиморфни промени по кожата: тип центробежни еритема rozhepodobnoy зачервяване на лицето, зачервени, уртикария, eritemato, eritemato-плоскоклетъчен, пъстри, нодуларна елементи. Обривът може да наподобява червено, псориазис, себорея, toksikodermicheskie, често хеморагичен компонент понякога се образува мехурчета към ексудативна еритема мултиформе. Капиляритът върху кожата на ръцете, особено на върха на пръстите, е характерен. Маркирано левкопения, хипергамаглобулинемия, тромбоцитопения, нарушен клетъчен имунитет, разкриват LE-клетки, антинуклеарни фактор. Децата, чиито майки са страдали от системен лупус еритематозус, в неонаталния период може да бъде ограничено или слято зачервени петна по лицето, по-рядко в други части на тялото, обикновено изчезват до края на първата година от живота и напускане dyschromia или атрофични изменения на кожата. С възрастта тези деца могат да развият системен лупус еритематозус.

Патоморфология

В началните етапи на процеса промените в кожата са неспецифични и леки. По-късно в по-развитите центрове на хистология напомня, че когато дискоиден лупус еритематозус, но с по-изразени промени в колаген и земята вещество на дермата. Атрофия на епидермиса, умерено Хиперкератозата и вакуоларна дегенерация на базалния слой клетки, оток остри горните части на дермата често наблюдавани extravasates еритроцити периваскуларно лимфохистиоцитично инфилтрати. В рязко едематозни и еритематозни огнища са отлагане на фибрин в формата на хомогенни еозинофилни маси, които са разположени в приземния вещество и около капилярите (фибриноидна). Подобни маси могат да бъдат разположени по-дълбоко, между подути и хомогенизирани колагенни влакна. Разпространява се дифузна пролиферация на хистиоцити и фибробласти. За системен лупус еритематозус характеризиращ слуз подуване на основното вещество на дермата, колагенови влакна и кръвоносните съдове стените. В етап слузести подуване колагенови влакна сгъсти, преминавайки базофилна оцветяване picrofucsin оцветен в жълто, толуидиново синьо - розово (metachromasia). След това идва дълбоко съединителна тъкан дезорганизация - фибриноидна оток, който се основава на разрушаването на колагена и междуклетъчната материал, придружен от внезапно нарушение на съдовата пропускливост. Променено влакна Azan боядисани в червен цвят, което се дължи на импрегнирането на плазмените протеини, понякога се смесва с фибрин, те рязко argyrophilic и изразяват PAS-реакция. Фибриноидни промени могат да се появят и в стените на съдовете. Подобни промени също присъстват в подкожната мазнина слой, който се развива фокална слуз дегенерация реактивни с лимфоцитна инфилтрация. Трабекулите, че се разделят лобулите на мастна тъкан, удебелени, едематоза с явленията на фибриноидните прекратяване. Промени в подкожната тъкан, подобна на тези на дълбоко лупус еритематозус, и се наричат "лупус паникулит". Pagmonognomichnymi са промени в съдовете на кожата, които са подобни на тези във вътрешните органи. Някои изследователи са наблюдавани при системен лупус еритематозус пролиферативно и разрушителен васкулит с инфилтрация на съдовата стена от лимфоцити, плазмени клетки и хистиоцити, някои от тях - феномена на множествена склероза и пикноза. VV Serov et al. (1974) изследва бъбречни съдове чрез електронен микроскоп, и е установено, значителни промени в гломеруларна базална мембрана на капилярите ( "мембранозен трансформация"), свързани с присъствието на субендотелните депозитите на имунни комплекси. В някои случаи се отбелязва хистологична картина на левкокастичен васкулит. Особено в огнища, подобни на уртикаро. Феноменът срещащи понякога атрофия в системен лупус еритематозус са много сходни клинично и хистологично с злокачествен папулоза Legos атрофия.

Буловите изригвания на лупус еритематозус са много трудни за разграничаване от различни булозни дерматози, особено ако курсът на червения лупус е относително спокоен. Диференциацията от пемфитоид може да се основава само на имунохистохимични данни. Прави immunoflyuorestsenpii метод проявяват IgG депозити и допълни компонент C3, които са разположени на линейно dermoepidermalnoy мембрана, а именно в базалната ламина но не ламина Светъл. В имуноелектронно проучване бяха намерени IgA и IgG отлагания близо до основната мембрана в зоната на фибрили, която е характерна за системния лупус еритематозус.

Хистологично, епидермисът е атрофичен, хиперкератоза с коркови тапи в устата на космените фоликули, вакуолизация на клетките на основния слой. Дермитът е рязко оток, особено в горната му половина с образуването на тези места на блистери, напълнени с фибрини от фибрин. Подобни промени се наблюдават в близост до атрофичните космени фоликули.

Хистогенеза

Както бе споменато, лупус - автоимунно заболяване, в този случай показва, както хуморалния и Т-клетки (дефект на Т-супресорни клетки) разстройства. Антигените могат да служат на различни структури на тъкани и клетки .: колаген, ДНК, РНК, нуклеопротеини, хистони, кардиолипин, рибозоми и т.н. Най диагностични значимост антитела срещу ДНК. Беше установено, че определянето на антитела срещу денатурирана ДНК (едноверижна ДНК) - високо чувствителен метод и срещу нативна ДНК (nDNA) - по-специфично, но по-малко чувствителен метод патогномонична за SLE. С по-малко честота и променливост в зависимост от формата и активността на процеса са идентифицирани антитела към малки ядрени и цитоплазмени рибонуклеопротеини (RO (SS-A); Sm; La (SS-В)). Образуването на имунни комплекси са депозирани в стените на малките съдове и за базалната мембрана на епидермиса, инхибирането на Т-лимфоцити, главно поради Т-супресорната активиране на В-клетки, заедно с други автоимунни заболявания, включително кожата (дерматит херпетиформис Дюринг, пемфигоид), също така подпомага развитието на възпаление в кожата на това заболяване на имунната основа. В допълнение, BS Andrews и сътр. (1986) откриват в лезии намаляване на броя на епидермални макрофаги, намалена експресия на HLA-DR антиген на повърхността на епителните клетки и разпространението сред клетки инфилтрират на Т-хелперните клетки, увеличен брой на мононуклеарни макрофаги с случаен откриване на В-клетки. Причината за появата на автоантитела не е установена. В ролята на генетично предразположение с възможно автозомно доминантно наследство предполага фамилни случаи, включително развитието на болестта в близнаци, еритематозус за асоцииране лупус и отделните форми с определени генетични маркери, като HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA -B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-С4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6 и сътр., наследствен дефицит на някои компоненти на комплемента, по-специално С2 и С4, откриване на имунни нарушения при здрави роднини. Предполага се, ролята на хронична инфекция, появата на собствени антигени под въздействието на ултравиолетово лъчение и други нежелани реакции, фармацевтични продукти (gidrolizina, прокаинамид, izotiazid, пенициламин, гризеофулвин, резерпин, метилдопа, контрацептиви, и т.н.), наличието на мутации в стволовите клетки от серията лимфоидна генетично предразположени индивиди. Значимостта на разстройства нуклеотидна метаболизъм. Трябва да се отбележи при възникването на заболявания на невроендокринни дисфункции и особено hyperestrogenia адренокортикална хипофункция. VK Podymov (1983) дава основния недостатъчност стойност N-ацетилтрансфераза и инхибиране liziloksilazy. Евентуално, може да е един от факторите, които допринасят за развитието на системен лупус еритематодес, предизвикани от лекарства. Стил субакутен кожен лупус еритематозус може да тече паранеопластичен синдром.