Патогенеза на системен лупус еритематозус

Отличителна черта на патогенезата на системния лупус еритематозус е нарушение на имунната регулация, съпроводено със загуба на имунологична толерантност към собствените антигени и развитие на автоимунен отговор с производството на широк спектър от антитела, предимно към хроматина (нуклеозома) и неговите отделни компоненти, нативна ДНК и хистони.

Генетична предразположеност

Системният лупус еритематозус е многофакторно заболяване, основано на наследствена предразположеност, реализирано в комбинация с въздействието на фактори на околната среда. Полиморфизмите в гените, кодиращи протеините на HLA системата (особено HLA-DR2 и HLA-DR3), нарушават процеса на представяне на антигена и допринасят за формирането на автоимунен отговор. Дефицитът или функционалните аномалии на компонентите на комплемента (C1q, C2, C4) предотвратяват ефективното отстраняване на апоптотични клетки и имунни комплекси. Тези промени създават условия за натрупване на собствени клетъчни структури на организма, които се възприемат от имунната система като чужди. Освен това, мутациите в гените, регулиращи активирането на Toll-подобни рецептори (TLR7 и TLR9), повишават чувствителността към нуклеинови киселини и допринасят за хиперактивиране на вродения имунитет.

Епигенетични промени

Пациентите със системен лупус еритематозус (СЛЕ) имат изразени епигенетични промени, които влияят на експресията на гени, участващи в регулацията на имунния отговор. Глобалната ДНК хипометилация в CD4⁺ Т-клетките води до активиране на гени, кодиращи адхезионни молекули (CD70, CD11a) и провъзпалителни цитокини. Това допринася за намаляване на прага за активиране на Т-лимфоцитите и тяхната автоагресивност. Нарушаването на модификациите на хистоните (напр. ацетилиране и метилиране) допълнително засилва експресията на провъзпалителни гени. Тези епигенетични промени могат да бъдат предизвикани от външни фактори като ултравиолетова радиация, тютюнев дим и вирусни инфекции, които причиняват оксидативен стрес и дестабилизират ензимите, които поддържат епигенетичната хомеостаза.

Нарушено елиминиране на апоптотични тела

Обикновено апоптотичните клетки се отстраняват бързо от макрофаги и дендритни клетки, предотвратявайки изтичането на вътреклетъчно съдържимо. При пациенти със системен лупус ерозия (СЛЕ) процесът на клирънс е нарушен поради дефицит на компоненти на комплемента и функционални аномалии на фагоцитите. Това води до натрупване на апоптотични телца, съдържащи ядрени антигени (ДНК, хистони, рибонуклеопротеини). Тези антигени стават мишени за автоантитела и образуват имунни комплекси, които се отлагат в различни тъкани (бъбреци, кожа, стави, кръвоносни съдове), причинявайки възпаление и увреждане.

Хиперактивиране на вродения имунитет и ролята на интерфероните тип I

Плазмоцитоидните дендритни клетки (pDCs) играят ключова роля в патогенезата на системния лупус еритематозус (СЛЕ), тъй като те активно произвеждат интерферони тип I (IFN-α и IFN-β) в отговор на взаимодействие с имунни комплекси, съдържащи нуклеинови киселини. Тези комплекси активират Toll-подобни рецептори (TLR7 и TLR9) върху pDCs, което задейства мощна каскада от производство на интерферон. IFN-I стимулират експресията на интерферон-стимулирани гени (ISGs) в различни клетки, включително Т и В лимфоцити, моноцити и неутрофили. Тази „интерферонова буря“ усилва автоимунния отговор и поддържа хроничното възпаление.

Дисбалансът на Th17/Treg и цитокинова каскада

В имунната система на пациенти със системен лупус е нарушено съотношението между ефекторните Th17 клетки и регулаторните Treg клетки. Th17 клетките произвеждат интерлевкин-17 (IL-17), който активира неутрофилите, увеличава производството на провъзпалителни цитокини (IL-6, TNF-α) и допринася за увреждане на тъканите. В същото време, Treg клетките, които обикновено потискат автоимунните реакции, са недостатъчни на брой или имат функционални дефекти. Подобно пристрастие към Th17 отговора поддържа хроничното възпаление и автоагресията.

Образуване на NET и ролята на неутрофилите

Неутрофилите при пациенти със системен лупус еритематозус (СЛЕ) са склонни към прекомерно образуване на NET (екстрацелуларен капан за неутрофили). Тези мрежи, състоящи се от ДНК и гранулирани протеини, се освобождават в междуклетъчното пространство и допринасят за засилено възпаление. NET структурите съдържат автоантигени и стимулират pDC да произвеждат интерферони, създавайки порочен кръг на патологично активиране на имунната система.

Автоантитела и образуване на имунни комплекси

Активирането на В-лимфоцитите и тяхната диференциация в плазматични клетки води до производството на широк спектър от автоантитела: антинуклеарни антитела (ANA), анти-двуверижна ДНК (анти-dsDNA), анти-Sm, анти-Ro (SSA), анти-La (SSB) и др. Тези автоантитела се свързват със съответните антигени, образувайки имунни комплекси, които се отлагат в тъканите и активират комплементната система. Последващото активиране на каскада от възпалителни медиатори води до васкулит, гломерулонефрит и други органни увреждания.

Съвременни биомаркери за активност на СЛЕ

Протеомни изследвания са идентифицирали редица молекули, свързани с активността на заболяването и риска от рецидив. Сред тях серумният амилоид А1 (SAA1) е от особено значение, тъй като участва в активирането на Th17 клетките и поддържането на възпалителния процес. Такива биомаркери предлагат възможности за ранно прогнозиране на обострянията на заболяването и наблюдение на ефективността на лечението.

Влиянието на факторите на околната среда и хормоните

Ултравиолетовата радиация, инфекциите (напр. вирусите на Епщайн-Бар), замърсяването на въздуха (PM2.5, NO₂) и тютюнопушенето провокират оксидативен стрес и активиране на вродения имунитет. Тези ефекти увеличават епигенетичните промени и насърчават обострянията на системния лупус еритематозус (СЛЕ). Хормоналните фактори (особено естрогените) повишават активността на имунната система и обясняват високата разпространеност на СЛЕ при жени в репродуктивна възраст.

Интегриран модел на патогенезата на системния лупус езофагит (СЛЕ)

1. Генетична основа + екзогенни тригери → епигенетични промени (хипометилиране на DNMT1, промотори и ISG гени)
2. Натрупване на ангиогенни отломки поради дефицит на комплемента
3. Активиране на производството на pDC и IFN-I → свръхекспресия на ISG → повишена клетъчна чувствителност
4. Нарушения в Th17/Treg баланса, повишен IL-17, IL-6, TNF-α
5. B-клетъчна провокация – продукти: ANA, анти-dsDNA; образуване на имунни комплекси
6. Протеомни маркери (SAA1) – ранно разпознаване на обостряния
7. Хронично автоимунно възпаление и мултисистемно увреждане

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Дискоиден лупус еритематозус

Основните симптоми на заболяването са еритема, фоликуларна хиперкератоза и атрофия на кожата. Предпочитаната локализация е лицето, където лезиите често наподобяват „пеперуда“ по очертанията си. Клинични разновидности: центробежна еритема, розацеоподобна, хиперкератотична, гипсоподобна, себорейна, брадавичаста, папиломатозна, дисхромна, пигментирана, хеморагична, тумороподобна, туберкулоидна. Б. М. Пашков и др. (1970) идентифицират три форми на лупус еритематозус върху устната лигавица: типична, ексудативно-хиперемична и ерозивно-улцеративна.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Патоморфология на дискоиден лупус еритематозус

Основните хистологични признаци на дискоиден лупус еритематозус са хиперкератоза, атрофия на Малпигиевия слой, хидропична дегенерация на клетките на базалния слой, оток с вазодилатация, понякога екстравазация на еритроцити от горната част на дермата и наличие на фокални, предимно лимфоцитни, инфилтрати, разположени главно около кожните придатъци. Трябва да се отбележи, че наличието на всички изброени признаци не винаги е възможно, освен това засилването на някой от тях причинява появата на клинични разновидности на една или друга форма на лупус еритематозус.

В острия период на заболяването се наблюдава рязко подуване на дермата, разширяване на кръвоносните и лимфните съдове, които образуват така наречените лимфни езера. Стените на капилярите са оточни, понякога в тях може да се открие фибрин, възможни са екстравазации на еритроцити, понякога значителни. Възпалителни инфилтрати и предимно с лимфохистиоцитен характер с примес на неутрофилни гранулоцити, са разположени както периваскуларно, така и перифоликуларно, често прониквайки в епителните обвивки на косата. Това е съпроводено с вакуолизация на базалните клетки, както и на мастните жлези. Колагеновите и еластичните влакна на местата на инфилтратите, като правило, са разрушени. Промените в епидермиса от вторичен характер и в началните стадии не са особено изразени; отбелязват се само лека хипер- и паракератоза. Отоковите промени под формата на вакуолизация на клетките на базалния слой, напротив, са значително изразени и са прогностичен признак на това заболяване дори в началните етапи на процеса.

В хроничните стадии на дискоиден лупус еритематозус промените са по-изразени и типични. Отокът на дермата намалява; инфилтратите, запазвайки периваскуларното и перифоликуларното си разположение, се състоят предимно от лимфоцити. Сред които са плазмените клетки. Космените фоликули са атрофични, в тях липсва коса, на тяхно място има рогови маси. Капилярните стени са удебелени, хомогенизирани. PAS-позитивен. Колагеновите влакна в областта на инфилтратите са същите. Както при острата форма, пластичните влакна са разрушени с явления на удебеляване в субепидермалните отдели. В епидермиса - хиперкератоза с наличие на рогови тапи във вдлъбнатините и устията на космените фоликули (фоликуларна хиперкератоза), както и оток и вакуолизация на клетките на базалния слой, което е патогномонично за това заболяване. Малпигиевият слой може да бъде с различна дебелина, но в по-голямата си част е изтънен с изглаждане на епидермалните израстъци. Повечето епидермални клетки изглеждат оточни с бледо оцветени ядра; като правило се наблюдава изразена хиперкератоза, при брадавичести форми - папиломатоза. Често се откриват два вида хиалинови или колоидни телца (телца на Civatte), кръгли или овални, еозинофилни, с диаметър 10 μm. Първият вид телца се образуват в резултат на дистрофични промени в епидермалните клетки, по-често се намират в базалния му слой или в дермалните папили, вторият вид телца възникват при промяна на базалната мембрана. И двата вида хиалинови гелове са PAS-позитивни, диастазо-резистентни, дават директна имунофлуоресцентна реакция, съдържат IgG, IgM, IgA, комплемент и фибрин.

Разновидностите на дискоидния лупус еритематозус зависят от тежестта на един или друг симптом на заболяването. Така, при еритематозните огнища по-често се наблюдава хидропична дегенерация на клетките на базалния слой и оток на дермата, кръвоизливите придават на огнищата хеморагичен характер, а появата на голямо количество меланин в горните части на дермата в резултат на неговото задържане от засегнатите базални епителни клетки причинява пигментация и др.

При тумороподобната форма хистологично се откриват хиперкератоза с фокална паракератоза и рогови тапи в разширените отвори на космените фоликули. Малпигиевият слой е атрофичен, а в базалните клетки е налице вакуоларна дистрофия. В дермата се наблюдават изразен оток и телеангиит, плътни лимфоцитни инфилтрати, разположени огнищно в дебелината на дермата и подкожната тъкан. В този плътен инфилтрат винаги се откриват т.нар. реактивни центрове, наподобяващи структурите на лимфните възли, състоящи се от клетки с големи, бедни на хроматин ядра. Тези центрове могат да съдържат гигантски клетки и митотични фигури. Инфилтратът с епидермотропизъм нахлува във фоликуларните структури. Базалната мембрана е удебелена, еластичната мрежа е рядка. Директната имунофлуоресценция разкрива отлагания на IgG, IgM, C3 и C1q компоненти на комплемента в зоната на базалната мембрана.

Епидермалните промени при дискоиден лупус еритематозус трябва да се диференцират от тези при лихен планус, особено ако вакуолната дистрофия на баналния слой на епидермиса е рязко изразена и се образува субепидермален мехур. В тези случаи трябва да се обърне внимание на характерните промени в епидермиса при лихен планус, при които епидермалните израстъци придобиват формата на "трионни зъби". Промените в дермата могат да наподобяват лимфоцитом на Шпиглер-Фендт и лимфоцитна инфилтрация на Йеснер-Каноф. При лимфоцитна инфилтрация и лимфоцитом обаче инфилтратът не е склонен да се разполага около космените фоликули и при тези заболявания в инфилтрата често се откриват незрели клетки, докато при лимфоцитома на Шпиглер-Фендт сред лимфоцитите има много хистиоцити, а на места в инфилтрата се откриват светли центрове, наподобяващи зародишните центрове на лимфните фоликули. При лимфоидна инфилтрация на Йеснер-Каноф дермалният инфилтрат не се различава от този в ранните стадии на лупус еритематозус. В тези случаи имунофлуоресцентната микроскопия се използва в диференциалната диагноза за откриване на имуноглобулини, както и като тест за откриване на циркулиращи LE клетки.

[ 8 ], [ 9 ]

Дисеминиран лупус еритематозус

Дисеминираният лупус еритематозус се характеризира с множество лезии, подобни на тези при дискоидната форма. По-често, отколкото при дискоидната форма, се откриват признаци на увреждане на вътрешните органи, има голяма вероятност за развитие на системен процес.

Патоморфология

Промените са изразени много по-силно, отколкото при дискоидната форма. Особено рязко се проявяват атрофия на епидермиса, вакуоларна дегенерация на клетките на базалния слой и оток на дермата, което в някои случаи води до образуване на субепидермални пукнатини и дори мехури. Възпалителният инфилтрат има дифузен характер, съставът му е подобен на този при хроничната дискоидна форма. Фибриноидните промени в колагеновите влакна са по-значителни.

Хистогенеза

Имунохистохимично изследване на лимфоцитен инфилтрат при дискоиден лупус еритематозус с помощта на моноклонални антитела показа, че повечето пациенти имат OKT6-позитивни епидермални макрофаги и HLA-DP-позитивни активирани Т-лимфоцити. Откриват се предимно CD4+ популации от Т-лимфоцити, CD8+ клетки се намират предимно в епидермиса в зоната на увреждане на базалните кератиноцити. Посочена е ролята на генетичните фактори в патогенезата на дискоиден лупус еритематозус. Така V. Voigtlander et al. (1984) установяват, че при фамилни форми на това заболяване, дефицит на C4 е открит както при пациенти, така и при здрави роднини.

Дълбок лупус еритематозус

Дълбокият лупус еритематозус (син. лупус паникулит) е рядък и няма склонност към развитие в системна форма. Клинично се характеризира с наличието на едно или повече дълбоко разположени плътни нодуларни образувания, кожата над които е непроменена или със застояло-синкав цвят. Лезиите са локализирани предимно в областта на раменете, бузите, челото, седалището, съществуват дълго време, като е възможна калцификация. След регресия остава дълбока кожна атрофия. Типичните лезии на дискоидния лупус еритематозус обикновено се откриват едновременно. Развива се предимно при възрастни, но може да се наблюдава и при деца.

Патоморфология

Епидермисът обикновено е без съществени промени; в папиларния слой на дермата има малки периваскуларни лимфохистиоцитни инфилтрати. В някои области мастните лобули са почти напълно некротични; забелязват се хомогенизация и хиалиноза на колагеновите влакна на стромата. Освен това в него се откриват огнища на мукоидна трансформация и плътни фокални лимфохистиоцитни инфилтрати, сред които се срещат голям брой плазмени клетки, понякога еозинофилни гранулоцити. Разкриват се области, състоящи се от останки от некротични клетки. Съдовете са инфилтрирани с лимфоцити и хистиоцити, отделни артериоли с фибриноидна некроза. Методът на директна имунофлуоресценция разкрива отлагания на IgG и C3 компонента на комплемента в зоната на базалната мембрана на епидермиса и фоликуларния епител.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Системен лупус еритематозус

Системният лупус еритематозус е тежко заболяване с увреждане на различни вътрешни органи и системи (лупусен нефрит, полисерозит, артрит и др.). Кожните промени са полиморфни: като центробежна еритема, еризипелоподобна хиперемия на лицето, еритематозни, еритематозно-уртикариални, еритематозно-сквамозни, петнисти, нодуларни елементи. Обривите могат да наподобяват скарлатина, псориатични, себорейни, токсикодермия, често имат хеморагичен компонент, понякога се образуват мехури, както при ексудативна еритема мултиформе. Характерен е капилярит по кожата на ръцете, особено по върховете на пръстите. Отбелязват се левкопения, хипергамаглобулинемия, тромбоцитопения, нарушен клетъчен имунитет, откриват се LE клетки и антинуклеарен фактор. Деца, чиито майки са страдали от системен лупус еритематозус, могат да имат ограничени или сливащи се еритематозни петна по лицето през неонаталния период, по-рядко по други части на тялото, които обикновено изчезват до края на първата година от живота и оставят дисхромия или атрофични промени по кожата. С възрастта такива деца могат да развият системен лупус еритематозус.

Патоморфология

В началните стадии на процеса промените в кожата са неспецифични и слабо изразени. По-късно, при по-развити огнища, хистологичната картина наподобява тази на дискоидния лупус еритематозус, но с по-изразени промени в колагена и основното вещество на дермата. Наблюдават се епидермална атрофия, умерена хиперкератоза и вакуоларна дегенерация на клетките на базалния слой, тежък оток на горните части на дермата, често се виждат еритроцитни екстравазати и периваскуларни лимфохистиоцитни инфилтрати. При силно оточни и еритематозни огнища се откриват фибринови отлагания под формата на хомогенни еозинофилни маси, разположени както в основното вещество, така и около капилярите (фибриноид). Подобни маси могат да се намират и по-дълбоко, сред подути и хомогенизирани колагенови влакна. Наблюдава се дифузна пролиферация на хистиоцити и фибробласти. Системният лупус еритематозус се характеризира с мукоидно подуване на основното вещество на дермата, колагеновите влакна и стените на съдовете. В стадия на мукоидно подуване, колагеновите влакна се удебеляват, придобиват базофилен цвят, оцветяват се в жълто с пикрофуксин и в розово с толуидиново синьо (метахромазия). По-късно настъпва по-дълбока дезорганизация на съединителната тъкан - фибриноидно подуване, което се основава на разрушаване на колаген и междуклетъчно вещество, съпроводено с рязко нарушение на съдовата пропускливост. Променените влакна се оцветяват в червено с азан, което е свързано с импрегнирането им с плазмени протеини, понякога с примес на фибрин, те са рязко аргирофилни и дават изразена PAS реакция. Фибриноидни промени могат да се наблюдават и в стените на кръвоносните съдове. Подобни промени са налице и в подкожния мастен слой, където се развива фокална мукоидна дистрофия с реактивна лимфоцитна инфилтрация. Трабекулите, разделящи лобулите на мастната тъкан, са удебелени, оточни, с признаци на спиране на фибриноида. Промените в подкожната тъкан са подобни на тези при дълбок лупус еритематозус и се наричат "лупусен паникулит". Пагогномоничните са промени в съдовете на кожата, които са подобни на тези във вътрешните органи. Някои изследователи отбелязват пролиферативно-деструктивен васкулит с инфилтрация на съдовите стени от лимфоцити, плазматични клетки и хистиоцити при системен лупус еритематозус, при някои от тях - явленията на склероза и пикноза. В. В. Серов и др. (1974), изучавайки бъбречните съдове чрез електронна микроскопия, също откриват значителни промени в базалните мембрани на гломерулните капиляри („мембранна трансформация“), свързани с наличието на субендотелни отлагания на имунни комплекси. В някои случаи се наблюдава хистологична картина на левкокластичен васкулит, особено при уртикароподобни огнища. Рядко срещаните явления на атрофия при системен лупус еритематозус са много подобни клинично и хистологично на злокачествената атрофична папулоза на Легос.

Булозните обриви при лупус еритематозус са много трудни за диференциране от различни булозни дерматози, особено ако протичането на лупус еритематозус е относително спокойно. Диференциацията от пемфитоида може да се основава само на имунохистохимия. Директната имунофлуоресценция разкрива отлагания на IgG и C3 компонент на комплемента, разположени линейно върху дермоепидермалната мембрана, а именно в базалната пластинка, а не в lamina lucida. Имуноелектронното изследване разкрива отлагания на IgA и IgG близо до базалната мембрана в зоната на закотвяне на фибрилите, което е типично за системния лупус еритематозус.

Хистологично епидермисът е атрофичен, хиперкератоза с рогови тапи в устията на космените фоликули, вакуолизация на клетките на базалния слой. Дермата е рязко оточна, особено в горната си половина с образуване на мехури, изпълнени с фибринови нишки в тези области. Подобни промени се наблюдават и в близост до атрофичните космени фоликули.

Хистогенеза

Както е посочено, лупус еритематозус е автоимунно заболяване, при което се идентифицират както хуморални, така и Т-клетъчни (Т-супресорен дефект) нарушения. Най-разнообразни тъканни и клетъчни структури могат да служат като антигени: колаген, ДНК, РНК, нуклеопротеини, хистони, кардиолипин, рибозоми и др. Антителата срещу ДНК са от най-голямо диагностично значение. Установено е, че откриването на антитела срещу денатурирана ДНК (ssDNA) е високочувствителен метод, докато антителата срещу нативна ДНК (nDNA) са по-специфичен, но по-малко чувствителен метод, патогномоничен за системен лупус еритематозус. Антителата срещу малки ядрени и цитоплазмени рибонуклеопротеини (Ro (SS-A); Sm; La (SS-B)) се откриват с по-ниска честота и вариабилност в зависимост от формата и активността на процеса. Образуването на имунни комплекси, отложени в стените на малките съдове и под базалната мембрана на епидермиса, потискането на Т-лимфоцитите, главно поради Т-супресори, активирането на В-клетките, асоциацията с други автоимунни заболявания, включително кожни заболявания (херпетиформен дерматит на Дюринг, пемфигоид), също потвърждават развитието на възпаление в кожата при това заболяване на имунна основа. Освен това, Б. С. Андрюс и др. (1986) установяват в лезиите намаляване на броя на епидермалните макрофаги, намалена експресия на HLA-DR антиген на повърхността на епителните клетки и преобладаване на Т-хелпери сред инфилтрираните клетки, увеличаване на броя на мононуклеарните макрофаги с рядко откриване на В-клетки. Причината за появата на автоантитела не е установена. Ролята на генетичната предразположеност с възможен автозомно доминантен тип наследяване се доказва от семейни случаи, включително развитието на заболяването при близнаци, асоциацията на лупус еритематозус и отделните му форми с някои генетични маркери, като HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA-B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6 и др., наследствен дефицит на някои компоненти на комплемента, особено C2 и C4, и откриване на имунни нарушения при здрави роднини. Предполага се ролята на хроничната инфекция, появата на автоантигени под въздействието на ултравиолетова радиация и други неблагоприятни ефекти, лекарства (хидролизин, прокаинамид, изотиазид, пенициламин, гризеофулвин, резерпин, метилдопа, контрацептиви и др.), наличието на мутации в лимфоидните стволови клетки при генетично предразположени индивиди. Показано е значението на нарушенията на нуклеотидния метаболизъм. Отбелязва се появата на нарушения при невроендокринни дисфункции, особено хиперестрогенизъм и хипофункция на надбъбречната кора. В. К. Подимов (1983) отдава първостепенно значение на дефицита на N-ацетилтрансфераза и инхибирането на лизил оксилазата. Вероятно това може да е един от факторите, допринасящи за развитието на системен лупус еритематозус, провокиран от лекарства. Паранеопластичният синдром може да се прояви като подостра кожна форма на лупус еритематозус.