Патогенеза на хепатит А

Много въпроси, свързани с патогенезата на хепатит А, все още не са окончателно решени. Общата патогенетична концепция, която може да се вземе за основа, допуска съществуването на директен цитопатичен ефект на вируса на хепатит А директно върху чернодробния паренхим.

Въвеждане на вируса на хепатит А

Заразяването почти винаги става през устата. Вирусът със слюнка, хранителни маси или вода прониква първо в стомаха, а след това в тънките черва, където, очевидно, се въвежда или абсорбира в порталния кръвен поток. Не е възможно да се отговори на въпроса какво се случва с вируса в стомаха, а след това и в тънките черва. Може да се предположи, че в някои случаи действието на стомашния сок е разрушително за вируса и следователно пълното саниране от патогена е възможно още на ниво инфекция. Въпреки това, такъв изход от инфекцията, макар и теоретично възможен, все още е малко вероятен, тъй като вирусът на хепатит А, подобно на други ентеровируси, е стабилен в диапазона на pH от 3,0-9,0, което гарантира неговото оцеляване, по-нататъшно преминаване в дванадесетопръстника и след това в тънките черва. Според съвременните представи вирусът на хепатит А не се задържа в тънките черва и освен това няма увреждащ ефект върху лигавицата. Тази фаза от патогенетичната верига (ентерична) очевидно е по-характерна за вирусния хепатит при животните.

Механизмът на проникване на вируса на хепатит А от червата в кръвта не е точно известен. По-вероятно е активното въвеждане на вируса през лигавицата в лимфната система, а след това в регионалните лимфни възли, но не може да се изключи възможността за пасивен транспорт с участието на специални "носители", улесняващи проникването на вируса през липидната мембрана.

Въпреки това, независимо от механизма на проникване през стената на тънките черва, вирусът най-вероятно не се задържа в регионалните лимфни възли и освен това не се размножава, както се предполагаше доскоро, а по-скоро бързо се появява в общия кръвен поток и чернодробния паренхим. Тази фаза от патогенетичната верига може условно да се нарече паренхимна дифузия. Съществуват различни идеи за механизма на проникване на вируса на хепатит А в чернодробния паренхим. Широко разпространеното мнение за първичното увреждане на ретикулоендотелната система на черния дроб от вируса на хепатит А в момента може да се счита за погрешно. Според съвременните представи вирусът незабавно прониква в хепатоцитите, където намира оптимални условия за размножаване. Смята се, че проникването на вируса през хепатоцитната мембрана може да се осъществи чрез пиноцитоза, но по-вероятно е активен процес чрез свързан рецептор. Наличието на такива рецептори върху хепатоцитната мембрана ще означава податливост на даден индивид към хепатит А инфекция, докато тяхното отсъствие, напротив, означава пълен имунитет. Авторите на тази книга смятат това направление в научните изследвания за особено обещаващо.

Вътреклетъчният вирус започва да взаимодейства с биологични макромолекули, участващи в процесите на детоксикация. Последицата от такова взаимодействие е освобождаването на свободни радикали, които инициират процесите на липидна пероксидация на клетъчните мембрани. Засилените процеси на липидна пероксидация водят до промяна в структурната организация на липидните компоненти на мембраните поради образуването на хидропероксидни групи, което причинява появата на „дупки“ в хидрофобната бариера на биологичните мембрани и следователно повишаване на тяхната пропускливост. Възниква централното звено в патогенезата на хепатит А - синдром на цитолиза. Възможно е движението на биологично активни вещества по концентрационния градиент. Тъй като концентрацията на ензими вътре в хепатоцитите е десетки и дори стотици хиляди пъти по-висока от съдържанието им в извънклетъчното пространство, активността на ензими с цитоплазмена, митохондриална, лизозомна и друга локализация се увеличава в кръвния серум, което косвено показва намаляване на съдържанието им във вътреклетъчните структури и, следователно, намален биоенергиен режим на химични трансформации. Всички видове метаболизъм (протеин, мазнини, въглехидрати, пигменти и др.) са нарушени, което води до дефицит на богати на енергия съединения и намалява биоенергийния потенциал на хепатоцитите. Нарушава се способността на хепатоцитите да синтезират албумин, фактори на кръвосъсирването (протромбин, проконвертин, проацелерин, фибриноген и др.), различни витамини; нарушава се използването на глюкоза, аминокиселини за синтеза на протеини, сложни протеинови комплекси, биологично активни съединения; забавят се процесите на трансаминиране и деаминиране на аминокиселините; възникват трудности при отделянето на конюгиран билирубин, естерификацията на холестерола и глюкуронирането на много съединения. Всичко това показва рязко нарушаване на детоксикиращата функция на черния дроб.

Повишената пропускливост на всички субклетъчни мембрани, вероятно, води до заместване на вътреклетъчния калий с натриеви и калциеви йони в митохондриите, което допълнително увеличава „разпаданията“ в системата за окислително фосфорилиране и насърчава развитието на вътреклетъчна, а след това и извънклетъчна ацидоза - натрупване на H-йони.

Променената реакция на околната среда в хепатопитите и нарушаването на структурната организация на субклетъчните мембрани водят до активиране на киселинни хидролази (РНКаза, левцин аминопептидаза, катепсини О, В, С и др.), което до известна степен се улеснява от намаляване на активността на инхибитора на протеолизата α2-макроглобули. Крайното действие на протеолитичните ензими е хидролизата на некротичните чернодробни клетки с възможно освобождаване на протеинови комплекси, които могат да действат като автоантигени и, заедно с хепатотропния вирус, да стимулират Т- и В-системите на имунитета, активирайки, от една страна, сенсибилизираните клетки убийци, а от друга, причинявайки образуването на специфични антитела, способни да атакуват чернодробния паренхим. Трябва да се каже обаче, че механизмите на автоагресия при хепатит А не са напълно реализирани, така че тежките форми на този вид хепатит са рядкост.

Фазата на реконвалесценция се характеризира с прилагане на защитни фактори и репаративни процеси, пълно елиминиране на вируса и възстановяване на функционалното състояние на черния дроб. Почти всички пациенти се възстановяват с пълно възстановяване на структурата и функциите на органа в рамките на 1,5 до 3 месеца от началото на заболяването. Само при някои пациенти (3-5%) първоначалните защитни фактори може да са недостатъчни и може да се наблюдава относително дълга (от 3 до 6-8 месеца и повече) репликативна активност на вируса в хепатоцитите с нарушение на тяхната структура и функция. В такива случаи се формира продължителен ход на заболяването с продължителен механизъм на структурни и функционални промени. Въпреки това, дори при тези пациенти защитните механизми в крайна сметка печелят - вирусната активност се блокира и настъпва пълно възстановяване. Формирането на хроничен процес в резултат на хепатит А инфекция не настъпва.

Горните данни, разбира се, не изчерпват сложната патогенеза на хепатит А, при който страдат всички органи и системи. Още от първите дни на инфекцията се засяга централната нервна система, което се вижда от появата на симптоми като летаргия, адинамия, главоболие, безсъние, раздразнителност и други нарушения. Причината за нарушенията от страна на централната нервна система е интоксикацията, която възниква, от една страна, в резултат на виремия и ефекта на вируса върху централната нервна система, а от друга страна, в резултат на разпадането на засегнатите чернодробни клетки и отделянето на ендогенни токсини, както и нарушаване на функционалния капацитет на черния дроб.

Още от първите дни на заболяването се нарушава функцията на стомашно-чревния тракт, като се потиска стомашната секреция и функцията на панкреаса. Това води до намален апетит, до анорексия, често гадене, повръщане и разстройство на червата, което обикновено се наблюдава в самото начало на заболяването.

Като цяло може да се каже, че при хепатит А патологичният процес преминава през поредица от последователни, взаимозависими етапи, като на първите етапи водещ е действието на вируса, причиняващо появата на общ токсичен синдром, а на следващите етапи - метаболитни нарушения с възможна поява на така наречената вторична метаболитна токсикоза. Въпреки това, независимо от стадия на заболяването, черният дроб служи като основна арена на патологичния процес.

Специфични въпроси на патогенезата на хепатит А

Значението на вирусната репликация

Въпреки че някои изследователи съобщават за директен цитопатичен ефект на вируса на хепатит А, няма фактически доказателства в подкрепа на тази позиция. Експерименти върху маймуни и клетъчни култури показват локализация на вирусния антиген в цитоплазмата на хепатоцитите с пълното му отсъствие в ядрата. При изучаване на динамиката на репродукцията на вируса на хепатит А е установено, че максималното производство на вътреклетъчен вирусен антиген се наблюдава на 3-4-та седмица от началото на инфекцията, което съвпада с динамиката на откриване на вируса при пациенти. Не е възможно обаче резултатите, получени in vitro, да се пренесат напълно върху заболяването при хора. Смята се, че особеността на репродукцията на вируса на хепатит А in vitro е, че той се репродукира в култура изключително дълго време и изобщо няма цитопатичен ефект. Ако все пак признаем, че вирусът на хепатит А няма цитопатичен ефект, тогава трябва да признаем, че увреждането на хепатоцитите при хепатит А е свързано предимно със сенсибилизацията на лимфоцитите към антигените на причинителя и евентуално към денатурираните протеини на хепатоцитите.

Значението на имунологичните показатели

В момента имунологичните механизми на увреждане на чернодробните клетки са от голямо значение в патогенезата на вирусния хепатит, включително хепатит А. Последните проучвания установяват, че увреждането на инфектираните чернодробни клетки при хепатит А се осъществява от сенсибилизирани цитотоксични Т-лимфоцити.

Други допълнителни механизми на чернодробно разрушаване при хепатит А могат да бъдат цитолиза на К-клетките и увреждане на хепатоцитите от имунните комплекси.

Според нашите наблюдения и като се вземат предвид литературните данни, може да се счита, че хепатит А в острия период на заболяването се характеризира с Т-лимфопения, Т-лимфоцитоза - активни, термостабилни и авторозеткообразуващи клетки. Същевременно намалява съотношението на Т-лимфоцитите с помощна активност и Т-лимфоцитите със супресорна активност.

Съдържанието на В-клетките не се променя съществено. Посочените промени в индексите на имунния отговор зависят значително от тежестта на заболяването. Особено значително намаление на Т-клетките се наблюдава при тежки форми на заболяването и, обратно, съдържанието на Т-активни, Т-мултирецепторни, термостабилни и авторозеткообразуващи клетки е толкова по-голямо, колкото по-тежък е патологичният процес в черния дроб. Пропорционално на увеличаването на тежестта на заболяването се увеличава специфичната сенсибилизация към чернодробните липопротеини, както и индексите на естествена убийц активност и антитялозависима клетъчна цитотоксичност.

Отбелязаните промени в имунологичния отговор отразяват адекватността на имунния отговор при пациенти с хепатит А и са насочени към елиминиране на инфектираните хепатоцити и осигуряване на пълен имунитет и пълно възстановяване.

При развитието на продължителен хепатит А се наблюдава по-изразено намаляване на броя на Т-лимфоцитите с относително слаба мобилизация на функционално активни субпопулации от Т-клетки и умерено изместване в съотношението на помощните и супресорните Т-лимфоцити към преобладаване на първите, което в крайна сметка води до увеличаване на синтеза на IgM продукти, както и до повишаване на сенсибилизацията на Т-клетките към LP4. Този тип имунологичен отговор предопределя бавен цикъл на инфекциозния процес. В тези случаи може да се предположи, че антигените на вируса на хепатит А, разположени на повърхността на хепатоцитите, причиняват слаба активация на Т-клетките индуктори на имунния отговор и също толкова слабо потискане на супресорните Т-клетки. Това взаимодействие на имунокомпетентните клетки създава условия за бавна специфична имуногенеза, завършваща (чрез бавен цикъл) с формирането на сравнително стабилен защитен имунитет.

Промените в механизмите на образуване на имунни комплекси са в пълно съответствие с естеството на клетъчния имунологичен отговор.

Проведените проучвания показват, че при всички пациенти с хепатит А, в разгара на клиничните прояви, концентрацията на имунни комплекси в кръвта рязко се увеличава и тяхната комплемент-свързваща активност се увеличава. Важно е да се отбележи, че през този период на заболяването в кръвта циркулират предимно големи по размер комплекси, в чийто състав преобладават имуноглобулините от клас М. Такива имунни комплекси, както е известно, лесно се свързват с комплемента и бързо се елиминират от организма от клетките на мононуклеарно-фагоцитната система. При гладко протичане на хепатит А динамиката на ЦИК в кръвния серум стриктно корелира с естеството на патологичния процес в черния дроб, докато при пациенти с продължително протичане на заболяването високото ниво на имунни комплекси служи като предвестник на неблагоприятен изход. В същото време делът на средните и малките имунни комплекси със слаба комплемент-свързваща активност рязко се увеличава в състава на ЦИК, а освен това се увеличава делът на имуноглобулините G, което усложнява елиминирането им от клетките на макрофагалната система и следователно може да се превърне в решаваща причина за продължително протичане на хепатит А.

По този начин, фактическите материали ни позволяват да считаме хепатит А, подобно на хепатит В, за имунопатологично заболяване. Сходството между тези заболявания обаче е само външно и се проявява главно в характера на имунологичния отговор. Имунологичните промени при хепатит А настъпват върху мембранните антигени на хепатоцитите с експресирани вирусни антигени, което отразява некрозогенния ефект на патогена. Освен това, въпреки че хепатит А причинява специфична сенсибилизация на имунокомпетентните клетки към липопротеина на хепатоцитите, все още няма изразена имунна цитолиза на хепатоцитите, тъй като вирусът на хепатит А не се интегрира в клетъчния геном. В тази връзка реакциите на имунната цитолиза не са продължителни във времето, а отразяват само адекватността на имунния отговор, насърчавайки бързото елиминиране на инфектираните хепатоцити и елиминирането на вируса, което до известна степен се улеснява и от адекватни механизми за образуване на имунни комплекси, осигуряващи бързото свързване на вирусните антигени главно с IgM антитела, с образуването на големи комплекси, които лесно се елиминират от макрофагалната система. Комбинацията от всички тези механизми осигурява самоограничаващ се процес без риск от развитие на фулминантен или хроничен хепатит.

Ролята на биохимичните промени

Според образния израз на хепатолозите, патогенезата на вирусния хепатит е патогенеза на метаболитните нарушения. Въпреки че от съвременна гледна точка подобно определение не може да се счита за напълно правилно, метаболитните нарушения играят важна роля в патогенезата на заболяването.

При хепатит А се нарушават всички видове метаболизъм (протеин, мазнини, въглехидрати, пигменти и др.). Биохимичната основа на тези процеси е освобождаването на вътреклетъчни ензими и техният трансфер от хепатоцитите в кръвта. Първоначално клетките се напускат от ензими с цитоплазмена локализация (ALT, AST, F-1-FA, сорбитол дехидрогеназа и др.), след това митохондриална (глутамат дехидрогеназа, уроканиназа, малат дехидрогеназа и др.) и лизозомна локализация (катепсини D, C, левцин аминонептидаза и др.). Загубата на ензими от хепатоцитите, които са основните катализатори на метаболитните трансформации, води до нарушения в окислителното фосфорилиране и, следователно, до намаляване на синтеза на енергийни донори (ATP, NADP и др.), което е в основата на прогресивното метаболитно разстройство. Намален е синтезът на албумин, фактори на кръвосъсирването, витамини, нарушен е метаболизмът на микроелементи, хормони, въглехидрати, мазнини и др. Следователно, метаболитните нарушения при вирусен хепатит винаги се появяват вторично, след масивна загуба на чернодробни ензими.

Схематично, случващото се на ниво хепатоцити може да се представи като взаимозависима каскада от метаболитни нарушения, които преминават през три етапа: ензимни нарушения, функционални промени, некроза и лизис на хепатоцитите с тяхното автолитично разпадане. Най-важна роля в автолитичното разпадане на засегнатите хепатоцити играят протеолитичните ензими, освобождавани от субклетъчните органели - лизозоми. Под тяхното действие протеиновите структури се разпадат с освобождаване на голям брой аминокиселини, които играят съществена роля за появата на симптоми на интоксикация.

В механизма на развитие на патологичния процес важна роля играят и нарушенията в пигментния метаболизъм. Известно е, че черният дроб е най-важният орган, който осъществява трансформацията на билирубина, в резултат на което пигментът губи токсичните си свойства и се отделя от организма. При физиологични условия билирубинът се образува в ретикулоендотелната мрежа от хемоглобин, отделен при хемолизата на еритроцитите.

При вирусен хепатит нарушенията на пигментния метаболизъм се проявяват предимно на ниво екскреция на свързан билирубин от хепатоцитите. В същото време функциите на улавяне и конюгиране на свободния билирубин практически не са засегнати в ранните стадии на заболяването. Основната причина за нарушенията на екскрецията на билирубин трябва да се счита за увреждане на ензимните системи и намаляване на енергийния потенциал на хепатоцитите. Свързаният билирубин, образуван по време на метаболитни трансформации, в крайна сметка не навлиза в жлъчната капиляра, а директно в кръвта (парахолия). Други механизми, като механична обструкция поради образуването на жлъчни съсиреци или компресия на жлъчните пътища, не са значими при хепатит А. Единственото изключение са холестатичните форми на заболяването, при които механичните фактори могат да придобият значение в патогенезата на продължителната жълтеница.

Патоморфология на хепатит А

Морфологията на хепатит А е изследвана въз основа на данни от интравитални чернодробни пункционни биопсии. Наблюдават се промени във всички тъканни компоненти на черния дроб - паренхим, съединителнотъканна строма, ретикулоендотел, жлъчни пътища. Степента на увреждане на органите може да варира от незначителни дистрофични и изолирани некротични промени в епителната тъкан на чернодробния лобул при леки форми до по-изразена фокална некроза на чернодробния паренхим при умерени и тежки форми. Няма широко разпространена некроза на чернодробния паренхим и особено масивна чернодробна некроза при хепатит А.

Въз основа на естеството на морфологичните промени може да се разграничат остри и продължителни форми на заболяването.

При острата циклична форма в черния дроб се открива дифузно увреждане на хепатоцитите, ендотелните и мезенхимните елементи. Отбелязва се разнообразие от микроскопски промени, дължащи се на дискомплексиране на лъчевата структура и различен характер на увреждането на хепатоцитите, техния значителен полиморфизъм: наред с широко разпространените дистрофични промени, има и изразени процеси на регенерация. Характерно е наличието на некротични хепатоцити, разпръснати по лобулата, както и наличието на отделни чернодробни клетки с хомогенизирана ацидофилна цитоплазма с пикнотично ядро (еозинофилно телце). Не се наблюдава затлъстяване на чернодробните клетки. Само некротичните клетки губят гликоген.

Промените в мезенхимните елементи вътре в лобулата се изразяват в пролиферация на звездовидни ретикулоендотелиоцити (Куферови клетки) с трансформацията им в макрофаги, намиращи се в лумена на капилярите. Цитоплазмата на тези клетки е базофилна, съдържа жлъчен пигмент и липофусцин. На мястото на некротични хепатоцити, разпръснати из цялата лобула, се забелязват малки лимфохистиоцитни клъстери. Капилярите в центъра на лобулите са разширени. Стромата е без видими промени. В порталния тракт се забелязва пролиферация на лимфохистиоцитни елементи с примес на плазматични клетки, еозинофили и неутрофили.

Морфологичните промени в черния дроб са циклични. Към края на 1-вата - началото на 2-рата седмица на заболяването в порталните трактове и около чернодробните вени на фона на оток на съединителнотъканните структури вече има рехав обилен инфилтрат. В разгара на заболяването (2-3-та седмица на заболяването) интензивността на алтеративно-дегенеративните процеси се увеличава до появата на фокална некроза с едновременно засилване на пролиферативната реакция.

Структурата на чернодробния паренхим в този период е максимално нарушена поради дискомплексация и изразени дистрофични промени в чернодробните клетки. В по-тежки случаи преобладават полета от „просветлени“ (балонни) клетки и се откриват множество мумифицирани клетки (телца на Коунсилман). Може да се открие малка фокална или дори фокална некроза, разпръсната по целия лобул.

При хепатит А, за разлика от хепатит В, възпалително-дистрофичните и пролиферативните промени са локализирани по периферията на лобулите, разпространявайки се към центъра, в паренхима, под формата на тънка мрежа и следи. В периферните зони на лобулите е възможна появата на многоядрени клетки с тенденция към образуване на симпластоподобни структури: характерно е увеличаване на броя на плазмените клетки.

В жлъчните капиляри могат да се появят жлъчни тромби, възможни са следи от известно загрубяване и колагенизация на ретикуларната рамка, но по периферията на лобулите могат да се запазят малки некрози с регенерати на многоядрени клетки и пролиферация на фалшиви жлъчни пътища, което трябва да се разглежда като проява на регенерация на чернодробния паренхим.

През 4-тата седмица некротично-дистрофичните промени в паренхима изчезват, мезенхимната инфилтрация намалява значително. Цитоплазмените „прояснения“ (балонна дистрофия) изчезват напълно.

В бившите огнища на некроза се виждат зони на разреждане - "дефекти" на паренхима. Преобладават явленията на регенерация и възстановяване.

Според повечето морфолози, до края на 5-6-та седмица от заболяването всички възпалителни явления изчезват, а до края на 2-3-тия месец патологичният процес в черния дроб при хепатит А в по-голямата част от случаите е напълно завършен. Структурата и функцията на черния дроб се възстановяват.

Степента на деструктивни промени в чернодробния паренхим съответства на тежестта на клиничните прояви на заболяването.

Екстрахепаталните промени при хепатит А включват уголемяване на порталните лимфни възли и слезката с ретикуларна хиперплазия на стромата и миелоза на слезковата пулпа. Възможни са и реактивни промени в ретикулоендотелната система на панкреаса, бъбреците и други органи. Описани са и промени в централната нервна система.

При пациенти с леки форми на хепатит А, починали от злополуки, в централната нервна система са открити нарушения на кръвообращението, промени в ендотелните клетки, серозен и серозно-продуктивен менингит и дегенеративни промени в нервните клетки.

Според патолозите, увреждането на централната нервна система се наблюдава при всички вирусни хепатити. В този случай първичният ефект на вируса върху централната нервна система се изразява чрез увреждане предимно на ендотела на кръвоносните съдове (венули). В нервните клетки се появяват патологични промени с различна тежест, до некробиоза на отделни клетки.

Смята се, че промените в централната нервна система при вирусен хепатит са подобни на хепатоцеребралния синдром при хепатолентикуларна дегенерация.