Патогенеза на хепатит А

Много въпроси за патогенезата на хепатит А не са напълно разрешени досега. В общата патогенетична концепция, която може да бъде взета като основа, се допуска наличието на директен цитопатичен ефект на вируса на хепатит А директно върху черния паренхим.

Въвеждането на вируса на хепатит А

Инфекцията почти винаги се проявява през устата. Virus от слюнка, храна или вода прониква масите, първо в стомаха и след това в тънките черва, където, както изглежда, въведена се абсорбира в кръвообращението на порталната. Отговорете на въпроса какво се случва с вируса в стомаха и след това в тънките черва, това не е възможно. Може да се предположи, че в някои случаи действието на стомашния сок е смъртоносна за вируса и, следователно, може да бъде пълна реорганизация на причинителя вече на нивото на замърсяване. Въпреки това, този резултат на инфекция, докато теоретично възможно, но все още е малко вероятно, тъй като вируса на хепатит А като други ентеровирус, стабилни в границите на рН 3,0-9,0, което гарантира оцеляването на, развитието на дванадесетопръстника, а след това тънък отделение на червата. Според съвременните концепции, вируса на хепатит А в тънкото черво не се забави и, по-специално, няма никакъв ефект върху лигавиците вредния ефект. Тази фаза на патогенетичната верига (ентерално), очевидно; по-характерно за вирусния хепатит на животните.

Механизмът на проникване на вируса на хепатит А от червата в кръвта не е точно известен. По-вероятно е активно навлизане на вируса през лигавицата в лимфната система и след това да регионалните лимфни възли, но не изключва възможността за пасивен транспорт със специален "вектор", за да се улесни проникването на вируса чрез липидната мембрана.

Въпреки това, независимо от механизма на проникване през чревната стена на вируса, най-вероятно, той не остане в регионалните лимфни възли, а освен това не се възпроизвежда, както се очаква до скоро, но се оказва, доста бързо в общата циркулация и чернодробния паренхим. Тази фаза на патогенетичната верига може условно да се нарече паренхимна дифузия. Има различни идеи за механизма на проникване на вируса на хепатит А в чернодробния паренхим. Широко разпространеното мнение относно първичното увреждане на вируса на хепатит А на ретикулоендотелиалната чернодробна система вече може да се смята за погрешно. Според съвременните идеи, вирусът незабавно прониква в хепатоцитите, където намира оптимални условия за възпроизводство. Предполага се, че проникването на вируса през мембрана на хепатоцитите може да бъде осъществено чрез пиноцитоза, но по-вероятно активният процес чрез сроден рецептор. Наличието на тези рецептори на мембраната на хепатоцитите ще означава определена индивидуална чувствителност към инфекция с хепатит А, а отсъствието им, а напротив, пълен имунитет. Тази посока в научните изследвания на авторите на тази книга изглежда особено обещаваща.

Вътреклетъчно намира вирус започва да си взаимодействат с биологичните макромолекули, които участват в процеси на детоксикация. В резултат на това взаимодействие е освобождаването на свободни радикали, инициатор обработва клетъчната мембрана липидната пероксидация. Амплификация на липидната пероксидация води до промяна в структурната организация на липидните компоненти на мембраните поради образуване на хидропероксид групи, което води до появата на "дупки" в хидрофобна преграда на биологични мембрани и следователно. Увеличават тяхната пропускливост. Налице е централен елемент в патогенезата на хепатит А - цитолиза синдром. Възможно е биологично активните вещества да се преместват по градиента на концентрация. Тъй като концентрацията на ензими в хепатоцити на десетки и дори стотици хиляди пъти по-големи от съдържанието им в извънклетъчното пространство, кръвен серум увеличава ензимната активност с цитоплазмен, митохондриална, лизозомна и друга локализация, който косвено показва намаляване на тяхното съдържание в вътреклетъчни структури и, следователно, на понижен биоенергичен режим на химични трансформации. Неработеща всички видове обмен (протеини, мазнини, въглехидрати, pigmengny и др.), Което води до дефицит на богати на енергия съединения и биоенергетично потенциал попада хепатоцити. Това възпрепятства способността на хепатоцити за синтезиране албумин, фактори на кръвосъсирването (протромбин, proconvertin, proaktselerin, фибриноген, и т.н.), различни витамини; влошаване на усвояването на глюкоза, аминокиселини за синтеза на протеини, сложни протеинови комплекси на биологично активни съединения; процесите на трансаминиране и деаминиране на аминокиселините се забавят; има трудности при отделянето на конюгиран билирубин, холестерол естерификация и глюкурониране на много съединения. Всичко това показва рязко нарушение на детоксикация функцията на черния дроб.

Повишената пропускливостта на субклетъчни мембрани, вероятно води до вътреклетъчно калиев замени натриеви и калциеви йони в митохондриите, което допълнително усилва "неуспех" в системата и окислително фосфорилиране насърчава вътреклетъчно и извънклетъчна ацидоза, а след това - натрупването на H-йони.

Променената среда реакционната gepatopitah и нарушаване на структурната организация субклетъчни мембрани води до активиране на кисели хидролази (РНК-аза, левцин аминопептидаза, катепсин G, В, С и така нататък.), което допринася до известна степен и да падне активност инхибитор а2-makroglobul протеолиза. Окончателен протеолитичен ензим хидролиза става некротични чернодробни клетки с възможност за освобождаване на протеинови комплекси, които могат да действат като авто-антигени и заедно с хепатотропен вирус, стимулира Т и населението на В-клетките, активирането от една страна, на чувствителни клетки - убийци друга - причинява образуването на специфични антитела, способни да атакуват чернодробния паренхим, трябва, обаче, да се каже, че autoaggression механизми с хепатит а не се осъществява напълно, обаче ча Тежките форми с тази форма на хепатит са редки.

Фазата на възстановяване се характеризира с прилагане на защитни фактори и репаративни процеси, пълно елиминиране на вируса и възстановяване на функционалното състояние на черния дроб. На практика всички пациенти се възстановяват с пълно възстановяване на структурата и функциите на органа в периода от 1,5 до 3 месеца от началото на заболяването. Само при някои пациенти (35%) оригиналните фактори на защита не могат да бъдат достатъчни, както и може да се наблюдава по отношение на дългосрочно (3 до 6-8 месеца или повече) репликативна вирус активност в хепатоцитите, нарушаването на тяхната структура и функция. В такива случаи се образува продължителен курс на заболяването с удължен механизъм на структурни и функционални промени. При тези пациенти обаче, в крайна сметка, защитните механизми печелят - вирусната активност е блокирана и възстановяването идва напълно. Не се наблюдава формиране на хроничен процес в резултат на инфекция с хепатит А.

Дадените данни, разбира се, не изчерпват сложната патогенеза на хепатит А, при която страдат всички органи и системи. От първите дни на инфекция засегната централната нервна система, както се вижда от появата на симптоми като умора, слабост, главоболие, безсъние, раздразнителност и други нарушения. Причината за появата на интоксикация CNS се случва, от една страна, в резултат на виремия и вирусни действия върху централната нервна система, от друга страна - в резултат на разпадане инфектирани чернодробни клетки и освобождаване на ендогенни токсини, както и заболявания на функционалния капацитет на черния дроб.

От първите дни на заболяването функцията на стомашно-чревния тракт се нарушава, докато има инхибиране на стомашната секреция и панкреатичната функция. Резултатът е намаляване на апетита, до анорексия, често гадене, повръщане, разстройство на изпражненията, което обикновено се наблюдава в самото начало на заболяването.

Заедно можем да кажем, че за хепатит А патологичен процес преминава през серия от последователни, взаимосвързани фази, с първите етапи на водещ ефект на вируса, което води до появата на общ синдром на токсичен, и в последващите - метаболитни нарушения с възможно създаването на т.нар вторичен метаболитен токсичност. Въпреки това, независимо от стадия на заболяването, черният дроб е основната арена на патологичния процес.

Специфични въпроси на патогенезата на хепатит А

Стойността на вирусната репликация

Въпреки че някои изследователи и докладват директно цитопатичен ефект на вируса на хепатит А, но емпирични данни в подкрепа на тази позиция, в процес на разработка не е дадено. В експерименти върху маймуни и клетъчни култури показва, локализацията на вирусен антиген в цитоплазмата на хепатоцитите в отсъствие на неговия в ядра. В изследването на динамиката на вирусната репликация хепатит А показва, че максималното производство на вътреклетъчния вирусен антиген се чества на 3-4th седмица от началото на инфекцията, която съвпада с динамиката на откриване на вируси в пациенти. Въпреки това, не е възможно напълно да се прехвърлят получените in vitro резултати върху заболяването при хора. Смята се, че оригиналността на възпроизвеждането на вируса на хепатит А ин витро е, че е изключително дълъг възпроизведена в културата и е напълно отсъства цитопатичен ефект. Ако, обаче, ние приемаме, че вируса на хепатит А не разполага с цитопатичен ефект, е необходимо да се признае, че поражението на хепатоцитите при хепатит А е най-вече се дължи на лимфоцитите изострена чувствителност антигени на вируса, причинител и евентуално денатурирани протеини хепатоцитите.

Значение на имунологичните параметри

Понастоящем в патогенезата на вирусния хепатит, включително хепатит А, се отдава голямо значение на имунологичните механизми на увреждане на чернодробните клетки. В последните проучвания е установено, че лезията на заразени хепатитни клетки при хепатит А се извършва чрез сенсибилизирани цитотоксични Т-лимфоцити.

Други допълнителни механизми на хепадодефицитност при хепатит А могат да бъдат К-клетъчната цитолиза и имунокомплексната лезия на хепатоцитите.

Според нашите наблюдения и с оглед на данните от литературата, може да се приеме, че за хепатит заболяване, характеризиращо обелени период Т лимфопения и T-лимфоцитоза - активна, термостабилни и autorozetkoobrazuyuschih клетки. В този случай съотношението на Т-лимфоцитите с хелперна активност и Т-лимфоцитите със супресорна активност намалява.

Съдържанието на В клетките не се променя значително. Тези промени в процентите на имунологичен отговор зависят значително от тежестта на заболяването. Особено значително намаляване на Т-клетки, наблюдавана при тежки форми на заболяването, и обратно, съдържанието на активното T-T-mnogorepeptornyh, термостабилни и autorozetkoobrazuyuschih клетки е по-голям, по-тежката патологичния процес в черния дроб. Пропорционално на увеличаването на тежестта на заболяването, се повишава специфичната сенсибилизация на чернодробния липопротеин и се увеличава активността на естествените убийци и зависимостта от антитяло-зависимата клетъчна цитотоксичност.

Посочените промени в имунологичния отговор отразяват адекватността на имунния отговор при пациенти с хепатит А, насочени към елиминиране на заразените хепатоцити и осигуряване на пълен имунитет и пълно възстановяване.

С развитието на удължено хепатит А е посочено по-голямо намаляване на броя на Т-лимфоцити в относително слаба мобилизация функционално активни клетки подгрупи Т и съотношение умерено срязване на хелперни и супресорната Т лимфоцити в преобладаването на първото, което в крайна сметка води до увеличаване на синтеза на производство IgM, и също така повишават сенсибилизирането на Т клетки до LP4. Този тип имунологичен отговор определя забавения цикъл на инфекциозния процес. В тези случаи може да се приеме, че вируса на хепатит А антигени, намиращи се на повърхността на хепатоцитите, което води до слабо активиране на индукторите на имунния отговор на Т-клетки и като слабо инхибиране на супресорни Т-клетки. Това взаимодействие създава условия на имунни клетки, специфични за забавено immunogenesis край (чрез бавно цикъл), които са достатъчно устойчиви на защитен имунитет.

В пълно съответствие с естеството на клетъчната имунологична реакция, има промени в механизмите на образуване на имунокомплекс.

Изследванията показват, че при всички пациенти с хепатит А на височината на клиничните прояви на концентрацията в кръвта на имунни комплекси значително увеличава и увеличава тяхната komplementsvyazyvayushaya активност. Важно е да се отбележи, че в този период на заболяването в кръвта циркулира главно едри комплекси, чиито състав е доминиран от имуноглобулинови М. Тези имунни комплекси са известни да се свързва допълва лесно, бързо изчистени от клетките на тялото на мононуклеарната фагоцитна система. Когато динамика А серум ЦИК гладка хепатит поток строго корелират с естеството на патологичния процес в черния дроб, докато при пациенти с продължително заболяване високи нива на имунни комплекси е предшественик на неблагоприятен резултат. В същото време, като част от ЦИК значително увеличава делът на средните и малки имунни комплекси, има слаб допълнение на мачове дейност, както и, в допълнение, те включват увеличаване на дела на имуноглобулин G, което ги прави трудни за отстраняване на клетки на система на макрофагите и, следователно, може да се окаже от решаващо значение причината за продължителен курс на хепатит А.

Така действителните материали показват, хепатит А, както и хепатит В имунно заболяване. Въпреки това, сходството на тези заболявания и само външен разгледана главно от естеството на имунологичния отговор. Имунологични настъпят промени в хепатит А антигени върху мембраната хепатоцитен експресиран с вирусни антигени, отразяващ ефект nekrozogenny патоген. Освен това, въпреки че хепатит А и възниква специфична имунна клетка чувствителност към липопротеинови хепатоцити, но все още експресират имунната цитолиза на хепатоцити се случва, защото вируса на хепатит А не е интегрирана в генома на клетките. В тази връзка, реакцията на имунната цитолиза не удължено във времето, и представляват всички само стойност за имунен отговор, които допринасят за бързото елиминиране на инфектираните хепатоцити и елиминиране на вируса, което до известна степен също насърчава чрез подходящи механизми immunokompleksoobrazovaniya осигури бързо свързване на антигени предимно клас IgM антитела, с образуването на големи комплекси, лесно елиминира макрофаги система комбинацията от всички тези механизми осигурява samolimitiruyushiys процес, без риск от фулминантен или хроничен хепатит.

Ролята на биохимичните смени

Според фигуративния израз на хепатолозите патогенезата на вирусния хепатит е патогенезата на метаболитните нарушения. Въпреки че от съвременна гледна точка такова определение не може напълно да се счита за правилно, метаболитните нарушения играят важна роля в патогенезата на заболяването.

В хепатит А счупен обмен всички видове (протеини, мазнини, въглехидрати, пигмент и др.). Биохимичната основа за тези процеси са освобождаването на вътреклетъчни ензими и тяхната прехода от хепатоцитите в кръвта Първоначално клетки оставят ензими цитоплазмена локализация (ALT, ACT, F-1, FA sorbitdegidrogeneza и др.), Последван от митохондриалната (глутамат, urokaninaza, малат дехидрогеназа, и т.н.). И лизозомна локализация (катепсини D, С, leytsinaminoneptidaza и др.). Загуба хепатоцити ензими са основни катализатори за метаболитни трансформации води до нарушена оксидативен fosforilioovaniya, и следователно да намали енергийната донор синтез (АТР, NADH, т.н.), които в основата prohressiruyushego разстройства на метаболизма. Намалена синтез на албумин, фактори на кръвосъсирването, витамини, микроелементи нарушена обмяна, хормони, въглехидрати, мазнини и др. Следователно, метаболизма разстройства в вирусен хепатит винаги се появят отново след масивна загуба на чернодробно-клетъчни ензими.

Схематично, което се случва на нивото на хепатоцити могат да бъдат представени като взаимно обусловено каскада на метаболитни нарушения, подложени на три етапа: ензимни нарушения, функционални промени, некроза и лизис на хепатоцитите със автолитичното разлагане. Най-важната роля в автолитичното разпадане на засегнатите хепатоцити играят протеолитичните ензими, освободени от субцелекулните органели - лизозоми. Под действието си, протеиновите структури се разпадат с освобождаването на голям брой аминокиселини, които играят значителна роля в появата на симптоми на интоксикация.

В механизма на развитие на патологичния процес важна роля играят нарушенията в пигментния метаболизъм. Известно е, че черният дроб служи като най-важният орган, който трансформира билирубина, в резултат на което пигментът губи своите токсични свойства и се елиминира от тялото. При физиологични условия в ретикулоендотелната мрежа се образува билирубин от хемоглобин, освободен по време на хемолизата на червените кръвни клетки.

При вирусен хепатит разстройствата в пигментацията се проявяват предимно на нивото на хепатоцитната екскреция на свързания билирубин. В същото време функциите на улавяне и конюгиране на свободния билирубин в първите етапи на заболяването на практика не страдат. Основната причина за нарушаването на екскрецията на билирубин трябва да се счита за нарушение на ензимните системи и намаляване на енергийния потенциал на хепатоцитите. Свързаният билирубин, образуван в хода на метаболитните трансформации, в крайна сметка не навлиза в жлъчните капиляри, а директно в кръвта (парахиолията). Други механизми, като механична обструкция, дължаща се на образуването на билиарни тромби или на свиване на жлъчните пътища при хепатит А, нямат значително значение. Единственото изключение са холестатичните форми на болестта, при които механичните фактори могат да придобият значимост в патогенезата на дълготрайната жълтеница.

Патоморфология на хепатита А

Морфологията на хепатит А е проучена на базата на данни за интравитални пробивни чернодробни биопсии. Промените се отбелязват във всички тъканни компоненти на черния дроб - паренхим, строма на съединителната тъкан, ретикулоендотелиум, жлъчни пътища. Степента на орган може да варира от малки дистрофични и некротични промени на отделните епителна тъкан от черния дроб лоб с леки форми на по-тежко фокална некроза на чернодробни паренхим с умерени и тежки форми. Широко разпространената некроза на чернодробния паренхим и освен това масивната чернодробна некроза при хепатит А не се случва.

По природа на морфологичните промени може да се направи разлика между остри и продължителни форми на болестта.

В остра циклична форма в черния дроб се откриват дифузни лезии на хепатоцити, ендотелиални и мезенхимни елементи. Известният разнообразие от микроскопични промени поради diskompleksatsii структура лъч и различното естество на поражението на хепатоцити и тяхното значително полиморфизъм: има изразен регенерация проби заедно с общи дегенеративни промени. Характеризира се с разпръснати лоб некротични хепатоцити и наличието на определени чернодробни клетки се хомогенизират с ацидофилни цитоплазма с пикнотично ядро (еозинофилен тяло). Затлъстяването на чернодробните клетки не се отбелязва. Изгубете гликоген само некротични клетки.

Променя мезенхимни елементи вътре в лобулите са изразени в пролиферацията на звездообразна retikuloendoteliotsitov (Купферови клетки) с превръщането им в макрофаги намерени в лумена на капилярите. Цитоплазмата на тези клетки е базофилна, съдържа жлъчен пигмент и липофуцин. Малки натрупвания на лимфохистоцити се забелязват на мястото на некротични хепатоцити, разпръснати по лобула. Капилярите в центъра на лобулите се разширяват. Stroma без видими промени. В пролиферацията на порталния тракт на лимфогистоцитни елементи с примес от плазмени клетки се отбелязват еозинофили и неутрофили.

Морфологичните промени в черния дроб са циклични. До края на 1-ви - в началото на втората седмица от заболяване в портала тракт и черния дроб вените около vegvei на фона на подуване на структури на съединителната тъкан вече имат хлабав изобилие инфилтрация. На височината на заболяването (2-3 седмици от заболяването), интензивността на алтернативните дегенеративни процеси се увеличава до появата на фокална некроза при едновременно увеличаване на пролиферативната реакция.

Структурата на чернодробния паренхим в този период е максимално нарушена поради декомплексиране и изразени дистрофични промени в чернодробните клетки. В по-тежки случаи полетата на "просветените" (балонни) клетки преобладават и се откриват множество мумифицирани клетки (тялото на Каунсилмен). Може да се открие малка фокална или дори фокална некроза, разсеяна в лобула,

В хепатит А, за разлика от HBV, възпалителни и дегенеративни промени и пролиферативна локализирани периферно листа, простираща се в посока към центъра, в паренхима на тънък меша и песни. В периферните зони на лобулите са възможни многоядрени клетки с тенденция да образуват симпатикоподобни структури: типично увеличение на броя на плазмените клетки

Капилярите жлъчката може да се появят жлъчни тромби, възможни следи от груба и collagenization ретикуларни рамка, но все пак в периферията на лобулите могат да бъдат спасени с малък некроза на многоядрени регенерира клетки и пролиферация на фалшиви жлъчните пътища, които трябва да се разглеждат като проява на регенерация на чернодробния паренхим.

През 4-та седмица изчезват некротично-дистрофичните промени в паренхима, мезенхимната инфилтрация е значително намалена. "Просветлението" на цитоплазмата напълно изчезва (балонна дистрофия).

В бившите огнища на некроза има зони на разреждане - "дефектите" на паренхима. Явлението на регенерацията и възстановяването преобладават.

Повечето морфолози подадени до края на 5-6 седмици на заболяването изчезнат всички възпалението и патологичен процес в черния дроб с хепатит А в повечето завършени напълно до края на 2-3-ия месец случаи. Възстановява се структурата и функцията на черния дроб.

Степента на разрушителни промени в чернодробния паренхим съответства на тежестта на клиничните прояви на заболяването.

От екстрахепатичните промени в хепатит А се наблюдава увеличение на порталните лимфни възли и далака с ретикуларна хиперплазия на стромата и миелозата на целулозата на далака. Също така има реактивни промени от ретикулоендотелната система на панкреаса, бъбреците и други органи. Промените са описани от страна на централната нервна система.

Пациенти с леки форми на хепатит А, които са починали от случайни причини са открити в циркулаторни смущения на централната нервна система, промени в ендотелни клетки, серозен и серо-продуктивни менингит, дегенеративни промени в нервните клетки.

Според патолозите, лезията на ЦНС възниква при всички вирусни хепатити. В този случай първичният ефект на вируса върху централната нервна система се изразява главно от васкуларния ендотел (венулите). В нервните клетки се наблюдават патологични промени с различна тежест, до некробиозата на отделните клетки.

Изразено е мнението, че промените от страна на централната нервна система при вирусен хепатит са аналогични на хепатоцеребралния синдром при хепатолентикуларна дегенерация.