Патогенеза на бронхиалната астма

Според съвременните представи, морфологичната основа на бронхиалната астма е хронично възпаление на бронхиалната стена с увеличаване на броя на активираните еозинофили, мастоцити, Т-лимфоцити в бронхиалната лигавица, удебеляване на базалната мембрана и последващо развитие на субепителна фиброза. В резултат на тези възпалителни промени се развиват бронхиална хиперреактивност и бронхообструктивен синдром.

Развитието на алергична (атопична, имунологична) бронхиална астма се причинява от алергична реакция от тип I (незабавна алергична реакция) според Gell и Coombs, в която участват IgE и IgG. Този процес се улеснява от дефицит на Т-супресорната функция на лимфоцитите.

В патогенезата на алергичната бронхиална астма се разграничават 4 фази: имунологична, патохимична, патофизиологична и условно-рефлекторна.

В имунологичната фаза, под въздействието на алерген, В-лимфоцитите секретират специфични антитела, принадлежащи главно към класа IgE (реагинови антитела). Това се случва по следния начин.

Алерген, попаднал в дихателните пътища, се улавя от макрофаг, обработва се (разделя се на фрагменти), свързва се с гликопротеини от клас II на главния комплекс за хистосъвместимост (HLA) и се транспортира до клетъчната повърхност на макрофага. Описаните събития се наричат обработка. След това комплексът "антиген + HLA молекули клас II" се представя на Т-хелперните лимфоцити (специфични за алерген). След това се активира субпопулация от Т-хелпери (Th2), която произвежда редица цитокини, участващи в осъществяването на алергична реакция тип I:

• интерлевкините 4, 5, 6 стимулират пролиферацията и диференциацията на В-лимфоцитите, превключват синтеза на имуноглобулини в В-лимфоцитите към IgE и IgG4;
• интерлевкин-5 и GM-SF (гранулоцит-макрофаг-стимулиращ фактор) - активира еозинофилите.

Активирането на Th2 субпопулацията и освобождаването на тези цитокини води до активиране и синтез на IgE и IgG4 от B лимфоцити, активиране и диференциация на мастоцити и еозинофили.

Получените IgE и IgG4 се фиксират върху повърхността на целевите клетки от I ред (мастоцити и базофили) и II ред (еозинофили, неутрофили, макрофаги, тромбоцити) с помощта на клетъчни Fc рецептори. По-голямата част от мастоцитите и базофилите се намират в субмукозния слой. Когато са стимулирани от алерген, броят им се увеличава 10 пъти.

Наред с активирането на Th2, функцията на субпопулацията на Т-хелперните лимфоцити - Th се инхибира. Както е известно, основната функция на Th е развитието на забавена свръхчувствителност (IV тип алергична реакция според Gell и Coombs). Thl лимфоцитите секретират гама интерферон, който инхибира синтеза на реагини (IgE) от В лимфоцитите.

Имунохимичният (патохимичен) стадий се характеризира с това, че когато алергенът попадне отново в тялото на пациента, той взаимодейства с реагинови антитела (предимно IgE) на повърхността на клетките-мишени на алергията. Това води до дегранулация на мастоцитите и базофилите, активиране на еозинофилите с освобождаване на голям брой медиатори на алергията и възпалението, които предизвикват развитието на патофизиологичния стадий на патогенезата.

Патофизиологичният стадий на бронхиалната астма се характеризира с развитие на бронхоспазъм, мукозен оток и инфилтрация на бронхиалната стена с клетъчни елементи, възпаление и хиперсекреция на слуз. Всички тези прояви на патофизиологичния стадий са причинени от въздействието на алергия и медиатори на възпаление, които се секретират от мастоцити, базофили, еозинофили, тромбоцити, неутрофили и лимфоцити.

По време на патофизиологичния етап се разграничават две фази: ранна и късна.

Ранната фаза или ранната астматична реакция се характеризира с развитие на бронхоспазъм, изразена експираторна диспнея. Тази фаза започва след 1-2 минути, достига своя максимум след 15-20 минути и продължава около 2 часа. Основните клетки, участващи в развитието на ранната астматична реакция, са мастоцитите и базофилите. По време на дегранулацията на тези клетки се освобождават голям брой биологично активни вещества - медиатори на алергията и възпалението.

Мастоцитите секретират хистамин, левкотриени (LTC4, LTD4, LTE4), простагландин D и различни протеолитични ензими. В допълнение към тези медиатори, мастоцитите секретират също интерлевкини 3, 4, 5, 6, 7, 8, неутрофилни и еозинофилни хемотактични фактори, фактор, активиращ тромбоцитите, гранулоцитно-макрофагов колониостимулиращ фактор и тумор некрозисен фактор.

Дегранулацията на базофилите е съпроводена с освобождаване на хистамин, левкотриен LTD4, еозинофилни и неутрофилни хемотактични фактори, фактор, активиращ тромбоцитите, левкотриен B (причинява неутрофилен хемотаксис), хепарин и каликреин (разгражда кининогена до брадикинин).

Водещият механизъм на ранната астматична реакция е бронхоспазъм, който се причинява от влиянието на хистаминовите медиатори, бавно реагиращо вещество на анафилаксия, състоящо се от левкотриени C4, D4, E4, простагландин D, брадикинин и тромбоцит-активиращ фактор.

Късната астматична реакция се развива приблизително след 4-6 часа, максималните ѝ прояви настъпват след 6-8 часа, продължителността на реакцията е 8-12 часа. Основните патофизиологични прояви на късната астматична реакция са възпаление, оток на бронхиалната лигавица, хиперсекреция на слуз. Мастоцитите, еозинофилите, неутрофилите, макрофагите, тромбоцитите, Т-лимфоцитите, които се натрупват в бронхиалното дърво под влияние на медиатори и цитокини, секретирани от мастоцитите, участват в развитието на късната астматична реакция. Медиаторите, секретирани от тези клетки, допринасят за развитието на възпалителни промени в бронхите, хронифициране на възпалителния процес и образуване на необратими морфологични промени по време на последващи обостряния.

Ключовата клетка в развитието на късната астматична реакция е еозинофилът. Той произвежда голям брой биологично активни вещества:

• основен протеин - активира мастоцитите, уврежда бронхиалния епител;
• катионен протеин - активира мастоцитите, уврежда бронхиалния епител;
• еозинофилен протеин X - има невротоксичен ефект, инхибира лимфоцитната култура;
• фактор, активиращ тромбоцитите - причинява спазъм на бронхите и кръвоносните съдове, подуване на бронхиалната лигавица, хиперсекреция на слуз, повишава агрегацията на тромбоцитите и индуцира освобождаването на серотонин, активира неутрофилите и мастоцитите и допринася за нарушения на микроциркулацията;
• левкотриен С4 - причинява спазъм на бронхите и кръвоносните съдове, увеличава съдовата пропускливост;
• простагландин D2 и F2a - причиняват бронхоспазъм, повишена съдова пропускливост и тромбоцитна агрегация;
• простагландин Е2 - причинява вазодилатация, хиперсекреция на слуз, инхибира възпалителните клетки;
• тромбоксан А2 - причинява спазъм на бронхите и кръвоносните съдове, увеличава агрегацията на тромбоцитите;
• хемотактичен фактор - причинява хемотаксис на еозинофилите;
• цитокини - гранулоцитно-макрофагов колонистимулиращ фактор (активира възпалителните клетки, насърчава диференциацията на гранулоцитите); интерлевкин-3 (активира възпалителните клетки и диференциацията на гранулоцитите); интерлевкин-8 (активира хемотаксиса и дегранулацията на фанулоцитите);
• протеолитични ензими (арилсулфатаза, бета-глюкуронидаза - причиняват хидролиза на гликозаминогликани и глюкуронова киселина, колагеназа - причинява хидролиза на колаген);
• пероксидаза - активира мастоцитите.

Биологично активните вещества, секретирани от еозинофилите, допринасят за развитието на бронхиален спазъм, тежък възпалителен процес в тях, увреждане на бронхиалния епител, нарушаване на микроциркулацията, хиперсекреция на слуз и развитие на бронхиална хиперреактивност.

Алвеоларните и бронхиалните макрофаги играят основна роля в развитието на ранните и късните астматични реакции. В резултат на контакт между алергените и Fc рецепторите на макрофагите, те се активират, което води до производството на медиатори - фактор, активиращ тромбоцитите, левкотриени B4 (в малки количества C4 и D4), 5-HETE (5-хидроксиейкозотетраенова киселина - продукт на липоксигеназното окисление на арахидонова киселина), лизозомни ензими, неутрални протеази, бета-глюкуронидаза, PgD2.

През последните години е установено, че клетъчната адхезия към ендотела играе основна роля в механизма на привличане на еозинофили и други възпалителни клетки към бронхите. Процесът на адхезия е свързан с появата на адхезионни молекули (Е-селектин и вътреклетъчен ICAM-1) върху ендотелните клетки и съответните рецептори за адхезионни молекули върху еозинофилите и други възпалителни клетки. Експресията на адхезионни молекули върху ендотела се усилва от действието на цитокините - тумор некрозис фактор (TFN-алфа) и интерлевкин-4, които се произвеждат от мастоцитите.

Сега е известно, че самият бронхиален епител играе основна роля в развитието на възпаление в бронхите и бронхоспазъм. Бронхиалният епител отделя провъзпалителни цитокини, които насърчават навлизането на възпалителни клетки в бронхите и активират Т-лимфоцитите и моноцитите, участващи в развитието на имунно възпаление. Освен това, бронхиалният епител (подобно на ендотела) произвежда ендотел, който има бронхо- и вазоконстрикторен ефект. Наред с това, бронхиалният епител произвежда азотен оксид (NO), който има бронходилататорно действие и функционално балансира действието на множество бронхоконстрикторни фактори. Вероятно това е причината количеството на NO да се увеличава значително във въздуха, издишан от пациент с бронхиална астма, което служи като биологичен маркер на това заболяване.

В развитието на алергична бронхиална астма водеща роля играе хиперпродукцията на антителата от клас IgE (IgE-зависима бронхиална астма). Според В. И. Питски и А. А. Горячкина (1987) обаче 35% от пациентите с бронхиална астма имат повишено производство не само на IgE, но и на IgG (IgE-IgG4-зависима бронхиална астма). Характеризира се с начало на заболяването в по-късна възраст (над 40 години), продължителни пристъпи и по-ниска ефективност на лечебните мерки.

По-рядко водеща роля в патогенезата на алергичната бронхиална астма играе алергичната реакция на Щип (имунокомплексен тип). В този случай се образуват антитела, принадлежащи главно към имуноглобулини от клас G и M. След това се образува антиген-антителаен комплекс, чийто патофизиологичен ефект се реализира чрез активиране на комплемента, освобождаване на лизозомни прагеолитични ензими и медиатори от макрофаги, неутрофили, тромбоцити, активиране на кининовата и коагулационната системи. Последицата от тези процеси е бронхоспазъм и развитие на оток и възпаление на бронхите.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Ролята на азотния оксид в развитието на патофизиологичния стадий на бронхиална астма

Азотният оксид (NO) е ендотелен релаксиращ фактор и чрез активиране на гуанилат циклазата и синтезиране на cGMP причинява релаксация на съдовите гладки мускули и, следователно, тяхната дилатация. Азотният оксид се образува от аминокиселината аргинин под влиянието на ензима NO синтетаза (NOS). Съществуват две изоформи на NO синтетазата - конститутивна (cNOS) и индуцируема (iNOS). Конститутивната NOS (cNOS) се намира в цитоплазмата, зависима е от калций и калмодулин и насърчава освобождаването на малко количество NO за кратък период.

Индуцируемата NOS (iNOS) е калций- и калмодулин-зависима, насърчава синтеза на големи количества NO за дълго време. Образува се във възпалителни клетки в отговор на ендотоксини и цитокини.

Сега е известно, че NO синтазата присъства в неврони, ендотелни клетки, хепатоцити, Купферови клетки, фибробласти, гладки миоцити, неутрофили и макрофаги.

В белите дробове NO се синтезира под влиянието на cNOS в ендотелните клетки на белодробната артерия и вена, в невроните на неадренергичната нехолинергична нервна система.

Под влияние на iNOS, NO се синтезира от макрофаги, неутрофили, мастоцити, ендотелни и гладкомускулни клетки и бронхиални епителни клетки.

NO в бронхопулмоналната система играе следната положителна роля:

• насърчава вазодилатацията в белодробната циркулация, следователно, увеличаването на производството на NO противодейства на развитието на белодробна хипертония при хронична обструктивна белодробна болест;
• повишеното производство на NO насърчава бронходилатацията и подобрява функцията на бронхиалния ресничат епител; NO се счита за невротрансмитер на бронходилататорните нерви, противодействайки на влиянието на бронхоконстрикторните нерви;
• участва в унищожаването на микроорганизми и туморни клетки;
• намалява активността на възпалителните клетки, инхибира агрегацията на тромбоцитите, подобрява микроциркулацията.

Наред с това, NO може да играе отрицателна роля в бронхопулмоналната система.

INOS се експресира в дихателните пътища в отговор на възпалителни цитокини, ендотоксини, оксиданти, белодробни дразнители (озон, цигарен дим и др.). Азотният оксид, произведен под влиянието на iNOS, взаимодейства с продукта от частичната редукция на кислорода, натрупан в мястото на възпалението - супероксид. В резултат на такова взаимодействие се образува медиаторът пероксинитрит, който причинява увреждане на клетките, протеините, липидите на клетъчните мембрани, уврежда съдовия епител, повишава тромбоцитната агрегация, стимулира възпалителния процес в бронхопулмоналната система.

При бронхиална астма се повишава активността на iNOS, увеличава се съдържанието на NO в бронхиалния епител и се увеличава концентрацията на NO в издишания въздух. Интензивният синтез на NO под влиянието на iNOS може да играе роля във формирането на бронхиална обструкция при пациенти с умерена и тежка форма на бронхиална астма.

Повишените нива на азотен оксид в издишания въздух са биологичен маркер на бронхиална астма.

Патогенеза на инфекциозно-зависима бронхиална астма

В доклада „Бронхиална астма. Глобална стратегия. Лечение и превенция“ (СЗО, Национален институт по сърце, бели дробове и кръв, САЩ), в Руския консенсус за бронхиална астма (1995 г.), в Националната руска програма „Бронхиална астма при деца“ (1997 г.) респираторните инфекции се разглеждат като фактори, допринасящи за възникването или обострянето на бронхиална астма. Наред с това, водещият специалист в областта на бронхиалната астма, професор Г.Б. Федосеев, предлага да се разграничи отделен клиничен и патогенетичен вариант на заболяването - инфекциозно-зависима бронхиална астма. Това е оправдано, на първо място, от практическа гледна точка, тъй като доста често не само първите клинични прояви или обостряния на бронхиална астма са свързани с влиянието на инфекцията, но и настъпва значително подобрение в състоянието на пациентите след излагане на инфекциозния агент.

Следните механизми участват в патогенезата на инфекциозно-зависимия вариант на бронхиална астма:

1. забавен тип свръхчувствителност, основната роля в чието развитие принадлежи на Т-лимфоцитите. При многократни контакти с инфекциозен алерген те стават свръхчувствителни и водят до освобождаване на бавнодействащи медиатори: неутрофилни хемотактични фактори, еозинофили, лимфотоксин, фактор на тромбоцитна агрегация. Медиаторите със забавено действие причиняват освобождаване на простагландини (PgD2, F2a, левкотриени (LTC4, LTD4, LTK4) и др.) в целевите клетки (мастоцити, базофили, макрофаги), което води до бронхоспазъм. Освен това около бронха се образува възпалителен инфилтрат, съдържащ неутрофили, лимфоцити и еозинофили. Този инфилтрат е източник на медиатори от незабавен тип (левкотриени, гастамин), които причиняват бронхиален спазъм и възпаление. Протеини, които директно увреждат ресничестия епител на бронхите, също се освобождават от еозинофилните гранули, което затруднява евакуацията на храчките;
2. алергична реакция от незабавен тип с образуване на IgE реагин (подобна на атопична астма). Развива се рядко, в ранните стадии на инфекциозно-зависима бронхиална астма, главно при гъбична и неисериална астма, както и при респираторно-синцитиална инфекция, пневмококова и хемофилна бактериална инфекция;
3. неимунологични реакции - увреждане на надбъбречните жлези от токсини и намаляване на глюкокортикоидната функция, нарушаване на функцията на ресничестия епител и намаляване на активността на бета2-адренергичните рецептори;
4. активиране на комплемента чрез алтернативните и класическите пътища с освобождаване на C3 и C5 компоненти, които причиняват освобождаването на други медиатори от мастоцитите (при пневмококова инфекция);
5. освобождаване на хистамин и други медиатори на алергия и възпаление от мастоцити и базофили под влиянието на пептидни гликани и ендотоксини на много бактерии, както и чрез лектин-медииран механизъм;
6. синтез на хистамин от Haemophilus influenzae с помощта на хистидин декарбоксилаза;
7. увреждане на бронхиалния епител със загуба на секреция на бронходилататорни фактори и производство на провъзпалителни медиатори: интерлевкин-8, тумор некрозис фактор и др.

Патогенеза на глюкокортикоидния вариант на бронхиална астма

Глюкокортикоидният дефицит може да бъде една от причините за развитие или обостряне на бронхиална астма. Глюкокортикоидните хормони имат следния ефект върху състоянието на бронхите:

• увеличават броя и чувствителността на бета-адренергичните рецептори към адреналин и следователно увеличават бронходилатиращия му ефект;
• инхибират дегранулацията на мастоцитите и базофилите и освобождаването на хистамин, левкотриени и други медиатори на алергия и възпаление;
• са физиологични антагонисти на бронхоконстрикторни вещества, инхибират производството на ендотелин-1, който има бронхоконстрикторен и провъзпалителен ефект, а също така причинява развитието на субепителна фиброза;
• намаляват синтеза на рецептори, чрез които се осъществява бронхоконстриктивният ефект на веществото P;
• активират производството на неутрална ендопептидаза, която разрушава брадикинин и ендотелин-1;
• инхибират експресията на адхезионни молекули (ICAM-1, Е-селектин);
• намаляват производството на провъзпалителни цитокини (интерлевкини 1b, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, тумор некрозис фактор а) и активират синтеза на цитокини, които имат противовъзпалителен ефект (интерлевкин 10);
• инхибират образуването на метаболити на арахидонова киселина - бронхоконстрикторни простагландини;
• възстановяват структурата на увредения бронхиален епител и потискат секрецията на възпалителния цитокин интерлевкин-8 и растежни фактори (тромбоцитни, инсулиноподобни, фибробласто-активиращи и др.) от бронхиалния епител.

Поради горепосочените свойства, глюкокортикоидите инхибират развитието на възпаление в бронхите, намаляват тяхната хиперреактивност и имат антиалергичен и антиастматичен ефект. Напротив, глюкокортикоидният дефицит в някои случаи може да е в основата на развитието на бронхиална астма.

Известни са следните механизми на образуване на глюкокортикоиден дефицит при бронхиална астма:

• нарушаване на синтеза на кортизол във фасцикуларната зона на надбъбречната кора под влияние на продължителна интоксикация и хипоксия;
• нарушаване на съотношението между основните глюкокортикоидни хормони (намаляване на синтеза на кортизол и повишаване на кортикостерона, който има по-слабо изразени противовъзпалителни свойства в сравнение с кортизола);
• повишено свързване на кортизола с плазмения транскортин и по този начин намаляване на неговата свободна, биологично активна фракция;
• намаляване на броя или чувствителността на мембранните рецептори към кортизол в бронхите, което естествено намалява ефекта на глюкокортикоидите върху бронхите (състояние на кортизолова резистентност);
• сенсибилизация към хормони на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната система с производството на IgE антитела към ACTH и кортизол;
• повишаване на прага на чувствителност на клетките на хипоталамуса и хипофизната жлеза към регулаторния ефект (според принципа на обратната връзка) на нивото на кортизол в кръвта, което според В. И. Трофимов (1996) в началните етапи на заболяването води до стимулиране на синтеза на глюкокортикоиди от надбъбречната кора, а с прогресията на бронхиалната астма - до изчерпване на резервния капацитет на глюкокортикоидната функция;
• потискане на глюкокортикоидната функция на надбъбречните жлези поради продължително лечение на пациенти с глюкокортикоидни лекарства.

Глюкокортикоидният дефицит насърчава развитието на възпаление в бронхите, тяхната хиперреактивност и бронхоспазъм, което води до образуване на кортикостероидна зависимост (кортикостероид-зависима бронхиална астма). Прави се разлика между кортикостероид-чувствителна и кортикостероид-резистентна кортикостероид-зависима бронхиална астма.

При кортикосензитивна бронхиална астма са необходими ниски дози системни или инхалаторни глюкокортикоиди за постигане и поддържане на ремисия. При кортикорезистентна бронхиална астма ремисия се постига с високи дози системни глюкокортикоиди. Кортикорезистентна астма трябва да се има предвид, когато след седемдневен курс на лечение с преднизолон в доза 20 mg/ден, FEV1 се увеличи с по-малко от 15% в сравнение с началната стойност.

Патогенеза на дисовариална форма на бронхиална астма

Вече е добре известно, че много жени изпитват рязко влошаване на бронхиалната астма (пристъпите на задушаване се повтарят и се влошават) преди или по време на менструация, понякога в последните дни на менструацията. Установено е влиянието на прогестерона и естрогените върху бронхиалния тонус и състоянието на бронхиалната проходимост:

• прогестеронът стимулира бета2-адренергичните рецептори на бронхите и синтеза на простагландин Е, което причинява бронходилатиращ ефект;
• естрогените инхибират активността на ацетилхолинестеразата и съответно повишават нивото на ацетилхолин, което стимулира ацетилхолиновите рецептори в бронхите и причинява бронхоспазъм;
• естрогените стимулират активността на бокалните клетки, бронхиалната лигавица и причиняват тяхната хипертрофия, което води до хиперпродукция на слуз и влошаване на бронхиалната проходимост;
• естрогените увеличават освобождаването на хистамин и други биологични вещества от еозинофилите и базофилите, което причинява бронхоспазъм;
• естрогените увеличават синтеза на PgF2a, който има бронхоконстрикторен ефект;
• естрогените увеличават свързването на кортизол и прогестерон с плазмения транскортин, което води до намаляване на свободната фракция на тези хормони в кръвта и следователно до намаляване на техния бронходилатиращ ефект;
• Естрогените намаляват активността на бета-адренергичните рецептори в бронхите.

По този начин, естрогените насърчават бронхоконстрикцията, прогестеронът насърчава бронходилатацията.

При дисовариалния патогенетичен вариант на бронхиална астма се наблюдава намаляване на кръвното ниво на прогестерон във втората фаза на менструалния цикъл и повишаване на естрогена. Посочените хормонални промени водят до развитие на бронхиална хиперреактивност и бронхоспазъм.

Патогенеза на тежък адренергичен дисбаланс

Адренергичният дисбаланс е нарушение на съотношението между бета- и алфа-адренорецепторите на бронхите с преобладаване на алфа-адренорецепторната активност, което причинява развитие на бронхоспазъм. В патогенезата на адренергичния дисбаланс значение имат блокадата на алфа-адренорецепторите и повишената чувствителност на алфа-адренорецепторите. Развитието на адренергичен дисбаланс може да бъде причинено от вродена малоценност на бета2-адренорецепторите и аденилатциклазната-3',5'-цАМФ системата, тяхното нарушаване под влияние на вирусна инфекция, алергична сенсибилизация, хипоксемия, промени в киселинно-алкалния баланс (ацидоза), прекомерна употреба на симпатикомиметици.

Патогенеза на невропсихичния вариант на бронхиална астма

Може да се говори за невропсихиатричен патогенетичен вариант на бронхиална астма, ако невропсихиатричните фактори са причина за заболяването и също така надеждно допринасят за неговото обостряне и хронифициране. Психоемоционалните стресове влияят върху тонуса на бронхите чрез вегетативната нервна система (върху ролята на вегетативната нервна система в регулирането на бронхиалния тонус). Под влияние на психоемоционалния стрес се повишава чувствителността на бронхите към хистамин и ацетилхолин. Освен това, емоционалният стрес причинява хипервентилация, стимулиране на дразнещите рецептори на бронхите чрез внезапно дълбоко вдишване, кашляне, смях, плач, което води до рефлекторен спазъм на бронхите.

А. Ю. Лотоцки (1996) идентифицира 4 вида невропсихически механизъм на патогенезата на бронхиалната астма: истерично-подобен, неврастенично-подобен, психастенично-подобен, шънтов.

В истеричния вариант, развитието на пристъп на бронхиална астма е определен начин за привличане на вниманието на околните и за освобождаване от редица изисквания, условия и обстоятелства, които пациентът счита за неприятни и обременяващи за себе си.

При неврастеничния вариант се формира вътрешен конфликт поради несъответствието между възможностите на пациента като личност и повишените изисквания към самия него (т.е. един вид недостижим идеал). В този случай пристъпът на бронхиална астма се превръща в своеобразно оправдание за собствения неуспех.

Психастеничният вариант се характеризира с това, че пристъп на бронхиална астма възниква, когато е необходимо да се вземе сериозно, отговорно решение. Пациентите са тревожни и неспособни да вземат самостоятелни решения. Развитието на астматичен пристъп в тази ситуация сякаш освобождава пациента от изключително трудна и отговорна за него ситуация.

Вариантът на шънта е типичен за децата и им позволява да избегнат конфронтация с конфликти в семейството. Когато родителите се карат, развитието на астматичен пристъп при дете разсейва родителите от изясняване на отношенията, тъй като превключва вниманието им към заболяването на детето, което едновременно с това получава максимално внимание и грижи за себе си.

Патогенеза на холтергичния вариант

Холинергичният вариант на бронхиална астма е форма на заболяването, която възниква поради повишен тонус на блуждаещия нерв на фона на метаболитни нарушения на холинергичния медиатор - ацетилхолин. Този патогенетичен вариант се наблюдава при приблизително 10% от пациентите. В този случай в кръвта на пациентите се наблюдава повишаване на нивото на ацетилхолин и намаляване на ацетилхолинестеразата - ензим, който инактивира ацетилхолин; това е съпроводено с дисбаланс на вегетативната нервна система с преобладаване на тонуса на блуждаещия нерв. Трябва да се отбележи, че високо ниво на ацетилхолин в кръвта се наблюдава при всички пациенти с бронхиална астма по време на обостряне, но при пациенти с холинергичен вариант на заболяването ацетилхолинемията е много по-изразена и вегетативният и биохимичният статус (включително нивото на ацетилхолин в кръвта) не се нормализира дори във фазата на ремисия.

При холинергичния вариант се наблюдават и следните важни патогенетични фактори:

• повишена чувствителност на ефекторните рецептори на блуждаещия нерв и холинергичните рецептори към медиатори на възпаление и алергия с развитие на бронхиална хиперреактивност;
• възбуждане на M1-холинергичните рецептори, което подобрява разпространението на импулси по рефлекторната дъга на блуждаещия нерв;
• намаляване на скоростта на инактивиране на ацетилхолин, натрупването му в кръвта и тъканите и свръхвъзбуждане на парасимпатиковия отдел на автономната нервна система;
• намалена активност на М2-холинергичните рецептори (обикновено те инхибират освобождаването на ацетилхолин от клоните на блуждаещия нерв), което допринася за бронхоконстрикция;
• увеличаване на броя на холинергичните нерви в бронхите;
• повишена активност на холинергичните рецептори в мастоцитите, лигавичните и серозните клетки на бронхиалните жлези, която е съпроводена с изразена хиперкриния - хиперсекреция на бронхиална слуз.

Патогенеза на "аспириновата" бронхиална астма

„Аспириновата“ бронхиална астма е клиничен и патогенетичен вариант на бронхиална астма, причинен от непоносимост към ацетилсалицилова киселина (аспирин) и други нестероидни противовъзпалителни средства. Честотата на аспириновата астма сред пациенти с бронхиална астма варира от 9,7 до 30%.

В основата на „аспириновата“ астма е нарушение на метаболизма на арахидоновата киселина под влиянието на аспирин и други нестероидни противовъзпалителни лекарства. След тяхното приложение, от арахидоновата киселина на клетъчната мембрана се образуват левкотриени, поради активирането на 5-липоксигеназния път, причинявайки бронхоспазъм. Едновременно с това, циклооксигеназният път на метаболизма на арахидоновата киселина се потиска, което води до намаляване на образуването на PgE (разширява бронхите) и увеличаване на PgF2 (свива бронхите). „Аспириновата“ астма се причинява от аспирин, нестероидни противовъзпалителни лекарства (индометацин, бруфен, волтарен и др.), баралгин, други лекарства, съдържащи ацетилсалицилова киселина (теофедрин, цитрамон, асфен, аскофен), както и продукти, съдържащи салицилова киселина (краставици, цитрусови плодове, домати, различни горски плодове) или жълти багрила (тартразин).

Установена е и основната роля на тромбоцитите в развитието на „аспиринова астма“. Пациентите с „аспиринова“ астма имат повишена тромбоцитна активност, която се утежнява от наличието на ацетилсалицилова киселина.

Активирането на тромбоцитите е съпроводено с повишена им агрегация, повишено освобождаване на серотонин и тромбоксан от тях. И двете вещества причиняват развитие на бронхиален спазъм. Под влияние на излишъка от серотонин се увеличава секрецията на бронхиалните жлези и секрецията на бронхиалната лигавица, което допринася за развитието на бронхиална обструкция.

Първично променена бронхиална реактивност

Първично променената бронхиална реактивност е клиничен и патогенетичен вариант на бронхиална астма, който не се отнася към гореспоменатите варианти и се характеризира с появата на астматични пристъпи по време на физическо натоварване, вдишване на студен въздух, промени във времето и от силни миризми.

Като правило, пристъп на бронхиална астма, който възниква при вдишване на студен въздух, дразнители и силно миришещи вещества, се причинява от възбуждане на изключително реактивни дразнителни рецептори. При развитието на бронхиална хиперреактивност голямо значение има увеличаването на междуепителните пространства, което улеснява преминаването през тях на различни химични дразнители от въздуха, причинявайки дегранулация на мастоцитите, освобождаване на хистамин, левкотриени и други бронхоспастични вещества от тях.

Патогенеза на астма, предизвикана от физическо натоварване

Астмата, предизвикана от физическо натоварване, е клиничен и патогенетичен вариант на бронхиална астма, характеризиращ се с поява на астматични пристъпи под влияние на субмаксимално физическо натоварване; в този случай няма признаци на алергия, инфекция или дисфункция на ендокринната и нервната система. В. И. Питски и др. (1999) посочват, че е по-правилно да се говори не за астма, предизвикана от физическо натоварване, а за „пост-натоварващ бронхоспазъм“, тъй като този вариант на бронхообструкция рядко се среща изолирано и се наблюдава, като правило, не по време, а след края на физическото натоварване.

Основните патогенетични фактори на астма, предизвикана от физическо натоварване, са:

• хипервентилация по време на физическо натоварване; в резултат на хипервентилация се наблюдава дихателна топлина и загуба на течности, охлажда се бронхиалната лигавица, развива се хиперосмоларност на бронхиалните секрети; възниква и механично дразнене на бронхите;
• дразнене на рецепторите на блуждаещия нерв и повишаване на неговия тонус, развитие на бронхоконстрикция;
• дегранулация на мастоцити и базофили с освобождаване на медиатори (хистамин, левкотриени, хемотактични фактори и други), причиняващи спазъм и възпаление на бронхите.

Наред с гореспоменатите бронхоконстрикторни механизми, функционира и бронходилатиращ механизъм - активиране на симпатиковата нервна система и освобождаване на адреналин. Според С. Годфри (1984), физическата активност има два противоположни ефекта, насочени към гладката мускулатура на бронхите: разширяване на бронхите в резултат на активиране на симпатиковата нервна система и хиперкатехоламинемия и свиване на бронхите в резултат на освобождаване на медиатори от мастоцити и базофили. По време на физическа активност преобладават симпатиковите бронходилатиращи ефекти. Бронходилатиращият ефект обаче е краткотраен - 1-5 минути, като скоро след края на натоварването действието на медиаторите излиза на преден план и се развива бронхоспазъм. Инактивирането на медиаторите настъпва приблизително след 15-20 минути.

Когато медиаторите се освободят, мастоцитите рязко намаляват способността си да ги освобождават допълнително - настъпва рефрактерност на мастоцитите. Полуживотът на мастоцитите за синтезиране на половината от количеството медиатори в тях е около 45 минути, а пълното изчезване на рефрактерността настъпва след 3-4 часа.

Патогенеза на автоимунния вариант на бронхиална астма

Автоимунната бронхиална астма е форма на заболяването, която се развива в резултат на сенсибилизация към антигени на бронхопулмоналната система. Като правило, този вариант е етап на по-нататъшно прогресиране и влошаване на протичането на алергичната и инфекциозно зависимата бронхиална астма. Към патогенетичните механизми на тези форми се добавят автоимунни реакции. При автоимунна бронхиална астма се откриват антитела (антинуклеарни, антипулмонални, към гладката мускулатура на бронхите, към бета-адренергичните рецептори на бронхиалните мускули). Образуването на имунни комплекси (автоантиген + автоантитело) с активиране на комплемента води до увреждане на бронхите от имунни комплекси (алергична реакция тип III според Cell и Coombs) и бета-адренергична блокада.

Възможно е също така да се развият алергични реакции от тип IV - взаимодействието на алерген (автоантиген) и сенсибилизирани Т-лимфоцити, секретиращи лимфокини, с евентуално развитие на възпаление и бронхиален спазъм.

Механизми на бронхоспазъм

Бронхиалната мускулатура е представена от гладкомускулни влакна. Миофибрилите съдържат протеинови телца актин и миозин; когато те взаимодействат помежду си и образуват актин+миозинов комплекс, бронхиалните миофибрили се свиват - бронхоспазъм. Образуването на актин+миозиновия комплекс е възможно само в присъствието на калциеви йони. Мускулните клетки съдържат така наречената „калциева помпа“, благодарение на която Ca ⁺⁺ йоните могат да се придвижват от миофибрилите към саркоплазмения ретикулум, което води до разширяване (релаксация) на бронха. Работата на „калциевата помпа“ се регулира от концентрацията на два вътреклетъчни нуклеотида, които действат антагонистично:

• цикличен аденозин монофосфат (цАМФ), който стимулира обратния поток на Ca ⁺⁺ йони от миофибрилите в саркоплазмения ретикулум и свързването с него, в резултат на което активността на калмодулина се инхибира, не може да се образува актин+миозиновият комплекс и настъпва релаксация на бронхите;
• цикличен гуанозин монофосфат (cGMP), който инхибира работата на „калциевата помпа“ и връщането на Ca ⁺⁺ йони от миофибрилите към саркоплазмения ретикулум, докато активността на калмодулин се увеличава, потокът на Ca ⁺⁺ към актин и миозин се увеличава, образува се актин+миозинов комплекс и бронхите се свиват.

По този начин, тонусът на бронхиалните мускули зависи от състоянието на цАМФ и цГМФ. Това съотношение се регулира от невротрансмитери (невромедиатори) на автономната нервна система, активността на съответните рецептори върху мембраната на бронхиалните гладкомускулни клетки и ензимите аденилат циклаза и гуанилат циклаза, които стимулират образуването съответно на цАМФ и цГМФ.

Ролята на автономната нервна система в регулирането на бронхиалния тонус и развитието на бронхоспазъм

Следните части на автономната нервна система играят основна роля в регулирането на бронхиалния тонус и развитието на бронхоспазъм:

• холинергична (парасимпатикова) нервна система;
• адренергична (симпатикова) нервна система;
• неадренергична нехолинергична нервна система (NANC).

Ролята на холинергичната (парасимпатиковата) нервна система

Блуждаещият нерв играе основна роля в развитието на бронхоспазъм. В окончанията на блуждаещия нерв се освобождава невротрансмитерът ацетилхолин, който взаимодейства със съответните холинергични (мускаринови) рецептори, активира се гуанилатциклазата и гладките мускули се свиват и се развива бронхоспазъм (механизмът е описан по-горе). Бронхоконстрикцията, причинена от блуждаещия нерв, е от най-голямо значение за големите бронхи.

Ролята на адренергичната (симпатиковата) нервна система

Известно е, че при хората симпатиковите нервни влакна не се намират в гладката мускулатура на бронхите, техните влакна се намират в съдовете и жлезите на бронхите. Невротрансмитерът на адренергичните (симпатиковите) нерви е норепинефрин, образуван в адренергични синапси. Адренергичните нерви не контролират директно гладката мускулатура на бронхите. Общоприето е, че катехоламините, циркулиращи в кръвта - адреномиметици (норепинефрин и адреналин, образувани в надбъбречните жлези), играят съществена роля в регулирането на бронхиалния тонус.

Те упражняват влиянието си върху бронхите чрез алфа- и бета-адренергични рецептори.

Активирането на алфа-адренергичните рецептори причинява следните ефекти:

• свиване на гладките мускули на бронхите;
• намаляване на хиперемията и отока на бронхиалната лигавица;
• свиване на кръвоносните съдове.

Активирането на бета2-адренергичните рецептори води до:

• отпускане на бронхиалните гладки мускули (чрез повишена активност на аденилат циклазата и повишено образуване на цАМФ, както е посочено по-горе);
• повишаване на мукоцилиарния клирънс;
• разширяване на кръвоносните съдове.

Наред с важната роля на адренергичните медиатори в бронхиалната дилатация, от голямо значение е свойството на адренергичната нервна система да инхибира пресинаптичното освобождаване на ацетилхолин и по този начин да предотвратява вагусовото (холинергично) свиване на бронхите.

Ролята на неадренергичната нехолинергична нервна система

В бронхите, наред с холинергичната (парасимпатиковата) и адренергичната (симпатиковата) нервна система, се намира и неадренергична нехолинергична нервна система (НХНС), която е част от вегетативната нервна система. Влакната на НХНС нервите преминават през блуждаещия нерв и освобождават редица невротрансмитери, които влияят на тонуса на бронхиалните мускули чрез активиране на съответните рецептори.

Рецептори на бронхите	Ефект върху гладката мускулатура на бронхите
Рецептори за разтягане (активират се при дълбоко вдишване)	Бронходилатация
Дразнещи рецептори (главно в големите бронхи)	Бронхоконстрикция
Холинергични рецептори	Бронхоконстрикция
Бета2-адренергични рецептори	Бронходилатация
Алфа-адренергични рецептори	Бронхоконстрикция
H1-хистаминови рецептори	Бронхоконстрикция
ВИП рецептори	Бронходилатация
Пептидно-хистидин-метионинов рецептор	Бронходилатация
Невропептидни Р-рецептори	Бронхоконстрикция
Неврокининови А рецептори	Бронхоконстрикция
Неврокининови B рецептори	Бронхоконстрикция
Калцитонин-подобни пептидни рецептори	Бронхоконстрикция
Левкотриенови рецептори	Бронхоконстрикция
PgD2- и PgF2a-рецептори	Бронхоконстрикция
PgE рецептори	Бронходилатация
PAF рецептори (рецептори на тромбоцит-активиращия фактор)	Бронхоконстрикция
Серотонергични рецептори	Бронхоконстрикция
Аденозинови рецептори тип I	Бронхоконстрикция
Аденозинови рецептори тип II	Бронходилатация

Таблицата показва, че най-важният бронходилатиращ медиатор на NANH системата е вазоактивният чревен полипептид (VIP). Бронходилатиращият ефект на VIP се постига чрез повишаване на нивото на cAMP. Murray (1997) и Gross (1993) отдават най-важното значение на нарушаването на регулацията на ниво NANH системата при развитието на синдром на бронхиална обструкция.