Паркинсонова болест: причини и патогенеза

Причини за болестта на Паркинсон

Развитието на паркинсонизъм също може да бъде свързано с излагане на определени токсини, като манган, въглероден монооксид и МТРФ.

Манган . Паркинсонов синдром при експериментални животни и миньори може да се появи под въздействието на висока концентрация на манган. Патоморфологичната основа на мангановия паркинсонизъм е загубата на невроните на бледото сфера и черното вещество, вероятно в резултат на прякото токсично действие на метала.

Въглероден моноксид (въглероден монооксид). Паркинсонизмът може да бъде причинен от излагане на висока концентрация на въглероден окис. Този вариант на токсичен паркинсонизъм обикновено не реагира на препарати от леводопа, което прави възможно разграничаването му от болестта на Паркинсон. В сърцето на синдрома се крие смъртта на стриатурните неврони и бледото сфера.

MPTF. Няколко наркомани, които инжектираха интравенозно интравенозно меперидин с добавка на MPTF, развиха паркинсонов синдром. По-късно тя се възпроизвежда в лабораторни животни чрез въвеждане на един MPTP. Смята се, че МРТР се трансформира с МАО тип В в активен метаболит MPF +, който се натрупва в допаминергичните окончания с помощта на транспортна система с висок афинитет към допамин. При допаминергичните неврони се съхранява MPF +, свързан с невромеланин. Бавно освобождава, инхибира комплекса на I митохондриите на веригата на електронен транспорт, като допринася за прекомерното образуване на свободни радикали, токсични за невроните. Въпреки че MPF + е в състояние да инхибира комплекс I в други клетки, те се освобождават по-бързо от допаминергичните неврони.

PET в няколко асимптоматични индивида, които инжектираха MPTF, показа намаляване на броя на допаминергичните окончания. Няколко от тези индивиди впоследствие развиха симптомите на Паркинсон. Това отново потвърждава предположението, че свързаната с възрастта загуба на неврони може да допринесе за развитието на болестта.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Патогенеза на болестта на Паркинсон

Патоморморната основа на болестта на Паркинсон е намаляването на броя на невроните, продуциращи допамин, на черно вещество и в по-малка степен на вентралната гума. Преди да умрат тези неврони, в тях се формират еозинофилни цитоплазмични включвания, наречени леви тела. Загубата на повече от 80% от пигментирани допаминергични неврони на субстанция нигра води до значително намаляване на броя на пресинаптичните терминали допаминергични и съответно зони на обратното захващане на допамин и намаляване на тирозин хидроксилаза активност и намаляване на допамин в черупката. В по-малка степен лишени от допаминергична инервация на каудалното ядро, нуклеус акумбенс, фронтален кортекс, който се получава главно от инервация вентралната тегментална. Нивото на допаминовите метаболити като gomovanilnaya digidroksifenilatsetat киселина или намалява в по-малка степен, отколкото нивото на допамин, което показва усилването на увеличението на съединение в активността на допамина и допаминергичните останалите окончания. Аутопсия изследвания са показали, че броят на допамин D1- и D2-рецепторите при нелекувани пациенти с болестта на Паркинсон увеличава. Въпреки това, пациентите, подложени на лечение, тези промени не са открити от някоя от продължително лекарство стимулирането на тези рецептори, или поради вторични промени постсинаптичните стриатални неврони.

Поради нисш освобождаването на допамин е намалена В2 рецептор медиирано инхибиране на ивичестото тяло, което води до giperakgivnosti индиректен път. Едновременно атенюиран D1-рецептор-медиирана стимулация на ивичестото тяло, което води до намалена активност на прекия път. Според този модел, при пациенти с болестта на Паркинсон имат затруднения с изпълнението на задачи, свързани с изпълнението на последователни движения, - най-прекият път поради функцията за намаляване и прекомерно спирачна свързани движения, което води до oligokinezii и брадикинезия, - се дължи на увеличената активност на косвен път.

С болестта на Паркинсон броят на норадренергичните неврони в синьото петно намалява и след това норадренергичните окончания в предните части на мозъка. Животните с експериментален паркинсонизъм показват повишена циркулация на ацетилхолин в мозъка, но тези промени не са потвърдени в проучването на пациенти с паркинсонизъм. При пациенти с болест на Паркинсон антагонистите на мускариновите холинергични рецептори (холинолитици) намаляват тежестта на симптомите, особено тремор.

При нелекувани лабораторни животни с експериментален паркинсонизъм се наблюдава намаляване на броя на GABA рецепторите във външния сегмент на бледосферата и увеличаването му във вътрешния сегмент на бледосферата и черното вещество. Тези данни съответстват на предположенията за хиперактивност на косвения път и хипоактивността на директния път при болестта на Паркинсон. Агонистите на GABA-рецепторите могат да имат благоприятен ефект върху болестта на Паркинсон, като отслабват стреса, причинен от увеличаването на симптомите. Изследване на мозъка при пациенти с болестта на Паркинсон отбелязва намаление на концентрацията на серотонин, но няма убедителни доказателства за намаляване на броя на невроните в сърцето на шевовете. При пациенти с болест на Паркинсон, страдащи от депресия, серотонинергичните маркери в цереброспиналната течност са по-ниски при серотонинергичните маркери, отколкото при пациенти без депресия. Поради това антидепресантите, които засягат серотонергичната система, често се използват за лечение на афективни разстройства при болестта на Паркинсон.

В стриатума се открива висока концентрация на енкефалин и динорфин. Първият е концентриран основно в неврони с прояви на GABA-ергичен прогрес на непрекия път, а вторият - в GABA-ергичните неврони на директния път. Въпреки че палидус Глобус и субстанция нигра разкрива висока концентрация opioidnyhi канабиноидните рецептори, почти няма проучвания ефективността на опиоиди и канабиноиди в паркинсонизъм.

Въпреки глутамат, субстанция Р, невротензин, соматостатин, холецистокинин могат също да участват в патогенезата на болестта на Паркинсон, в момента няма средства, които селективно ще повлияят тези системи. От гледна точка на теорията, инхибирането на глюкаматериалното предаване в кортикостероидния или субталамоплалидния път може да бъде ефективно при болестта на Паркинсон. Въпреки това, понастоящем се провеждат клинични проучвания за тестването на тази хипотеза.

Селективна чувствителност. Смъртта на допаминергичните неврони при болестта на Паркинсон може да бъде свързана с няколко фактора. Първо, с възрастовото намаление на броя на допаминергичните клетки. Що за следкланичен патологични проучвания и позитронно-емисионна томография данни показват, че един човек с възрастта естествената загуба на допаминергични неврони и техните окончания. Това явление, комбинирано с ефектите на генетични и външни фактори, може да обясни увеличаването на честотата на болестта на Паркинсон с възрастта. Възможно е някои хора да имат по-малък брой допаминергични неврони от раждането си. Съответно, може да се предположи, че дори и в резултат на нормалната застаряващото население на невроните е под прага, което води до развитие на симптоми. Други имат генетични фактори, които ускоряват свързаната с възрастта смърт на невроните. Той отбеляза, че пациенти, които в по-младите си години, с опит на въздействието на някои токсини или инфекциозни агенти, които намаляват броя на допаминергични неврони с възрастта може да се увеличи на симптомите, най-вероятно в резултат на "внушителна" възраст на смъртта на невроните процес.

Само малка част от пациентите с болестта на Паркинсон има семейство характер, с генетичният дефект може да се унаследява по автозомно доминантен модел или предавана митохондриална геном от майката. В няколко семейства с автозомален доминантен тип наследство на паркинсонизъм се открива мутация в алфа-синуклеиновия ген. Впоследствие беше установено, че алфа-синуклеинът е основният компонент на органите на Леви. В тази връзка, тя предполага, че анормално натрупване и агрегиране на алфа-синуклеин може да бъде ключов фактор, който води до клетъчна смърт чрез стимулиране на механизмите на програмирана клетъчна самоубийство (апоптоза). Така натрупването на алфа-синуклеин могат да бъдат свързани с генетично определени промени в неговата структура, посттранслационна патологични промени своите конформация или разстройство системи функционират за да се предотврати натрупване на протеини в клетката и осигуряване на тяхното метаболитно разграждане. Значителна част от пациентите с болест на Паркинсон разкрива митохондриална дисфункция, която може да допринесе за повишаване на образуването на свободни радикали, които са страничен продукт на неефикасно енергийния метаболизъм. В субстанция нигра обикновено имат висока концентрация на антиоксидантни вещества ( "чистачи" свободни радикали), такива като глутатион и каталаза, но тяхното съдържание в мозъка е значително намалена при болестта на Паркинсон. Възможно е дисбалансът във формирането и неутрализирането на свободните радикали да играе важна роля в патогенезата на това заболяване.

Екзогенни фактори. Пандемията от грип, която избухна след Първата световна война, беше придружена от редки случаи на енкономно-енцефалит. Тези пациенти развиват остър паркинсонов синдром, който често е съпътстван от допълнителни прояви, като очни кризи. При други пациенти, подобни прояви се развиват месеци или години след острата фаза на заболяването. В патоморфологичното изследване на мозъка при пациенти с постепенитичен паркинсонизъм се откриват неврофибриларни гломерули в черното вещество, а не левият организъм, характерен за болестта на Паркинсон. Смята се, че причинителят на болестта е вирус, който може да проникне в невроните на черното вещество и да доведе до тяхното унищожаване, причинявайки синдром на Паркинсон незабавно или забавено. Този вирус е причината за значителен брой случаи на паркинсонизъм от 30-те години на миналия век. По-късно са описани случаи на паркинсонизъм, причинени от енцефалит с друга етиология.