Болест на Паркинсон - причини и патогенеза

Болестта на Паркинсон е прогресивно неврологично разстройство, характеризиращо се предимно с двигателни симптоми като ригидност, хипокинезия и тремор.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Причини за болестта на Паркинсон

Развитието на паркинсонизма е многофакторно и може да бъде свързано с ефектите на определени токсини, като манган, въглероден оксид и MPTF.

Външни причини

Манган. Паркинсонизмът при опитни животни и миньори може да възникне под влиянието на високи концентрации на манган. Дългосрочното и хронично професионално излагане на Mn (> 1 mg/m3) е рисков фактор за болестта на Паркинсон. Патоморфологичната основа на мангановия паркинсонизъм е загубата на неврони в globus pallidus и substantia nigra, вероятно в резултат на директния токсичен ефект на метала. [ 4 ]

Въглероден оксид (CO). Паркинсонизмът може да бъде причинен от излагане на високи нива на въглероден оксид. В едно проучване на 242 пациенти с отравяне с въглероден оксид (CO), изследвани между 1986 и 1996 г., паркинсонизмът е диагностициран при 23 (9,5%). [ 5 ] Този вариант на токсичен паркинсонизъм обикновено не реагира на лекарства с леводопа, което помага да се разграничи от болестта на Паркинсон. Синдромът се основава на смъртта на неврони в стриатума и глобус палидус. [ 6 ]

MPTP (невротоксин 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрахидропиридин). Няколко наркомани, които са си инжектирали интравенозен меперидин, смесен с MPTP, са развили остър паркисонов синдром. Впоследствие това е било възпроизведено при лабораторни животни чрез инжектиране само на MPTP. Смята се, че MPTP се превръща от МАО тип B в активен метаболит, MPP+, който се натрупва в допаминергичните терминали чрез допаминовата транспортна система с висок афинитет. В допаминергичните неврони MPP+ се съхранява свързан с невромеланин. Чрез бавното му освобождаване, той инхибира комплекс I на митохондриалната електрон-транспортна верига, насърчавайки прекомерното образуване на свободни радикали, които са токсични за невроните. Въпреки че MPP+ може да инхибира комплекс I в други клетки, те го освобождават по-бързо от допаминергичните неврони. [ 7 ]

PET сканирания на няколко асимптоматични индивида, получавали MPTF, показват намаление на броя на допаминергичните терминали. Няколко от тези индивиди впоследствие развиват симптоми на Паркинсонова болест, което допълнително подкрепя идеята, че свързаната с възрастта невронална загуба може да допринася за заболяването.

Много проучвания свързват излагането на пестициди с повишен риск от болестта на Паркинсон. [ 8 ] Други предполагаеми рискове включват живот в селски райони и определени професии.

Тютюнопушенето, кофеинът и употребата на нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС) изглежда намаляват риска от болестта на Паркинсон, докато нисколипидна диета с ниско съдържание на млечни продукти, висок прием на калории и травма на главата могат да увеличат риска.[ 9 ]

Повишеният риск от болест на Паркинсон (БП) при мъжете в сравнение с жените е добре известен; мъжете са приблизително два пъти по-склонни да развият заболяването от жените. Експериментални данни подкрепят потенциална невропротективна роля на естрогените. [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Анализ на здравни данни от над 62 милиона души в Съединените щати е открил връзка между отстраняването на апендикса и повишения риск от развитие на болестта на Паркинсон. Проучването установи, че вероятността от развитие на болестта на Паркинсон се увеличава повече от три пъти след апендектомия и не се влияе от възраст, пол или раса.

Генетични причини

Съществуват няколко форми на болестта на Паркинсон, някои от които (<5%) са моногенни, т.е. причинени от мутации в отделни гени. Понастоящем са идентифицирани шест гена за клинично класическата форма на паркисонизъм, включително три автозомно доминантни (SNCA, LRRK2, VPS35) и три автозомно рецесивни (Parkin, PINK1, DJ-1). Освен това има много гени, които причиняват атипични форми на паркисонизъм. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Патогенеза на болестта на Паркинсон

Патоморфологичната основа на болестта на Паркинсон е намаляването на броя на допамин-продуциращите неврони на substantia nigra и в по-малка степен на вентралния тегментум. Преди тези неврони да загинат, в тях се образуват еозинофилни цитоплазмени включвания, наречени телца на Леви. Загубата на повече от 80% от пигментираните допаминергични неврони на substantia nigra води до значително намаляване на броя на пресинаптичните допаминергични окончания и съответно на зоните за обратно захващане на допамин и намаляване на активността на тирозин хидроксилазата, както и намаляване на съдържанието на допамин в путамена. В по-малка степен каудатното ядро, nucleus accumbens и фронталната кора, които получават инервация главно от вентралния тегментум, са лишени от допаминергична инервация. Нивата на допаминови метаболити като хомованилинова киселина или дихидроксифенилацетат намаляват в по-малка степен от самия допамин, което показва повишен допаминов оборот и повишена активност на останалите допаминергични терминали. Постмортални изследвания показват, че броят на допаминовите D1 и D2 рецептори е повишен при нелекувани пациенти с болестта на Паркинсон. При лекуваните пациенти обаче не се наблюдават подобни промени, нито поради продължителна лекарствена стимулация на тези рецептори, нито поради вторични промени в постсинаптичните стриатални неврони. [ 16 ]

Поради намаленото освобождаване на допамин, B2-медиираното стриатумно инхибиране е отслабено, което води до хиперактивност на индиректния път. Едновременно с това, D1-медиираната стриатумна стимулация е отслабена, което води до намалена активност на директния път. Според този модел, пациентите с болестта на Паркинсон изпитват затруднения при изпълнението на задачи, свързани с осъществяването на последователни движения - поради намалена функция на директния път, и е налице прекомерно инхибиране на съпътстващите движения, водещо до олигокинезия и брадикинезия - поради повишена активност на индиректния път.

При болестта на Паркинсон броят на норадренергичните неврони в locus coeruleus намалява, а след това и норадренергичните окончания в предните части на мозъка. При животни с експериментален паркисонизъм е установен повишен обмен на ацетилхолин в мозъка, но тези промени не са потвърдени в проучвания на пациенти с паркисонизъм. При пациенти с болестта на Паркинсон, антагонистите на мускариновите холинергични рецептори (антихолинергици) намаляват тежестта на симптомите, особено тремора.

При нелекувани лабораторни животни с експериментален паркисонизъм е отбелязан броят на GABA рецепторите във външния сегмент на globus pallidus и неговото увеличение във вътрешния сегмент на globus pallidus и substantia nigra. Тези данни са в съответствие с предположенията за хиперактивност на индиректния път и хипоактивност на директния път при болестта на Паркинсон. GABA рецепторните агонисти могат да имат благоприятен ефект при болестта на Паркинсон, като смекчават предизвиканото от стрес обостряне на симптомите. В изследвания на мозъка на пациенти с болест на Паркинсон са отбелязани намалени нива на серотонин, но няма убедителни доказателства за намаляване на броя на невроните в ядрата на рафе. При пациенти с болест на Паркинсон, страдащи от депресия, съдържанието на серотонинергични маркери в цереброспиналната течност е по-ниско, отколкото при пациенти без депресия. Следователно, антидепресанти, които действат върху серотонинергичната система, често се използват за лечение на афективни разстройства при болестта на Паркинсон. [ 17 ]

Високи концентрации на енкефалин и динорфин са открити в стриатума. Първият е концентриран предимно в GABAergic проекционни неврони на индиректния път, а вторият - в GABAergic неврони на директния път. Въпреки че високи концентрации на опиоидни и канабиноидни рецептори са открити в globus pallidus и substantia nigra, на практика няма проучвания за ефикасността на опиоидите и канабиноидите при паркинсонизъм.

Въпреки че глутаматът, веществото Р, невротензинът, соматостатинът и холецистокининът също могат да участват в патогенезата на болестта на Паркинсон, понастоящем няма агенти, които селективно да повлияват тези системи. [ 18 ] От теоретична гледна точка, инхибирането на глутаматергичното предаване в кортикостриаталните или субталамопалидалните пътища може да бъде ефективно при болестта на Паркинсон. В момента обаче се провеждат клинични изпитвания за проверка на тази хипотеза. [ 19 ]

Селективна чувствителност. Загубата на допаминергични неврони при болестта на Паркинсон може да се дължи на няколко фактора. Първо, това е свързаното с възрастта намаляване на броя на допаминергичните клетки. Както постмортални патологични изследвания, така и данни от позитронно-емисионна томография показват, че хората изпитват естествена загуба на допаминергични неврони и техните терминали с възрастта. Това явление, комбинирано с генетични и екологични фактори, може да обясни увеличаването на честотата на болестта на Паркинсон с възрастта. Възможно е някои хора да се раждат с по-малък брой допаминергични неврони. Съответно може да се предположи, че дори в резултат на нормалното стареене броят на невроните ще падне под прага за развитие на симптоми. При други действат генетични фактори, които ускоряват свързаната с възрастта загуба на неврони. Забелязано е, че при пациенти, които в младостта си са били изложени на определени токсини или инфекциозни агенти, които намаляват броя на допаминергичните неврони, симптомите могат да се влошат с възрастта, вероятно в резултат на „наслагването“ на процеса на свързана с възрастта невронна смърт. [ 20 ]

Само малка част от пациентите с болестта на Паркинсон имат фамилен характер, като генетичният дефект може да се унаследи по автозомно доминантен начин или да се предаде с митохондриалния геном от майката. В няколко семейства с автозомно доминантен тип наследяване на паркинсонизма е идентифицирана мутация в гена за алфа-синуклеин. Впоследствие е открито, че алфа-синуклеинът е основният компонент на телцата на Леви. В тази връзка се предполага, че натрупването и патологичната агрегация на алфа-синуклеин може да бъде ключов фактор, водещ до клетъчна смърт чрез стимулиране на механизмите на програмирано клетъчно самоубийство (апоптоза). В този случай натрупването на алфа-синуклеин може да е свързано с генетично обусловени промени в неговата структура, посттранслационни патологични промени в неговата конформация или дисфункция на системите, които предотвратяват натрупването на протеини в клетката и осигуряват тяхното метаболитно разграждане. Значителна част от пациентите с болестта на Паркинсон имат митохондриална дисфункция, която може да допринесе за повишено образуване на свободни радикали, страничен продукт на неефективния енергиен метаболизъм. Черната субстанция обикновено съдържа високи концентрации на антиоксидантни вещества (уловители на свободни радикали) като глутатион и каталаза, но нивата им в мозъка са значително намалени при болестта на Паркинсон. Възможно е дисбалансът в образуването и неутрализирането на свободните радикали да играе важна роля в патогенезата на това заболяване. [ 21 ]

Екзогенни фактори. Пандемията от грип, избухнала след Първата световна война, беше съпроводена с редки случаи на енцефалит на Икономо. Тези пациенти развиха остър паркисонов синдром, който често беше съпроводен от допълнителни прояви като окулогирни кризи. При други пациенти подобни прояви се развиха месеци или години след острата фаза на заболяването. Патологичното изследване на мозъка на пациенти с постенцефалитен паркисонизъм разкри неврофибриларни сплетения в субстанция нигра, а не телцата на Леви, характерни за болестта на Паркинсон. Смята се, че причинителят на заболяването е вирус, който може да проникне в невроните на субстанция нигра и да доведе до тяхното разрушаване, причинявайки синдром на паркисонизъм незабавно или забавено. Този вирус е причина за значителен брой случаи на паркисонизъм, започващи през 30-те години на миналия век. Впоследствие бяха описани случаи на паркисонизъм, причинен от енцефалит с друга етиология. [ 22 ]