Паклитаксел-ген

Един от представителите на антинеопластичните и имуномодулиращи лекарства на базата на паклитаксел е Paclitaxel-gene - инжекционен разтвор, произведен от индийската фармацевтична корпорация Genom Biotech pvt. Ltd.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Показания Паклитаксел-ген

Антинеопластичното лекарство Паклитаксел-ген се използва като част от химиотерапията при ракови процеси в яйчниците, млечните жлези, недребноклетъчен рак на белия дроб и сарком на Капоши при HIV-инфектирани пациенти.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Формуляр за освобождаване

Антинеопластичното лекарство Паклитаксел-ген се произвежда като инжекционен разтвор за интравенозна инфузия.

Лекарството е представено от активната съставка паклитаксел, чието съдържание в 1 ml е 6 mg.

Допълнителните съставки включват малко лимонена киселина, рициново масло и денатуриран алкохол.

[ 8 ], [ 9 ]

Фармакодинамика

Лекарството се счита за типичен представител на антимитотични цитостатични противотуморни лекарства. Принципът на терапевтичното му действие е свързан с намеса в процеса на клетъчно делене. Паклитаксел-генът предотвратява събирането на микротръбички от тубулинови димери, нормализира протичащите процеси и инхибира деполимеризацията, нарушавайки баланса на димерите и полимерите от страна на последните.

Паклитаксел-ген участва в индуцирането на образуването на анормални микротубулни сглобки през целия клетъчен цикъл и също така индуцира образуването на множество „радиални“ микротубули по време на митотичния период, което води до спиране на клетъчния цикъл в G² или M фазата.

В резултат на действието на Паклитаксел-ген се стартира образуването на митотичното вретено. Туморната клетка спира да се дели, нарушава се клетъчният скелет и неговата мобилност, процесите на вътреклетъчно движение и трансмембрално предаване на импулси, което заедно води до смъртта на раковата клетка.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Фармакокинетика

Кинетичните свойства на Паклитаксел-ген са изследвани чрез тричасова интравенозна инфузия на разтвор в количество 135-175 mg/m².

Средният обем на разпределение е бил 198-688 литра на м². Съдържанието на активната съставка в кръвния поток намалява по двуфазна крива. Увеличаването на дозата води до развитие на нелинейна зависимост.

Увеличаването на дозата с 30% води до повишаване на максималната концентрация и AUC съответно със 75% и 81%.

Многократните инфузии не причиняват натрупване на активната съставка.

Свързването с плазмените протеини може да варира от 89 до 98%.

Премедикацията с циметидин, ранитидин, дексаметазон, дифенхидрамин не повлиява свързването на активната съставка с протеините.

Метаболитните процеси не са достатъчно проучени, но е известно, че биологичните трансформационни реакции протичат в черния дроб с образуването на хидроксилни крайни продукти. Полуживотът на активното вещество е в рамките на 3-52,7 часа, със средна скорост на клирънс от 11,6-24 l на час на m².

Лекарството се екскретира чрез жлъчката.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Дозиране и администриране

Преди инфузия, разтворът на Паклитаксел-ген се разрежда в 5% глюкоза или физиологичен разтвор, съдържащ 0,3-1,2 mg паклитаксел в 1 ml.

Обичайната доза Паклитаксел-ген е 175 mg/m²: 3-часова инфузия веднъж на всеки три седмици (ако броят на тромбоцитите в кръвния поток е 100 000 или по-висок, а абсолютният брой на неутрофилите е 1500/mm³ или по-висок; в други ситуации лечението се отлага до възстановяване на кръвната картина). Ако в началния етап на лечението пациентът развие тежка неутропения (абсолютен брой на неутрофилите под 500/mm³) за една седмица или повече, или неутропенията се появи на фона на инфекции, дозата Паклитаксел-ген се намалява с 20%.

Преди започване на лечение с Паклитаксел-ген, на пациентите се предписва премедикация, която включва употребата на:

• глюкокортикостероидни хормони (напр. 20 mg дексаметазон интрамускулно или перорално 12 часа и 6 часа преди инфузия с паклитаксел);
• антихистамини (например, 50 mg дифенхидрамин интравенозно чрез струйно приложение половин час преди инфузията на паклитаксел);
• лекарства, блокиращи h2-хистаминовите рецептори (напр. 300 mg циметидин или 50 mg ранитидин интравенозно половин час преди инфузия с паклитаксел).

Инфузията на паклитаксел-ген се извършва с помощта на мембранен филтър с клетки не по-широки от 0,22 µm, вграден в инфузионната система. Системата не трябва да съдържа части, изработени от поливинилхлорид.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Употреба Паклитаксел-ген по време на бременност

Лечението с Паклитаксел-ген и периодите на бременност и кърмене са несъвместими.

Противопоказания

Лечение с Паклитаксел-ген не се предписва:

• ако имате склонност към свръхчувствителност към лекарството;
• със значителна неутропения (под 1500/1 mm³);
• бременни и кърмещи пациентки.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Странични ефекти Паклитаксел-ген

Инфузионният разтвор Паклитаксел-ген в стандартна дозировка и при правилна инфузия обикновено не предизвиква странични ефекти. Токсичният ефект може да се прояви чрез потискане на хематопоетичната функция. Неутрофилията се открива приблизително на 8-11 дни, а на 22-ия ден броят на неутрофилите се нормализира. Значителна неутропения се открива при 27% от пациентите: тя е краткотрайна и не води до инфекциозни усложнения. Само в 1% от случаите продължителността на значителната неутропения от четвърта степен е повече от една седмица.

Появата на сложни случаи на тромбоцитопения и анемия се открива при пациенти с намалени хематопоетични резерви (с множество костни метастази, чести курсове на химиотерапия).

За да се предотврати развитието на хематопоетични усложнения по време на лечение с Паклитаксел-ген, промените в кръвната картина трябва да се проследяват ежеседмично и, ако е показано, вливаното количество лекарство трябва да се намали.

За да се предотвратят реакции на свръхчувствителност, винаги първо се прилага премедикация. Това позволява тежестта на такива реакции да се намали до 3%.

Първоначални признаци на свръхчувствителност под формата на задух, хипертония, болка в гърдите се появяват още в самото начало на инфузията (в третата до десетата минута). Ако своевременно се вземат мерки за предотвратяване на алергии, няма нужда от спиране на инфузията.

Брадикардия може да се появи при 3% от пациентите, а понижаване на кръвното налягане може да се наблюдава при 22%. Такива случаи не са причина за допълнително лечение или спиране на инфузията.

За да се предотвратят евентуални нарушения, електрокардиограмата е задължителна преди инфузията и по време на целия курс на химиотерапия.

Паклитаксел-ген е невротоксичен и може да причини преходни периферни сензорни невропатии.

60% от пациентите изпитват мускулни и ставни болки.

Косопадът е често срещан при почти всички пациенти, лекувани с Паклитаксел-ген.

Освен това, по време на химиотерапия с Паклитаксел-ген могат да се появят признаци на диспепсия, стоматит, промени в активността на чернодробните трансаминази и повишаване на количеството билирубин.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Свръх доза

Признаци на предозиране са:

• поява на оток;
• болезнени усещания;
• зачервяване на мястото на инжектиране;
• състояние на слабост;
• диспепсия;
• спадане на кръвното налягане;
• забавяне на сърдечната честота;
• кожен обрив;
• усещане за локален сърбеж.

Диагностичните находки могат да включват: потискане на функцията на костния мозък, мукозит и периферна невропатия.

В случай на предозиране се предписва симптоматично лечение, тъй като няма специално лекарство с антидотни свойства.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Взаимодействия с други лекарства

Комбинацията от паклитаксел-ген с цисплатин води до по-значителна миелосупресия.

Употребата на кетоконазол може да инхибира метаболитните реакции на паклитаксел.

Серумните нива на доксорубицин могат да се повишат, когато първо се приложи паклитаксел, а след това доксорубицин.

Препаратите, съдържащи тестостерон, кверцетин, етинилестрадиол и ретиноева киселина, инхибират образуването на хидроксипаклитаксел „in vitro“. В резултат на комбинирането с такива препарати като субстрати, инхибитори и индуктори на CYP 2C8 и CYP 3A4, кинетичните свойства на паклитаксел-гена „in vivo“ могат да се променят.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Условия за съхранение

Паклитаксел-ген се съхранява в хладилник, осигуряващ постоянни температурни индикатори от +2°C - +8°C. Мястото за съхранение трябва да е тъмно и недостъпно за деца.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Срок на годност

Опаковките с Паклитаксел-ген се съхраняват до 2 години.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]