Нормотими

Вторичното превантивно действие на психофармакотерапията предполага способността на редица лекарства, когато се приемат продължително време, да предотвратят началото или значително да смекчат тежестта на следващата афективна фаза или шизоафективна атака. Концепцията за вторична лекарствена профилактика се използва от 60-те години на миналия век. За да обозначи подобно превантивно действие на лекарствата, М. Шу предлага термина „нормотимичен“, т.е. балансиращ настроението. Този термин предполага бимодалността на действието на лекарството под формата на способността да потиска развитието на симптомите и на двата полюса, без да причинява инверсия на афекта, и да фиксира състоянието на пациента на стабилно ниво.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Показания за предписване на нормотимици

Превантивната лекарствена терапия трябва да започне по време или непосредствено след края на следващата шизоафективна атака или афективна фаза на фона на поддържащо лечение с невролептици, антидепресанти или транквиланти, които постепенно се преустановяват с установяване на ремисия. Показание за предписване на нормотимични лекарства е наличието на поне две обостряния на афективна или афективно-налудна структура в рамките на следните диагностични категории на МКБ-10 през последните две години:

• шизоафективно разстройство (F25);
• биполярно афективно разстройство (БАР);
• повтарящо се депресивно разстройство (РДР);
• o хронични разстройства на настроението;
• циклотимия (F4.0);
• дистимия (F34.1).

Алгоритмите за избор на нормотимична терапия, като се вземат предвид клиничните и анамнестични фактори за прогнозиране на ефективността, са следните.

Показания за употреба на карбамазепин:

• ранно начало на заболяването;
• чести обостряния (повече от 4 пъти годишно);
• o - наличие на „органично дефектна почва“: дистимия, дисфория;
• обърнат циркаден ритъм;
• устойчивост на литиеви соли;
• шизоафективни разстройства;
• разпространение на депресия във всякаква форма;
• униполярни депресии;
• гневни мании;
• липса на жизненоважни преживявания.

Показано е предназначението на литиевите соли:

• наследствена обремененост от разстройства от афективния спектър;
• ниска тежест на негативните симптоми;
• синтонна личност в преморбид;
• липса на „органично дефектна почва“;
• класическо биполярно разстройство;
• хармонична картина на атаката;
• преобладаване на манийни епизоди;
• липса на фазови инверсии;
• циркаден ритъм;
• наличие на добри ремисии.

Показанията за валпроати са:

• биполярно разстройство;
• преобладаване на манийни епизоди;
• хронични афективни разстройства на настроението;
• наличието на „почва с недостиг на органични вещества“;
• дисфорични прояви в епизоди;
• обърнат циркаден ритъм;
• устойчивост на литиеви соли;
• резистентност към карбамазепини.

Според стандартите, разработени чрез експертен консенсус (Серия с насоки за експертен консенсус: Медикаментозно лечение на биполярно разстройство, 2000 г.), лечението на биполярно разстройство включва:

• необходимостта от използване на нормотимици на всички етапи на лечението;
• като лекарства от първа линия, използване на монотерапия с литий или валпроати; ако монотерапията е неефективна, използване на комбинации от тези лекарства;
• като лекарство от втора линия, употребата на карбамазепин;
• ако нормотиците от първа и втора линия са неефективни, използвайте други антиконвулсанти;
• ако клиничната картина съдържа леки депресивни състояния, лекарствата от първа линия са монотерапия с ламотригин или валпроати;
• при по-тежки депресивни състояния - използвайте комбинация от „стандартен“ антидепресант с литий или валпроат.

Антидепресантите се използват в продължение на 2-6 месеца след настъпване на ремисия.

Класификация на нормотимичните агенти

В момента нормотимичните лекарства включват:

• литиеви соли (литиев карбонат, литиеви препарати с удължено освобождаване);
• антиепилептични лекарства;
• производни на карбамазепин;
• производни на валпроева киселина;
• антиепилептични лекарства от трето поколение (ламотрижин);
• блокери на калциевите канали (верапамил, нифедипин, дилтиазем).

[ 4 ], [ 5 ]

Литиеви соли

Литиевите соли се използват като превантивна терапия от 1963 г., а до края на 60-те години на миналия век става ясно, че продължителната им употреба има ясен превантивен ефект върху пациенти с рецидивиращи афективни разстройства. Оказва се, че литият предотвратява патологични фазови нарушения на настроението и психическата активност, т.е. стабилизира фоновите емоционални състояния на човек. Ето защо литиевите соли допринасят за идентифицирането на самостоятелен клас психотропни лекарства, наречени нормотимици, или тимостабилизатори (тимоизолептици - в съответствие с номенклатурата на Delay J., Deniker P., 1961).

Според съвременни данни, основното показание за терапевтично приложение на литиеви соли са хипоманичните и маниакалните състояния с умерена тежест, като ефективността на терапията е по-висока, колкото по-прост е синдромът, т.е. колкото повече психопатологичните му характеристики се доближават до типичната (класическа) мания. Целесъобразността на използването на литий при лечението на депресия остава спорна. Литиевите соли не могат да се считат за ефективен антидепресант. Литият има положителен терапевтичен ефект само при плитки депресивни състояния, смесени с афект, т.е. запазващи включвания на предишни маниакални фази. Литият не е показан за лечение на тежки ендогенни депресии, а употребата му при реактивни и невротични депресии също е неподходяща. Същевременно има препоръки за включване на литий в режима на лечение на резистентни депресивни състояния. Превантивната терапия се провежда продължително време (понякога с години). Рязкото спиране на нормотимичните лекарства може да доведе до бързо развитие на афективни разстройства. Отмяната на профилактичната терапия трябва да бъде постепенно, в продължение на няколко седмици. Пациентът трябва да бъде предупреден за възможното влошаване на състоянието.

Въпреки факта, че доказаният профилактичен ефект на литиевите соли и въвеждането на тези лекарства в клиничната практика е едно от най-значимите постижения на клиничната психофармакология, употребата на литий в момента е ограничена от следните фактори.

Висока честота на странични ефекти:

• литиев тремор;
• диспептични разстройства (гадене, повръщане, диария);
• наддаване на тегло (главно поради пиене на много течности);
• бъбречна дисфункция (полиурия с вторична полидипсия, гломерулопатия, интерстициален нефрит, бъбречна недостатъчност);
• кардиотоксичен ефект (хипокалиемия);
• нарушение на водно-солевия метаболизъм;
• конвулсии (което прави употребата му невъзможна при пациенти с епилепсия);
• по-рядко - ефект върху функцията на щитовидната жлеза (гуша, екзофталм, хипертиреоидизъм).

Трудност на контрола: съдържанието на литий в кръвта на пациента трябва да се определя седмично през първия месец, след това веднъж на всеки 2 седмици през втория месец; след 6 месеца - на всеки 2 месеца и само ако състоянието на пациента на литий е стабилно в продължение на една година, нивото му може да се наблюдава 3-4 пъти годишно.

Необходимостта пациентът да спазва водно-солна диета. Промените в количеството вода в организма и съдържанието на различни соли влияят върху количеството литий, отделяно от организма, в резултат на което концентрацията му в кръвта или намалява, или се увеличава. Прекомерната консумация на натриеви соли причинява намаляване на нивото на литий и, обратно, техният дефицит може да доведе до токсично ниво на литий. Намаляването на количеството течности в организма (например при прекомерно изпотяване) води до дехидратация и литиева интоксикация. Литият трябва да се използва с повишено внимание при нарушения на водно-електролитния метаболизъм (дехидратация, комбинирана употреба с диуретици, безсолна диета, повръщане, диария).

Употребата на литий се усложнява от краткия му терапевтичен интервал. Често клиничният ефект се проявява при онези дози литий, които дават изразени странични ефекти, което води до литиева интоксикация. Интервалът между терапевтичната и токсичната концентрация на литиеви соли е най-малкият от всички лекарства, използвани в психиатрията. Терапевтичният ефект на литиевите соли се дължи на постоянното наличие на определено количество литий в организма. При твърде ниски концентрации ефектът на лекарствата не се проявява, а при прекомерно високи концентрации може да се развие литиева интоксикация. Оптималният интервал за проявление на профилактичния ефект на литиевите соли е концентрация на литий в кръвната плазма от 0,6-1 mmol/l.

Превантивната терапия с литиев карбонат започва с минимални дневни дози. След седмица се определя концентрацията на литий в кръвта и ако тя не достигне 0,6 mmol/l, дневната доза литий се увеличава и концентрацията се проверява отново след седмица. Обикновено, когато се използват средни дози литиев карбонат, концентрацията му в кръвта се поддържа в рамките на 0,4-0,6 mmol/l. Наблюдавана е определена връзка между резултатите от терапията и дозата литий, необходима за постигане на стабилна терапевтична концентрация: прогнозата е по-добра в случаите, когато малки дози от лекарството (до 1000 mg) са достатъчни за постигане на необходимата концентрация, и обратно, когато терапевтичната концентрация се постига с доза над 1500 mg, прогнозата е по-лоша.

Ниската ефективност на терапията с литиеви соли е доказана при редица психопатологични разстройства. Те включват:

• бързо редуване на цикли на маниакални и депресивни епизоди (повече от 3-4 годишно); като правило не може да се лекува с литий, тъй като профилактичният ефект на лекарството обикновено се проявява 5-6 месеца след началото на лечението;
• смесени афективни състояния (гняв, тревожна мания, възбудена депресия);
• органично увреждане на мозъка (паркинсонизъм, церебрална атеросклероза, последици от черепно-мозъчна травма);
• епилепсия;
• дебют под формата на депресивна фаза на заболявания, в клиничната картина на които има изразени биполярни афективни колебания.

Други лекарства, използвани за лечение на разстройства на настроението

Карбамазепин се използва за лечение на афективни разстройства от 80-те години на миналия век поради своите антиманични и тимостабилизиращи свойства. Теоретичната основа за нормотимичното действие на карбамазепин е хипотезата за амигдалното „киндлинг“, изложена от Р. Пост и Дж. Баленджър (1982), според която съществуването на продължителни, периодични подпрагови стимули при афективни разстройства води до изчерпване на потенциала на ГАМК-ергичната система. Нормотимичният механизъм на действие на карбамазепин се обяснява както с блокадата на неспецифичните стимули на мозъчните структури, така и с блокадата на инхибиторните функции, осъществявани от ГАМК-ергичната система (инхибиране на трансаминазите в хипокампуса, базалните ганглии и мозъчната кора). Според тази теория, способността на карбамазепин да потиска „процесите на киндлинг“, особено изразени в лимбичната система, обяснява неговата ефективност при лечението на афективни разстройства.

Първите проучвания на терапевтичния ефект на карбамазепин при афективни и шизоафективни разстройства показват неговата висока ефективност при облекчаване на манийни състояния, сравнима и дори превъзхождаща традиционните антиманиакални лекарства.

Проявата на превантивните свойства на карбамазепин настъпва доста бързо. Стабилен ефект с последваща ремисия на карбамазепин се отбелязва още през първите 2-3 месеца от лечението. В същото време скоростта на развитие на клиничния ефект на карбамазепин е значително по-висока от тази на лития, чийто превантивен ефект може да се прецени не по-рано от 6 месеца лечение. Маниакалното състояние регресира по време на терапия с карбамазепин, предимно поради афективните и идеомоторните компоненти. Персистиращите манийни състояния, като правило, губят тежестта на симптомите. На първо място, тежестта на психопатичните прояви, особено конфликта и гнева, намалява. Резултатите от терапията на депресивни разстройства показват, че афектът на тревожността, както и „класическите“ депресии, в чиято структура са представени всички компоненти на депресивната триада, са подложени на най-голяма степен на редукция. Жизнените преживявания на меланхолия и тревожност губят доминиращото си положение в оплакванията на пациентите и нямат същия болезнен характер. По време на терапията с това лекарство, субдепресиите се променят и приемат характера на астенични състояния, при които на преден план излизат астенохипохондричните разстройства.

Сравнителни изследвания на клиничния ефект на лекарства от нормотимичната група показват, че карбамазепин превъзхожда литиевите соли по отношение на тежестта на превантивния ефект върху депресивните фази, но им отстъпва донякъде по отношение на ефекта върху маниакалните атаки. Специално внимание заслужава ефективността на карбамазепин при пациенти с продължителен ход на психоза с бърза смяна на фазите. Установена е и висока ефективност на карбамазепин в сравнение с литий при атипични и шизоафективни психози. По този начин, карбамазепин е лекарство по избор за нормотимична терапия при афективни и шизоафективни психози, с преобладаване на депресивни разстройства в хода на заболяването, както и при продължителен ход с бърза смяна на фазите.

Дългосрочният характер на превантивната терапия на афективни и шизоафективни атаки определя важността на въпроса за взаимодействието на карбамазепин с други психотропни лекарства (невролептици, антидепресанти, транквиланти). Трябва да се има предвид, че карбамазепин, имайки мощен индуциращ ефект върху изоензимната система цитохром Р450 (ZA4, ZA5, ZA7), усилва метаболизма на всички лекарства, приемани заедно с него, метаболизирани от споменатите ензими, което води до намаляване на концентрацията на тези лекарства в кръвния серум. Освен това, карбамазепин намалява ефективността на пероралните контрацептиви.

Странични ефекти на карбамазепин - най-силно изразени са, като правило, в ранните етапи на терапията. Появата им служи като насока за избор на адекватна доза за по-нататъшно превантивно лечение. Най-чести са сънливост, неясен говор, замаяност, лека атаксия, диплопия, левкопения, диспептични нарушения, по-рядко - тромбоцитопения, еозинофилия, оток, наддаване на тегло и др. Тези странични ефекти бързо изчезват с индивидуален темп на повишаване на дозата за всеки пациент и не изискват спиране на лекарството. В повечето случаи те преминават спонтанно, дори без намаляване на дозата. По време на лечение с карбамазепин понякога се наблюдават алергични кожни реакции, най-често под формата на уртикария или еритем. Съществува мнение, че честотата на кожните алергични реакции по време на лечение с карбамазепин е по-висока при психиатрични пациенти в сравнение с пациенти с епилепсия, което е свързано с вече съществуващите явления на сенсибилизация при тези пациенти към други психотропни лекарства, приемани по-рано. В повечето случаи те са леки (под формата на макулопапиларен еритематозен обрив), появяват се главно в началото на терапията и изчезват след прекратяване на приема на карбамазепин или употреба на антихистамини. При някои пациенти, приемащи карбамазепин, в първия етап на терапията се развива краткотрайна левкопения. Тя не е свързана с нивото на концентрация на лекарството в кръвния серум. Промените, като правило, настъпват в клинично приемливи граници, обратими са и не изискват прекратяване на приема на лекарството. В редки случаи се развиват агранулоцитоза, апластична анемия, тромбоцитопения. Предвид риска от развитие на хематологични усложнения, по време на терапия с карбамазепин се препоръчват редовни клинични кръвни изследвания (веднъж на всеки 3 месеца).

Лечението с карбамазепин започва с малки дози, които се предписват вечер, като дозата се увеличава постепенно - със 100 mg на всеки 2-3 дни до максимално поносимата. Дневната доза се разпределя равномерно на 3 приема, като удължените форми на карбамазепин се предписват 2 пъти дневно: сутрин и вечер. При поява на странични ефекти дозата се намалява, като се връща към предишната, която се счита за максимално поносима за пациента. Тази доза се оставя за целия период на по-нататъшно лечение. Ако няма ясен профилактичен ефект, тогава по време на терапията дозите на карбамазепин се коригират. В този случай критериите за недостатъчна ефективност са такива признаци като липсата на пълно намаляване на пристъпите или положителна динамика в показателите за протичане на заболяването (т.е. ако пациентите не наблюдават промяна в продължителността им от пристъп на пристъп, няма намаляване на тежестта на психопатологичните симптоми, няма увеличаване на продължителността на ремисията). Периодът от време, за който се оценява ефективността на превантивната терапия с първоначално подбрани дози карбамазепин, се определя индивидуално за всеки пациент и се определя въз основа на характеристиките на протичането на заболяването и честотата на рецидивите. Показание за коригиране на дозата е появата на субклинични афективни флуктуации при пациенти в ремисия под формата на хипомания или субдепресия. Дозата се увеличава със същата бавна скорост, както в началото на терапията.

В случай на неефективност на монотерапията с литий и карбамазепин, понякога се провежда комбинирано лечение с тези лекарства. Употребата му изисква повишено внимание поради повишения риск от странични ефекти и токсични реакции, свързани с лекарствените взаимодействия на тези лекарства. Рисковият фактор в този случай са признаци на остатъчна органична недостатъчност на ЦНС или съпътстващо метаболитно заболяване. В рамките на тази лекарствена комбинация е необходимо да се използват по-ниски дози на лекарствата, по-бавен темп на повишаване на дозата на карбамазепин при добавянето му към литиева терапия и поддържане на концентрацията на литий в кръвта на по-ниско ниво.

Окскарбазепин се появи в клиничната практика сравнително наскоро и е подобен по химическа структура на карбамазепин. Окскарбазепин се препоръчва за употреба като лекарство по избор както като монотерапия, така и като част от комбинирани схеми на лечение. Възможно е също така да се премине към терапия с окскарбазепин от други лекарства, ако те се понасят зле. Изключително привлекателно свойство на окскарбазепин е възможността да се замени карбамазепин с него в рамките на един ден в случай на неефективност или непоносими странични ефекти.

Производни на валпроева киселина

В историята на медицината има много примери, когато стойността на установените методи на лечение и разработени по-рано лекарства се преоценява, което може да доведе до разширяване на показанията за тяхното приложение. Производните на валпроевата киселина илюстрират такава закономерност. Въпреки факта, че антиепилептичният ефект на валпроевата киселина е открит още през 1963 г. и днес валпроатите са най-разпространените антиепилептични лекарства, които помагат при всички видове припадъци, през последните години те се използват като нормотимични лекарства. Особеностите на фармакокинетиката на валпроатите са, че за разлика от карбамазепин, те не индуцират, а инхибират чернодробните цитохроми, в резултат на което концентрацията на други лекарства, приемани заедно с него (невролептици, антидепресанти, бензодиазепини) в кръвта се повишава, което позволява широкото приложение на валпроати в комбинирана терапия с гореспоменатите лекарства.

Предимствата на използването на валпроати за профилактика и лечение на биполярни афективни разстройства са значително по-голямата им ефективност в сравнение с литиевите соли при лечение на смесени афективни състояния (предимно мании на гняв), при профилактика на монополярни депресивни разстройства, при лечение на биполярни афективни разстройства с бързи фазови промени (повече от 3-4 годишно), които не се поддават на лечение с литий. Тези лекарства са показани за профилактика на афективни разстройства при пациенти с епилепсия, органични мозъчни увреждания (възпалителни, травматични, съдови), алкохолизъм.

При продължителна употреба на валпроати могат да се появят странични ефекти под формата на тремор, стомашно-чревна дисфункция, наддаване на тегло, алопеция. Хематологични странични ефекти практически не се наблюдават. Тези лекарства нямат седативен ефект, не водят до намаляване на когнитивните функции и не повишават толерантността към терапията.

Валпроатите се прилагат 3 пъти дневно (забавените форми 1-2 пъти дневно). Дозата се увеличава постепенно, ако се появят странични ефекти (диспепсия), се връща към предишната доза, която се запазва непроменена по време на по-нататъшното лечение.

По този начин, валпроатите могат да се използват като ефективно средство за предотвратяване на повтарящи се емоционални разстройства, а употребата им при лечението на пациенти с епилепсия е средство за превантивна терапия за широк спектър от афективни разстройства.

През последните години са проведени проучвания върху употребата на нови антиепилептични лекарства като нормотици: топамакс, ламотрижин.

Редица съвременни проучвания отбелязват ефективността на комбинираната употреба на нормотимични лекарства с атипични антипсихотици като допълнително средство в случаи на терапевтична резистентност към профилактична монотерапия с нормотимични лекарства.

Блокери на калциевите канали

Калциевите канални блокери (нифедипип, верапамил) са непсихотични лекарства с нормотимично действие. Тези лекарства се използват главно като антиангинозни средства при исхемична болест на сърцето с ангинозни пристъпи, за понижаване на кръвното налягане при различни видове артериална хипертония. Според съвременните схващания, нарушенията в процесите в клетъчните мембрани, свързани с калция, играят съществена роля в патогенезата на афективните разстройства. В същото време ефективността на традиционните нормотимични лекарства е свързана и с техния ефект върху калций-зависимите процеси. В тази връзка беше изказана хипотеза, че лекарства, които пряко влияят на калциевия метаболизъм, могат да имат нормотимичен ефект. Клинични проучвания показват, че употребата на калциеви канални блокери наистина има превантивен ефект при биполярни разстройства, включително остра мания. Калциевите канални блокери се препоръчват за употреба при пациенти, които не могат да бъдат лекувани с литий, валпроати или карбамазепин, включително по време на бременност. Има препоръки за употребата на тези лекарства в комбинация с традиционни нормотимични средства за лечение на бързо циклични варианти на биполярни разстройства. Нифедипин, за разлика от верапамил, няма потискащ ефект върху сърдечната проводимост и има слаба антиаритмична активност, като се предпочита употребата на лекарства от групите на SSRI и селективните инхибитори на обратното захващане на серотонин и норепинефрин. В случай на бързо цикличен вариант на курса, монотерапията с валпроат е първа линия. Антипсихотици се препоръчват за лечение на психотични депресии и мании, както и в комбинация с нормотимични средства като допълнителни превантивни мерки. Предпочитание трябва да се даде на атипичните антипсихотици.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]