Нефробластом

Нефробластомът е вроден ембрионален злокачествен тумор на бъбреците.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Епидемиология

Честотата на нефробластома е относително висока в сравнение с други злокачествени солидни тумори в детска възраст - 7-8 случая на 1 милион деца под 14-годишна възраст годишно. Рискът от развитие на нефробластом е 1 на 8 000-10 000 деца. Туморът се открива предимно на възраст 1-6 години. Пациентите над 6-годишна възраст съставляват около 15%.

В 5-10% от случаите се диагностицират двустранни нефробластоми. Увреждането на втория бъбрек не е резултат от метастази, а проява на първичен множествен тумор. Двустранните нефробластоми се проявяват по-рано от едностранните: средната възраст на поставяне на диагнозата е съответно 15 месеца и 3 години.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Причини Нефробластоми

Нефробластомът възниква по време на ембриогенезата в резултат на нарушения във формирането и диференциацията на бъбречната тъкан. До една трета от пациентите с нефробластом имат и дефекти в развитието, свързани с други нарушения на ембриогенезата, а нефробластомът може да бъде компонент на някои наследствени синдроми. Появата на нефробластом и дефекти в развитието е свързана с действието на един фактор по време на ембриогенезата, към който феталните тъкани реагират с различни нарушения.

Нефробластом и наследствени синдроми

Вродени малформации се регистрират в 12-15% от случаите на нефробластом. Най-често откриваните аномалии са аниридия, хемихипертрофия, синдром на Беквит-Видеман, малформации на пикочно-половата система (синдром на WAGR, синдром на Денис-Драш), малформации на опорно-двигателния апарат, хамартоми (хемангиоми, множествени невуси, „петна от кафе“ по кожата) и др.

Вродена аниридия се регистрира при 1 от 70 пациенти с нефробластом. В същото време, една трета от децата със спонтанна аниридия впоследствие развиват нефробластом. При нефробластом могат да се открият още катаракта, вродена глаукома, микроцефалия, забавено психомоторно развитие, краниофациален дисморфизъм, аномалии на предсърдията, забавяне на растежа, крипторхизъм, хипоспадия, подковообразен бъбрек. Хромозомните аномалии в такива случаи се проявяват с делеция в късото рамо на хромозома 11 (Pr13) - гена WT-1.

Вродената хемихипертрофия най-често се свързва с нефробластом, но може да бъде свързана и с тумори на надбъбречната кора, чернодробни тумори, хамартоми, неврофиброматоза и синдром на Ръсел Силвър (джудже).

Синдромът на Беквит-Видеман се характеризира с фетална хиперпластична висцеромегалия на бъбреците, надбъбречната кора, панкреаса, половите жлези и черния дроб, макроглосия, малформации на предната коремна стена (омфалоцеле, пъпна херния, диастаза на правия мускул), хемихипертрофия, микроцефалия, забавено психомоторно развитие, хипогликемия, постнатален соматичен гигантизъм, малформации на ушната мида. Този синдром се комбинира не само с нефробластом, но и с други ембрионални тумори: невробластом, рабдомиосарком, хепатобластом, тератобластом. При 20% от индивидите със синдром на Беквит-Видеман се развива двустранен нефробластом със синхронен или метахронен растеж на тумора. Генният локус, отговорен за синдрома на Беквит-Видеман, е разположен на хромозома 11p5 (ген WT-2).

Децата, предразположени към нефробластом (вродена аниридия, вродена хемихипертрофия, синдром на Beckwtth-Wiedetnann), трябва да се подлагат на скринингов ултразвук на всеки 3 месеца, докато навършат 6-годишна възраст.

Аномалиите в развитието на пикочно-половата система (подковообразен бъбрек, бъбречна дисплазия, хипоспадия, крипторхизъм, дублиране на бъбречната събирателна система, кистозна бъбречна болест) също са свързани с мутация в хромозома 11 и могат да се комбинират с нефробластом.

WAGR синдромът (нефробластом, аниридия, генитоуринарни малформации, психомоторно забавяне) е свързан с делеция на хромозома 11p13 (ген WT-1). Особеността на WAGR синдрома е развитието на бъбречна недостатъчност.

Синдромът на Денис-Драш (нефробластом, гломерулопатия, генитоуринарни малформации) също е свързан с точкова мутация в локуса 11p13 (ген WT-1).

Дефекти в развитието на опорно-двигателния апарат (клишоногост, вродена луксация на тазобедрената става, вродена патология на ребрата и др.) се откриват при 3% от пациентите с нефробластом.

Синдромите на Ферлман, Сотос, Стимпсън-Голаби-Бехемел - т. нар. синдроми на прекомерен растеж, се проявяват с ускорено пренатално и постнатално развитие под формата на макроглосия, нефромегалия, макрозомия. При тези синдроми могат да се развият както нефробластом, така и нефробластоматоза - персистиране на ембрионална бъбречна тъкан (бластем), често с двустранен характер. Честотата на нефробластома е приблизително 20-30 пъти по-висока от честотата на нефробластома. Нефробластоматозата потенциално може да се развие в нефробластом, необходим е динамичен ултразвуков скрининг.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Симптоми Нефробластоми

Нефробластомът може да протича латентно дълго време. В продължение на месеци или години при детето не се откриват аномалии в развитието - през този период туморът расте бавно. След това скоростта на прогресия на тумора се увеличава - от този момент започва бързият растеж на нефробластома. В този случай водещ симптом е наличието на палпируемо образувание в коремната кухина.

Като правило, субективното благополучие на детето остава задоволително. Тъй като нефробластомът не причинява дискомфорт, докато не достигне определен размер, детето може да не обърне внимание на тумора или да го скрие от родителите. Обикновено самите родители, като правило, при къпане и преобличане, откриват коремна асиметрия и палпируем тумор у детето. Въпреки това, дори голям тумор, стига да не причинява асиметрия и уголемяване на корема, може да остане незабелязан.

Тежка интоксикация обикновено се наблюдава само в напреднали случаи. Не повече от 25% от пациентите изпитват симптоми като макрохематурия, причинена от субкапсулна руптура на нефробластом и артериална хипертония, свързана с хиперренинемия.

Нефробластомът се характеризира с хематогенни и лимфогенни метастази. Лимфогенните метастази са ранни. Засегнати са лимфните възли в бъбречния хилус, парааортните възли и лимфните възли на чернодробния хилус. При нефробластом туморен тромб може да се открие в долната празна вена.

Форми

Хистологична структура и хистологична класификация

Нефробластомът произхожда от примитивен метанефричен бластем и се характеризира с хистологична хетерогенност. Около 80% от всички случаи на нефробластом са т. нар. класически или трифазен вариант на тумора, състоящ се от три вида клетки: епителни, бластемални и стромални. Съществуват също предимно епителни, предимно бластемални и предимно стромални видове на този тумор, като съдържанието на един от компонентите е поне 65%. Някои тумори могат да бъдат двуфазни и дори монофазни.

Хистологичното стадиране според Smldr/Harms предвижда идентифицирането на три степени на злокачественост на бъбречните тумори при деца, свързани с прогнозата на заболяването (Таблица 66-1).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Клинично стадиране

В момента групите SIOP (Европа) и NWTS (Северна Америка) използват единна система за стадиране на нефробластом.

• Етап I - туморът е локализиран в бъбрека, възможно е пълно отстраняване.
• Етап II - туморът се разпространява извън бъбрека, възможно е пълно отстраняване;
  • поникване на бъбречната капсула с разпространение в периреналната тъкан и/или бъбречния хилум:
  • увреждане на регионалните лимфни възли (стадий IIN+);
  • екстраренални съдови лезии;
  • уретерална лезия.
• Стадий III - туморът се разпространява извън бъбрека, евентуално непълно
  • премахване:
  • в случай на инцизионна или аспирационна биопсия;
  • пред- или интраоперативна руптура;
  • перитонеални метастази:
  • увреждане на интраабдоминалните лимфни възли, с изключение на регионалните (стадий III N+):
  • туморен излив в коремната кухина;
  • нерадикално отстраняване.
• Етап IV - наличие на отдалечени метастази.
• Етап V - двустранен нефробластом.

[ 21 ]

Диагностика Нефробластоми

Палпацията на корема при откриване на тумороподобно образувание трябва да се извършва внимателно, тъй като прекомерната травма може да доведе до разкъсване на туморната псевдокапсула с развитие на интраабдоминално кървене и пълно засяване на коремната кухина с туморни клетки. По същата причина дете с нефробластом трябва да спазва защитен режим (почивка, предотвратяване на падания и натъртвания).

Най-честата маска на нефробластома е рахитът. Чести симптоми на рахит и нефробластом са уголемяване на корема и разширяване на долния гръден отвор. Симптомите на туморна интоксикация (бледост, промяна в настроението, лош апетит, загуба на тегло) също могат да бъдат сбъркани с признаци на рахит.

Както при всички други злокачествени тумори, диагностиката на нефробластома се основава на морфологичното заключение. Въпреки това, по отношение на нефробластома е разрешено изключение от правилото за провеждане на биопсия преди започване на химиолъчева терапия. По време на биопсията се нарушава целостта на псевдокапсулата и туморният детрит, затворен в псевдокапсулата, който има кашообразен характер, се разпръсква из коремната кухина, което увеличава разпространението на тумора, променя клиничния стадий на заболяването (автоматично преминава в стадий III) и влошава прогнозата на заболяването. Следователно, при пациенти под 16-годишна възраст диагнозата нефробластом се установява по време на консервативно изследване, изключващо аспирация и инцизионна биопсия. Това се улеснява от наличието на ясни диагностични признаци на нефробластом, свеждайки диагностичните грешки до незначителен минимум.

В същото време, американските NWTS протоколи предлагат първоначално отстраняване на бъбрека с тумора или неговата биопсия, дори ако резектабилността на тумора е под въпрос. В съответствие със стратегията на NWTS, този подход позволява да се избегне грешката на консервативната диагностика и да се проведе цялостна ревизия на коремните органи, като се изключат или открият лимфни възли, засегнати от метастази, и тумор в противоположния бъбрек (според NWTS, в 30% от случаите на двустранен нефробластом туморът във втория бъбрек не може да се визуализира чрез консервативни диагностични методи).

Диагнозата на първичния туморен фокус се основава на търсене на типични признаци на нефробластом и изключване на други заболявания. Диапазонът от диференциални диагнози включва бъбречни малформации, хидронефроза, неврогенни тумори и други тумори на ретроперитонеалното пространство, чернодробни тумори.

Лабораторни и инструментални изследвания

Ултразвук на коремната кухина. Ултразвукът разкрива хетерогенно образувание, произхождащо от бъбрека, тясно свързано с останките от разрушения бъбрек. Може да се визуализира туморен тромб в долната куха вена. При тумори, произхождащи от други органи, бъбрекът ще бъде изместен и деформиран. При хидронефроза, ултразвукът разкрива разширяване на бъбречната събирателна система и изтъняване на нейния паренхим.

Екскреторната урография разкрива на обзорното изображение сянка на туморно образувание, изместващо чревните бримки. Последващите изображения разкриват или „тих“ бъбрек, или деформация, изместване на бъбречното легенче и чашковата система и забавена евакуация на контрастното вещество. В случай на тумор, който не произхожда от бъбрека, екскреторната урография разкрива „тих“ бъбрек.

Те не се откриват, забавянето на контрастното вещество не е типично, но смесването на бъбречното легенче и уретера е типично. При хидронефрозата бъбречното легенче и уретерната система са разширени, а чашките са деформирани монетовидно, често комбинирано с мегауретер и везикоуретерален рефлукс.

Компютърната томография или магнитно-резонансната томография разкрива наличието на тумор, произхождащ от бъбрека, и предоставя допълнителна информация за разпространението и връзката на тумора с околните органи.

Ангиографията се извършва, когато има съмнения относно диагнозата. Ангиограмите разкриват патологична мрежа от съдове, идентифицират източника на кръвоснабдяване - бъбречната артерия (с основния вид кръвоснабдяване).

Ангиографски и с цветно дуплексно доплерово ангиосканиране е възможно да се визуализира туморен тромб в долната куха вена.

Радиоизотопното изследване на бъбреците - реносцинтиграфия - позволява да се оцени както общата функция на бъбреците, така и функциите на всеки от тях поотделно.

От особено значение е диференциалната диагноза между нефробластом и невробластом, тъй като клиничната и диагностичната картина на тези тумори може да бъде много сходна в някои случаи. Поради това при всички пациенти, по време на първичната диагноза, се изследва миелография, за да се изключат метастази на невробластом в костния мозък, а също така се изследва и екскрецията на катехоламини в урината.

Диагностиката на евентуални метастази включва рентгенография на гръдния кош (ако е необходимо - рентгенова компютърна томография (КТ)], ултразвуково изследване на коремната кухина и ретроперитонеалното пространство, което също служи за оценка на евентуални метастази в регионалните лимфни възли, черния дроб, други органи и тъкани, както и за диагностициране на излив в коремната кухина.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Задължителни и допълнителни изследвания при пациенти със съмнение за нефробластом

Задължително проучване

• Пълен фискален одит с оценка на местното състояние
• Клиничен кръвен тест
• Клиничен анализ на урината
• Биохимичен кръвен тест (електролити, общ протеин, чернодробни функционални тестове, креатинин, урея, лактатдехидрогеназа, алкален фосфат, фосфорно-калциев метаболизъм) Коагулограма
• УЕИ на коремните органи и ретроперитонеалното пространство
• КТ (ЯМР) на коремните органи и ретроперитонеалното пространство с интравенозен контраст
• Рентгенова снимка на гръдните органи в пет проекции (права, две странични, две коси)
• Пункция на костен мозък от две точки
• Бъбречна сцинтиграфия, изследване на катехоламини в урината, ЕКГ
• ЕхоКГ

Допълнителни диагностични тестове

• При съмнение за метастази в белите дробове и пролапс на тумора през диафрагмата - компютърна томография на гръдните органи
• При съмнение за метастази в мозъка, както и при светлоклетъчен сарком и рабдоиден тумор на бъбрека - ЕхоЕГ и КТ на мозъка
• Ултразвуково цветно дуплексно венозно сканиране на коремната кухина и ретроперитонеалното пространство
• Ангиография
• При затруднение в диференциалната диагноза с неврогенни тумори - MIBG сцинтиграфия.
• При светлоклетъчен сарком на бъбрека – скелетна сцингиография

[ 25 ], [ 26 ]

Лечение Нефробластоми

Нефробластомът е първият солиден злокачествен тумор при деца, чието лечение в детската онкология дава обнадеждаващи резултати. В момента се използва комплексно лечение на нефробластома. Планът за лечение включва химиотерапия, радикална хирургия в обема на туморна нефроуретеректомия и лъчетерапия.

Туморът се отстранява чрез среднолинейна лапаротомия. Изборът на друг подход е груба грешка, тъй като само среднолинейната лапаротомия предоставя достатъчно възможности за ревизия на коремната кухина, нефроуретеректомия на тумора и отстраняване на лимфни възли, засегнати от метастази. В случай на голям тумор, прорастващ в съседни органи (диафрагма, черен дроб), е необходима торакофрениколапаротомия. Туморът се отстранява като един блок. Особено внимание трябва да се обърне на предотвратяването на интраоперативна руптура на тумора и навременното лигиране на бъбречните съдове. Лигирането (зашиването) и пресичането на уретера трябва да се извършат след неговата мобилизация възможно най-дистално. Необходимо е да се ревизира контралатералният бъбрек, за да се изключи туморната му лезия. Ако има признаци на увеличени лимфни възли в ретроперитонеалното пространство, парааорталните, мезентериалните, в порта хепатис, илиачните възли, те трябва да бъдат биопсирани.

Съвременните подходи за програмно лечение на нефробластома в Европа и Северна Америка са сходни по отношение на туморната нефроуретеректомия и адювантната химиотерапия и лъчетерапия. Разликите между тях са в прилагането на предоперативна (неоадювантна) химиотерапия (основната комбинация от цитостатични лекарства е комбинация от винкристин и дактиномицин. Предоперативната химиотерапия се провежда при пациенти над 6-месечна възраст).

В Съединените щати и Канада лечението на нефробластома традиционно започва с операция, без предоперативна химиотерапия. Изключенията са неоперабилни тумори и туморни тромби в долната празна вена. В тези случаи се извършва инцизионна или аспирационна транскутанна биопсия.

Лечение на нефробластом V стадий

Традиционно, при двустранен нефробластом, индикация за операция се счита за възможността за резекция на най-малко засегнатия бъбрек. Хирургичното лечение се извършва на два етапа. Първоначално се извършва резекция в рамките на здравите тъкани на най-малко засегнатия бъбрек с тумора, а след няколко седмици се отстранява вторият, най-засегнат бъбрек. Необходимо условие за провеждане на втория етап на хирургично лечение е потвърждаването на достатъчни функции на най-малко засегнатия бъбрек след резекция.

Лечение на нефробластом с отдалечени метастази

Най-често метастазите се откриват в белите дробове. Ако те са резектабилни, след химиолъчева терапия се извършва стерно- или торакотомия с отстраняване на белодробни метастази. В този случай, при рентгенологични и КТ признаци за пълна регресия на белодробните метастази, се извършва операция с белодробна биопсия на подозрителни места.

Прогноза

Прогнозата за нефробластом зависи от хистологичния вариант (има благоприятни и неблагоприятни морфологични форми), възрастта (колкото по-малко е детето, толкова по-добра е прогнозата) и стадия на заболяването. При благоприятни хистологични варианти до 95% от пациентите оцеляват в стадий I, до 90% във стадий II, до 60% в стадий III и до 20% в стадий IV. Прогнозата при неблагоприятни хистологични варианти е значително по-лоша. Прогнозата за стадий V зависи от възможността за резекция на един от засегнатите бъбреци.

[ 27 ]