Небарбитурни интравенозни хипнотици

Една група от така наречените небарбитуратни анестетици съчетава хетерогенни химични структури и лекарства, които се различават в редица свойства (пропофол, етомидат, натриев оксибат, кетамин). Често за всички тези лекарства е способността им да причиняват хипноза и възможността за интравенозно приложение.

[1], [2], [3], [4], [5]

Поставете в терапия

Небарбитурните интравенозни хипнотици се използват главно за индукция, поддържане на анестезия и седация, някои и за премедикация.

В съвременната анестезиология само барбитуратите представляват конкуренция като индукция на анестезия в тази група лекарства. Поради голямата разтворимост в мазнините и малкия размер на IV молекулите, хипнотиците бързо проникват в ВВВ и причиняват появата на сън в един цикъл на предмишницата и мозъка. Изключението е натриев оксибат, чието действие се развива бавно. Ускоряване на индукцията може да бъде назначаването на премедикация с бензодиазепин, добавянето на субнаркотични дози барбитурати, както и глутаминова киселина. В педиатрията е възможно да се предписват натриева окси-бата или ректално като премедикация. Може да се използва и за цезарово сечение.

Всички интравенозни хипнотици могат успешно да се използват за съвместно индуциране на анестезия.

Последните години се характеризират с опити за по-нататъшно намаляване на вероятността от нежелани реакции при / в хипнозата. Един от начините е да се замени разтворителя с LS. Важна стъпка в предотвратяването на замърсяването с пропофол е добавянето на антисептичен, етилендиаминтетраацетат (EDTA) в концентрация 0,005%. Честотата на възникване на опасни инфекциозни усложнения с употребата на този консервант значително намалява, което е основата за създаването на нова дозирана форма на пропофол (все още не е регистрирана в Русия). Бактериостатичният ефект на консерванта се свързва с образуването на хелати с двувалентни калциеви и магнезиеви йони, отговорни за стабилността и репликацията на микробните клетки. Фармакокинетичният профил на пропофол не се променя. В допълнение, беше установено, че EDTA свързва цинк, желязо и медни йони и увеличава екскрецията им в урината, което ограничава възможността за прилагане на механизми на свободните радикали и системна възпалителна реакция.

Използването на мастни емулсии като разтворител за диазепам, пропофол и етомидат оставя да се намали вероятността от дразнещ ефект на тези лекарства върху стените на вена без да се променя фармакокинетиката и фармакодинамиката. Това включва използването на емулсията е не само дълги триглицериди, но и средноверижни триглицериди, които активната съставка се разтваря по-добре, да се намали това "свободна фракция", отговорен за дразнене на вените.

Когато се използва мастна емулсия за разтваряне на етомидат, реакциите на възбуждане и вероятността от промолен гликолова хемолиза също се отбелязват по-рядко. В допълнение, вероятността за промяна на липидния спектър на кръвта, причинена от прилагането на триглицериди, намалява. Въпреки това, когато използвате всички лекарства, съдържащи липиди, трябва стриктно да спазвате правилата на асептиката. Все още се правят опити за създаване на чисти разтворители за пропофол (напр. Циклодекстрини).

Друг начин за намаляване на честотата на нежелани реакции е изолирането на активния изомер от рацемичната смес. Подобно на барбитуратите и етомидатите молекулата на кетамина има асиметричен хирален център, поради което е възможно наличието на два оптични изомера или енантиомера - S - (+) и R - (-). Те се различават значително в техните фармакологични свойства, което потвърждава тяхното взаимодействие със специфични рецептори. Афинитетът на 5 - (+) - енантиомера по отношение на NMDA и опиоидните рецептори е показан.

Рацемичната смес от два изомера се използва най-често в еквивалентни количества. Напоследък редица страни станаха достъпни чист S-енантиомер на кетамин, която се характеризира с факта, че в еквивалентни количества е по-изразена аналгезия е по-бърз метаболизъм и елиминиране и малко по-малко шанс на нежелани реакции умствени намаляване. Клирънсът на чист S - (+) кетамин е по-висок от рацемичния клирънс.

Независимо от прилагането на два пъти по-ниска доза (еквиансистемна сила), изомер S - (+) има подобни странични ефекти върху кръвообращението. Неговото широко приложение е до голяма степен затруднено от високите разходи.

За целите на успокояване пропофолът, който се предлага като 2% разтвор, е подходящ. Неговата употреба е придружена от по-малко метаболитни (поради по-малко количество липиди) и воден товар, отколкото традиционния 1% разтвор.

Механизъм на действие и фармакологични ефекти

Точният механизъм на действие на IV хипнотиците не е напълно ясен. Но повечето от данните показват, че те засягат различни части на централната нервна система. Основна хипотеза, свързани с активиране или инхибиране (GABAA рецептори) или блокада на активиране (катион-селективно N-метил-Ь-аспартат (NMDA) подтип на глутамат рецептор) фактори на ЦНС.

Всички анестетици (инхалации и не-вдишване) също се оценяват от способността за защита на мозъка от хипоксия. На фона на остър исхемичен инсулт, пропофолът показва цереброзащитен ефект, сравним с този на халотан или тиопентал натрий. Може би защитата на невроните се дължи на стабилизирането на концентрациите на АТФ и електролити. Въпреки това, добрите невропротективни свойства на пропофол и етомидат не се потвърждават от всички изследователи. Съществуват доказателства за слабата им анти-исхемична защита на структурите на мозъчните стволови клетки. Безспорно е, че пропофолът и етомидатът, като барбитуратите, намаляват MC и PMO2. Но невропротективните свойства на антагониста на тези кетаминни рецептори в клиниката не са доказани. В допълнение, той (както и други антагонисти на NMDA рецепторите) могат да проявят невротоксични ефекти.

Фармакокинетика

Основната характеристика на фармакокинетиката на интравенозните хипнотици е липсата на връзка между количеството инжектирано лекарство, неговата концентрация в кръвта и тежестта на терапевтичния ефект. На практика това се проявява в значителна променливост (до 2-5 пъти) на индивидуалната нужда от лекарства и в слабата предсказуемост на ефекта, което създава трудности при избора на дози.

Фармакокинетиката на интравенозните хипнотици се влияе от редица фактори.

• рН. Повечето интравенозни хипнотици са слаби бази или слаби киселини. В кръвната плазма и телесните тъкани те съществуват в йонизирани и неионизирани форми в съотношение, което зависи от тяхното рКа и рН на средата. В неионизирана форма лекарствата се свързват по-лесно с плазмените протеини и проникват през тъканните бариери, особено в мозъка, което намалява тяхната наличност за последващ метаболизъм. Промяната в рН на плазмата има двусмислен ефект върху кинетиката на лекарството. Така, ацидозата повишава степента на йонизация на LS бази и намалява тяхното проникване в мозъчната тъкан. Йонизацията на по-киселинни лекарства в условията на подкисляване на околната среда, напротив, намалява, което допринася за тяхното по-голямо проникване в централната нервна система.
• Свързване с протеини. Лекарствата, които са слаби бази, се свързват с албумин, алфа-киселинния гликопротеин и липопротеините, което ограничава достъпа до рецепторните места. Примерите за висока степен на свързване с плазмените протеини показват пропофол и прегнанолон (до 98%). Само половината или по-малко от тези лекарства се свързват с плазмените албумини, а останалото е предимно с алфа-киселинния гликопротеин. Когато състояния като възпалителни заболявания, миокарден инфаркт, бъбречна недостатъчност, рак, общ скорошна операция, ревматоиден артрит, повишено съдържание на алфа-кисел гликопротеин свързващи вещества и увеличение може да се случи. Увеличаването на свързаната фракция на лекарството води до намаляване на обема на тяхното разпределение и едновременно до намаляване на клирънса, така че Т1 / 2Р може да остане непроменен. Бременността и приемането на перорални контрацептиви, напротив, могат да намалят съдържанието на а1-киселинния гликопротеин. Разширението на плазмените протеини увеличава свободната фракция на лекарството.
• Дозата. Интравенозните хипнотици в клинично приемливи дози обикновено се елиминират чрез кинетика от първи ред (в зависимост от концентрацията на лекарството). Многократните дози или продължителната инфузия обаче могат да променят значително фармакокинетиката. T1 / 2p е най-слабо засегната от непрекъснатата инфузия на етомидат и пропофол. Ако еднократно прилагане на концентрацията на лекарството в кръвта и мозъка бързо намалява поради преразпределение в тъкани и продължителност на действие се определя от скоростта на преразпределение хипнотичен, че когато се прилага във високи или многократни дози, плазмените концентрации на лекарството са в клинично значими нива дори след преразпределение. В този случай продължителността на действието се определя от скоростта на елиминиране на лекарството от тялото, което изисква по-дълго време.
• Възраст. С възрастта фармакокинетиката на лекарството става чувствителна към различни фактори, като повишено количество мастна тъкан, намалено свързване с протеини, понижен чернодробен кръвоток и активност на чернодробните ензими. При новородените клирънсът на лекарството се понижава и Т1 / 2бета се удължава поради намален чернодробен кръвоток и недостатъчно развитие на чернодробните ензими. Засилените ефекти могат да се дължат на лошо развитие на ВВВ и по-добро преминаване на лекарството в мозъка. Ниските нива на а2-киселинния гликопротеин при новородени и кърмачета също водят до повишаване на ефектите на анестетиците, увеличаване на обема на разпределение и по-бавно елиминиране.
• Чернодробен кръвоток. Черният кръвен поток обикновено е около 20 ml / kg / min. Лекарството с нисък клирънс (под 10 ml / kg / min), като тиопентал натрий, диазепам, лоразепам, е по-малко зависим от промените в чернодробния кръвоток. Хипнотиците с клирънс, приближаващ чернодробния кръвоток, като пропофол и етомидат, са чувствителни към намаляване на чернодробния кръвоток. Големите коремни операции могат да доведат до намаляване на кръвния поток в черния дроб и да намалят клирънса на лекарството, което удължава техния Т1 / 2бета. Повечето хипнотици могат да причинят зависима от дозата хипотония, която също може да помогне за намаляване на притока на кръв в черния дроб.
• Чернодробните заболявания могат да променят фармакокинетиката чрез няколко механизма. При чернодробни заболявания нивата на плазмените протеини могат да се понижат и водната маса може да се увеличи. Вирусният хепатит и цироза засягат опасните зони на чернодробните лобули и намаляват оксидативните процеси на лекарствения метаболизъм. Хроничният активен хепатит и първичната билиарна цироза засягат перипорталната зона и имат относително малък инхибиторен ефект върху метаболизма на лекарството. Кинетиката на някои лекарства, например пропофол, за които е характерен екстрахепаталния метаболизъм, е по-малко зависим от чернодробните заболявания. Хипербилирубинемията и хипоалбуминемията могат да повишат чувствителността към много интравенозни анестетици, особено хипнотици с високо свързване с протеини. Билирубин се конкурира за местата на свързване на албумина и води до увеличаване на свободната фракция на лекарството. Хроничните алкохолици могат да изискват по-високи дози анестетици, което изглежда се дължи на стимулиращия ефект на алкохола върху микрозомните оксидативни ензими на цитохром Р450, участващи в метаболизма.
• Болести на бъбреците. Тъй като I / O анестетиците обикновено са разтворими в мазнини, екскрецията им не зависи пряко от функцията на бъбреците. Въпреки това, техните активни метаболити, които обикновено са водоразтворими, могат да бъдат много чувствителни към увреждане на бъбречната функция. Бъбречната недостатъчност не е сериозен проблем за повечето лекарства, използвани за IV индукция на анестезия, тъй като техните метаболити обикновено са неактивни и нетоксични.
• Затлъстяването. Тъй като I / анестетици обикновено силно липофилен, те могат да се натрупват в големи количества в мастната тъкан и следователно имат по-голям обем на разпределение, намален клирънс и по-дълъг Т1 / 2 във фаза на елиминиране. Следователно, дозировката на лекарството е по-правилна, за да се получи при изчисляването на постно (коригирано) телесно тегло.
• Плацентарната бариера. Лекарства за интензитет на преход през плацентата се определя от много фактори: общата повърхност на плацентата мембрана и нейната дебелина, утероплацентарния кръвния поток, бременност, тонуса на матката, молекулите размери лекарства, тяхната разтворимост в липиди, свързване на протеин, степента на йонизация, градиент концентрация и др. При равни други условия лесно да проникне в / анестетици преминават плацентарната бариера и може да имат фармакологични ефекти върху плода и новороденото.