Небарбитуратни интравенозни хипнотици

Групата на така наречените небарбитуратни анестетици включва лекарства, които са хетерогенни по химическа структура и се различават по редица свойства (пропофол, етомидат, натриев оксибат, кетамин). Общото за всички тези лекарства е способността им да предизвикват хипнотично състояние и възможността за интравенозно приложение.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Място в терапия

Небарбитуратните интравенозни хипнотици се използват главно за индукция, поддържане на анестезия и седация, някои и за премедикация.

В съвременната анестезиология единствените конкуренти на тази група лекарства като индукционно средство за анестезия са барбитуратите. Поради високата си разтворимост в мазнини и малкия размер на молекулите, интравенозните хипнотици бързо проникват в кръвно-мозъчната бариера (КМБ) и предизвикват сън в рамките на един цикъл предмишница-мозък. Изключение прави натриевият оксибат, чийто ефект се развива бавно. Индукцията може да се ускори чрез предписване на премедикация с бензодиазепини, добавяне на субнаркотични дози барбитурати и глутаминова киселина. В педиатрията натриевият оксибат може да се предписва перорално или ректално като премедикация. Може да се използва и при цезарово сечение.

Всички интравенозни хипнотици могат да се използват успешно за коиндукция на анестезия.

През последните години се наблюдават опити за допълнително намаляване на вероятността от нежелани реакции при интравенозно приложение на сънотворни. Един от начините е замяната на разтворителя на лекарството. Важна стъпка за предотвратяване на замърсяване при употреба на пропофол е добавянето на антисептик - етилендиаминтетраацетат (EDTA) в концентрация от 0,005%. Честотата на опасните инфекциозни усложнения при употреба на този консервант е намаляла значително, което послужи като основа за създаването на нова лекарствена форма на пропофол (все още не е регистрирана в Русия). Бактериостатичният ефект на консерванта е свързан с образуването на хелати с двувалентни калциеви и магнезиеви йони, отговорни за стабилността и репликацията на микробната клетка. Фармакокинетичният профил на пропофол не се променя. Освен това е установено, че EDTA свързва цинкови, железни и медни йони и увеличава отделянето им с урината, което ограничава възможността за осъществяване на свободнорадикални механизми и системен възпалителен отговор.

Използването на мастни емулсии като разтворители за диазепам, пропофол и етомидат позволи да се сведе до минимум вероятността от дразнещ ефект на гореспоменатите лекарства върху стените на вените, без да се променя фармакокинетиката и фармакодинамиката. Това се дължи на използването в емулсията не само на дълговерижни триглицериди, но и на средноверижни триглицериди, които по-добре разтварят активното вещество и намаляват неговата „свободна фракция“, отговорна за дразненето на вените.

При използване на мастна емулсия за разтваряне на етомидат, реакциите на възбуждане и вероятността от хемолиза с пропиленгликол също са по-рядко срещани. Освен това, вероятността от промени в липидния спектър на кръвта поради въвеждането на триглицериди е намалена. Въпреки това, при използване на всички лекарства, съдържащи липиди, е необходимо стриктно да се спазват асептичните правила. Опитите за създаване на разтворители без мазнини за пропофол (например циклодекстрини) продължават.

Друг начин за намаляване на честотата на нежеланите реакции е изолирането на активния изомер от рацемичната смес. Подобно на барбитуратите и етомидат, молекулата на кетамина има асиметричен хирален център, поради което е възможно съществуването на два оптични изомера или енантиомера - S-(+) и R-(-). Те се различават значително по фармакологични свойства, което потвърждава взаимодействието им със специфични рецептори. Доказано е, че 5-(+)-енантиомерът има по-голям афинитет към NMDA и опиоидните рецептори.

Най-широко използваната е рацемична смес от двата изомера в еквивалентни количества. Напоследък в редица страни стана достъпен чист S-енантиомер на кетамин, който се отличава с факта, че в еквивалентни количества предизвиква по-изразена аналгезия, има по-бърз метаболизъм и елиминиране и малко по-малка вероятност от нежелани психични реакции на възстановяване. Клирънсът на чистия S-(+) кетамин е по-висок от този на рацемичния.

Въпреки наполовина по-ниската прилагана доза (еквианестетична сила), S-(+) изомерът има подобни странични ефекти върху кръвообращението. Високата му цена е основна пречка за широкото му приложение.

Пропофол, предлаган като 2% разтвор, е много подходящ за седативни цели. Употребата му е съпроводена с по-ниско метаболитно (поради по-малкото количество липиди) и водно натоварване в сравнение с традиционния 1% разтвор.

Механизъм на действие и фармакологични ефекти

Точният механизъм на действие на интравенозните хипнотици не е напълно изяснен. Но повечето данни показват, че те действат върху различни части на ЦНС. Основните хипотези са свързани или с активирането на инхибиторните (GABAA рецептори), или с блокирането на активиращите (катион-селективен n-метил-b-аспартатен (NMDA) подтип на глутаматния рецептор) фактори на ЦНС.

Всички анестетици (инхалационни и неинхалационни) също обикновено се оценяват по способността им да предпазват мозъка от хипоксия. На фона на остър исхемичен инсулт, пропофолът демонстрира церебропротективен ефект, сравним с този на халотан или натриев тиопентал. Вероятно, невроните са защитени поради стабилизиране на концентрациите на АТФ и електролити. Добрите невропротективни свойства на пропофол и етомидат обаче не са потвърдени от всички изследователи. Има данни за слабата им антиисхемична защита на структурите на мозъчния ствол. Единственият безспорен факт е, че пропофол и етомидат, подобно на барбитуратите, намаляват MC и PMO2. Но невропротективните свойства на антагониста на тези рецептори, кетамин, не са доказани в клиниката. Освен това, той (както и други антагонисти на NMDA рецепторите) може да проявява невротоксичен ефект.

Фармакокинетика

Основната характеристика на фармакокинетиката на интравенозните хипнотици е липсата на зависимост между размера на приложената доза от лекарството, неговата концентрация в кръвта и тежестта на терапевтичния ефект. На практика това се проявява в значителна вариабилност (до 2-5 пъти) на индивидуалната нужда от лекарства и в слаба предвидимост на ефекта, което създава трудности при подбора на дози.

Фармакокинетиката на интравенозните хипнотици се влияе от редица фактори.

• pH. Повечето интравенозни хипнотици са или слаби основи, или слаби киселини. В кръвната плазма и телесните тъкани те съществуват в йонизирана и нейонизирана форма в съотношение, което зависи от тяхната pKa и pH на околната среда. В нейонизирана форма лекарствата по-лесно се свързват с плазмените протеини и проникват през тъканните бариери, особено в мозъка, което намалява тяхната наличност за последващ метаболизъм. Промените в плазменото pH имат двусмислен ефект върху кинетиката на лекарствата. По този начин, ацидозата увеличава степента на йонизация на лекарствените основи и намалява проникването им в мозъчната тъкан. Напротив, йонизацията на по-киселинните лекарства в подкиселяващи условия намалява, което улеснява по-голямото им проникване в централната нервна система.
• Свързване с протеини. Лекарствата, които са слаби основи, се свързват с албумин, алфа-киселинен гликопротеин и липопротеини, което ограничава достъпа на лекарствата до рецепторните места. Примери за високо свързване с плазмените протеини са пропофол и прегнанолон (до 98%). Само половината или по-малко от тези лекарства се свързват с плазмения албумин, а останалите - главно с алфа-киселинен гликопротеин. При състояния като възпалителни заболявания, миокарден инфаркт, бъбречна недостатъчност, напреднал рак, скорошна операция, ревматоиден артрит може да се наблюдава повишаване на съдържанието на алфа-киселинен гликопротеин и повишаване на свързването с лекарството. Увеличаването на свързаната фракция на лекарството води до намаляване на обема им на разпределение и едновременно с това до намаляване на клирънса, така че T1/2P може да остане непроменен. Бременността и пероралните контрацептиви, напротив, могат да намалят съдържанието на алфа-киселинен гликопротеин. Разреждането на плазмените протеини увеличава свободната фракция на лекарството.
• Доза. Интравенозните хипнотици в клинично приемливи дози обикновено се елиминират чрез кинетика от първи ред (зависи от концентрацията на лекарството). Въпреки това, многократните дози или продължителната инфузия могат значително да променят фармакокинетиката. T1/2p се променя най-малко на фона на продължителна инфузия на етомидат и пропофол. Ако след еднократно приложение концентрациите на лекарството в кръвта и мозъка намаляват бързо поради преразпределение в тъканите и продължителността на действие се определя от скоростта на преразпределение на хипнотика, то при въвеждането на високи или многократни дози плазмените концентрации на лекарството остават на клинично значимо ниво дори след преразпределение. В този случай продължителността на действие се определя от скоростта на елиминиране на лекарството от организма, което изисква по-дълго време.
• Възраст. С възрастта фармакокинетиката на лекарството става податлива на влиянието на различни фактори, като например увеличена мастна тъкан, намалено свързване с протеини, намален чернодробен кръвоток и активност на чернодробните ензими. При новородени клирънсът на лекарството е намален, а T1/2β е удължен поради намален чернодробен кръвоток и недоразвити чернодробни ензими. Засилените ефекти могат да се дължат на лошо развитие на кръвно-мозъчната бариера (КМБ) и по-добро преминаване на лекарството в мозъка. Ниските нива на алфа2-кисел гликопротеин при новородени и кърмачета също водят до засилени ефекти на анестетиците, увеличен обем на разпределение и по-бавно елиминиране.
• Чернодробен кръвен поток. Чернодробният кръвен поток обикновено е приблизително 20 ml/kg/min. Лекарства с нисък клирънс (под 10 ml/kg/min), като тиопентал натрий, диазепам, лоразепам, са по-слабо повлияни от промените в чернодробния кръвен поток. Хипнотиците с клирънс, приближаващ се до чернодробния кръвен поток, като пропофол и етомидат, са чувствителни към намаляване на чернодробния кръвен поток. Големите коремни операции могат да намалят чернодробния кръвен поток и да намалят лекарствения клирънс, удължавайки техния T1/2β. Повечето хипнотици могат да причинят дозозависима хипотония, която също може да допринесе за намаляване на чернодробния кръвен поток.
• Чернодробните заболявания могат да променят фармакокинетиката чрез няколко механизма. Чернодробните заболявания могат да намалят нивата на плазмените протеини и да увеличат общото количество вода в тялото. Вирусният хепатит и цироза засягат перицентралната зона на чернодробните лобули и намаляват окислителните процеси на лекарствения метаболизъм. Хроничният активен хепатит и първичната билиарна цироза засягат перипорталната зона и имат относително малък инхибиращ ефект върху лекарствения метаболизъм. Кинетиката на някои лекарства, като пропофол, които се метаболизират екстрахепатално, е по-слабо засегната от чернодробното заболяване. Хипербилирубинемията и хипоалбуминемията могат да повишат чувствителността към много интравенозни анестетици, особено към силно свързани с протеини хипнотици. Билирубинът се конкурира за местата на свързване с албумина и води до увеличаване на свободната фракция на лекарството. Хроничните алкохолици може да се нуждаят от по-високи дози анестетици, което очевидно е свързано със стимулиращия ефект на алкохола върху микрозомалните окислителни ензими на цитохром P450 системата, участващи в метаболизма.
• Бъбречно заболяване. Тъй като интравенозните анестетици обикновено са липидоразтворими, тяхното отделяне не зависи пряко от бъбречната функция. Въпреки това, активните им метаболити, които обикновено са водоразтворими, могат да бъдат много чувствителни към влошаване на бъбречната функция. Бъбречната недостатъчност не е съществен проблем за повечето лекарства, използвани за интравенозна анестезия, тъй като техните метаболити обикновено са неактивни и нетоксични.
• Затлъстяване. Тъй като интравенозните анестетици обикновено са силно липофилни, те могат да се натрупват в повишени количества в мастната тъкан и следователно да имат по-голям обем на разпределение, намален клирънс и по-дълъг T1/2 в елиминационната фаза. Следователно е по-правилно лекарството да се дозира въз основа на чистата (коригирана) телесна маса.
• Плацентарна бариера. Интензивността на преминаване на лекарството през плацентата се определя от много фактори: общата повърхност на плацентарната мембрана и нейната дебелина, утероплацентарния кръвен поток, гестационната възраст, тонуса на матката, размера на лекарствените молекули, тяхната разтворимост в липиди, свързване с протеини, степента на йонизация, концентрационния градиент и др. При равни други условия, интравенозните анестетици лесно проникват през плацентарната бариера и могат да имат фармакологичен ефект върху плода и новороденото.