Наблюдение и изследване на усложненията от ваксинацията

Мониторингът на постваксиналните усложнения (ПВО) е система за непрекъснато наблюдение на безопасността на мултиваксиналните препарати (МИБП) в условията на тяхното практическо приложение. Целите на наблюдението са също така да се определи естеството и честотата на усложненията след ваксинация за всяко лекарство и факторите, допринасящи за развитието на усложнения след ваксинация. СЗО разглежда изследването на усложненията след ваксинация като средство за повишаване на общественото доверие във ваксинацията и увеличаване на обхвата на населението.

Сходството на много нежелани реакции от ваксинацията с патология, несвързана с ваксинациите, нейната безкритична оценка дискредитират ваксинационните програми. Но за да се идентифицират неизвестни усложнения след ваксинации, е важно да се вземат предвид необичайните видове патология в постваксиналния период. Така в Русия през 2000 г., поради алергични реакции, употребата на сорбираната инактивирана течна ваксина срещу кърлежов енцефалит беше преустановена.

СЗО препоръчва първичното регистриране на всички нежелани събития в постваксиналния период с последващо декодиране на евентуалната им връзка с имунизацията. Регистрират се и всички фатални случаи, всички случаи на хоспитализация, всички други състояния, за които лекарите или населението подозират, че са свързани с ваксинацията. Мониторингът включва няколко последователни стъпки:

• надзор на безопасността на местните и вносните медицински препарати за многократна употреба (MIBP) чрез идентифициране на нежелани събития след употребата им;
• епидемиологично проучване и анализ на данни, корекции и други действия;
• окончателна оценка; определяне на факторите, допринесли за усложнения след ваксинация.

Мониторингът на усложненията след ваксинация се извършва на областно, градско, регионално, териториално, републиканско ниво, в здравни организации от всички видове собственост. Необходимо е да се определят отговорните за мониторинга и да се запознаят с него здравните работници от първичната медицинска помощ и болничните здравни заведения, към които пациентите се обръщат в дните и седмиците след ваксинацията. Важно е родителите на ваксинираните деца и възрастни да бъдат инструктирани за състоянията, за които трябва да потърсят помощ. Качеството на мониторинга се оценява, като се вземат предвид навременността, пълнотата и точността на регистрацията, ефикасността на епидемиологичното разследване, ефективността на предприетите мерки и липсата на отрицателно въздействие на нежелано събитие върху нивото на обхват на населението с ваксинации.

Усложненията след ваксинация включват тежки и/или персистиращи здравословни проблеми:

1. Анафилактичен шок.
2. Тежки генерализирани алергични реакции (рецидивиращ ангиоедем - оток на Куинке, синдром на Стивънс-Джонсън, синдром на Лайел, синдром на серумна болест и др.).
3. Енцефалит.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Проследяване на усложненията след ваксинация

1. Полиомиелит, свързан с ваксина.
2. Лезии на централната нервна система с генерализирани или фокални остатъчни прояви, водещи до инвалидизация: енцефалопатия, серозен менингит, неврит, полиневрит, както и с клинични прояви на конвулсивен синдром.
3. Генерализирана инфекция, остеит, остеит, остеомиелит, причинени от BCG.
4. Хроничен артрит, причинен от ваксина срещу рубеола.

Нежелани събития в периода след ваксинация, препоръчани от СЗО за регистрация и наблюдение

Локални реакции:

• абсцес на мястото на инжектиране: бактериален, стерилен;
• лимфаденит, включително гноен;
• тежка локална реакция: подуване извън ставата, болка и зачервяване на кожата за повече от 3 дни или необходимост от хоспитализация.

Нежелани реакции от централната нервна система:

• остра отпусната парализа: всички остри отпуснати парализи, включително VAP, синдром на Guillain-Barré (с изключение на изолирана пареза на лицевия нерв);
• енцефалопатия: гърчове с нарушено съзнание в продължение на 6 часа или повече и/или значителни промени в поведението в продължение на 1 ден или повече;
• енцефалит, възникващ в рамките на 1-4 седмици след ваксинацията: същите признаци като при енцефалопатия + плеоцитоза в цереброспиналната течност и/или изолиране на вируса;
• менингит;
• конвулсии: без фокални признаци - фебрилни и афебрилни.

Други нежелани реакции:

• алергични реакции: анафилактичен шок, анафилактична реакция (ларингоспазъм, ангиоедем, уртикария), кожни обриви;
• артралгия: персистираща, преходна;
• генерализирана BCG инфекция;
• треска: лека (до 38,5°), тежка (до 40,0°) и хиперпирексия (над 40,0°);
• колапс: внезапна бледност, мускулна атония, загуба на съзнание - 1-ви ден;
• остеит/остеомиелит: след BCG след 6-16 месеца;
• продължителен плач/крещене: повече от 3 часа;
• сепсис: с отделяне на патогена от кръвта;
• синдром на токсичен шок: развива се в рамките на няколко часа и е фатален в рамките на 24-48 часа;
• други сериозни и необичайни нарушения в рамките на 4 седмици след ваксинацията, включително всички случаи на смърт при липса на други причини.

Информацията за усложненията след ваксинация е предмет на държавното статистическо отчитане. При установяване на диагноза усложнения след ваксинация, съмнение за усложнение след ваксинация или поява на необичайна реакция, лекарят (парамедик) е длъжен да окаже помощ на пациента, включително своевременна хоспитализация. Той/тя е длъжен също така да регистрира този случай в специален регистрационен формуляр или в дневника за регистрация на инфекциозни заболявания (формуляр 060/у) на специално обозначени листове от дневника (с последващи уточнения).

Списък на заболяванията, подлежащи на регистрация, изследване и информиране на висшестоящите органи на Държавния санитарен и епидемиологичен надзор

Диагноза	Време след прилагане на ваксините:
	DPT, ADS, други инактивирани ваксини и MIPs	Морбили, паротит и други живи ваксини
Абсцес на мястото на инжектиране	До 7 дни
Анафилактичен шок, реакция, колапс	Първите 12 часа
Генерализиран обрив, еритема мултиформе ексудативна, оток на Куинке, синдром на Лайел, други тежки алергични реакции	До 3 дни
Синдром на серумна болест	До 15 дни
Енцефалит, енцефалопатия, енцефаломиелит, миелит, неврит, полирадикулоневрит, синдром на Guillain-Barré	До 10 дни	5-30 дни
Серозен менингит	10-30 дни
Афебрилни гърчове	До 7 дни	До 15 дни
Остър миокардит, остър нефрит, тромбоцитопенична пурпура, агранулоцитоза, хипопластична анемия, системни заболявания на съединителната тъкан, артрит	До 30 дни
Внезапна смърт, други фатални случаи, времево свързани с ваксинациите	До 30 дни
Полиомиелит, свързан с ваксина:
при ваксинирани	До 30 дни
При контакт с ваксинирано лице	До 60 дни
Усложнения след BCG ваксинации: лимфаденит, включително регионален, келоиден белег, остеит и други генерализирани форми на заболявания	В рамките на 1,5 години

Всички данни се въвеждат в историята на развитието на новороденото (формуляр 097/u) или детето (формуляр P2/u), медицинското досие на детето (формуляр 026/u), амбулаторното (формуляр 025-87), стационарното (формуляр 003-1/u), картата за повикване на спешна медицинска помощ (формуляр 10/u) или лицето, търсещо антирабична помощ (формуляр 045/u) и сертификата за ваксинация (формуляр 156/u-93). Висшестоящите органи не са информирани за изолирани случаи на неусложнени тежки локални (оток, хиперемия >8 см) и общи (температура >40°, фебрилни гърчове) реакции, както и за леки прояви на кожни и респираторни алергии.

Лекарят (парамедик) е длъжен незабавно да информира главния лекар на лечебното заведение за диагнозата (подозрението за) ПВО. Последният, в рамките на 6 часа след установяване на диагнозата, изпраща информация до градския (областния) център на Роспотребнадзор и е отговорен за пълнотата, точността и навременността на записите.

Териториалният център на Роспотребнадзор предава спешно уведомление за усложнения след ваксинации до центъра на Роспотребнадзор в състава на Руската федерация в деня на получаване на информацията, заедно с номера на партидата, по време на чиято употреба честотата на тежките реакции е по-висока от установената.

Ако след прилагане на MIBP се открие необичайна реакция (усложнение, шок, смърт), центърът в състава на Руската федерация изпраща предварителен извънпланов доклад до Роспотребнадзор на Руската федерация. Окончателният доклад се представя не по-късно от 15 дни след приключване на разследването. Докладът от разследването за всеки случай на необичайна реакция, както изискваща, така и неизискваща хоспитализация (в първия случай с копие от медицинската история), се изпраща до Държавния следствен комитет „Л. А. Тарасевич“ (виж по-долу), който може допълнително да поиска медицинска документация, а в случай на фатален изход - доклад от аутопсия, хистологични препарати, блокове и формалинов архив. Информация за партидата на лекарството също се изпраща до Държавния следствен комитет, когато неговата реактогенност надвишава границите, посочени в инструкциите за употреба. Докладите от разследването за усложнения след BCG също се изпращат до Републиканския център за усложнения на BCG към BCG-M.

Изследване на усложнения след ваксинация

Клиничен анализ

Всеки случай на предполагаеми усложнения след ваксинации, които са изисквали хоспитализация, както и са завършили със смърт, трябва да бъде разследван от комисия от специалисти, назначена от главния лекар на центъра на Роспотребнадзор в състава на Руската федерация.

Няма патогномонични симптоми, които биха ни позволили недвусмислено да считаме даден случай за постваксинално усложнение. Всички симптоми могат да бъдат причинени от инфекциозно или неинфекциозно заболяване, съвпаднало с ваксинацията, с което то трябва да бъде диференцирано с помощта на всички налични методи.

Повечето смъртни случаи не са причинени от усложнения след ваксинации, а от заболявания, които биха могли да бъдат излекувани с правилна диагноза. Ето клинични критерии, които са полезни при изследване на усложнения след ваксинации:

• общи реакции с повишена температура, фебрилни конвулсии към приложението на DPT, ADS и ADS-M се появяват не по-късно от 48 часа след ваксинацията;
• реакциите към живи ваксини (с изключение на алергичните реакции от незабавен тип през първите няколко часа след ваксинацията) не могат да се появят по-рано от 4-ия ден и повече от 12-14 дни след прилагането на морбили, 36 дни след прилагането на OPV и 42 дни след ваксината срещу паротит и трицикличните ваксини;
• Менингеалните явления са характерни за усложнения само след прилагане на ваксината срещу паротит;
• Енцефалопатията не е типична за ваксините и токсоидите срещу паротит и полиомиелит; тя се среща изключително рядко след DPT, възможността за развитие на постваксинален енцефалит след DPT в момента се отрича;
• Диагнозата енцефалит след ваксинация изисква, на първо място, изключване на други заболявания, които могат да се проявят с общи церебрални симптоми;
• Невритът на лицевия нерв (парализа на Бел) не е усложнение от ваксинацията;
• алергичните реакции от незабавен тип се развиват не по-късно от 24 часа след всякакъв вид имунизация, а анафилактичният шок не по-късно от 4 часа;
• чревни, бъбречни симптоми, сърдечна и дихателна недостатъчност не са типични за усложненията от ваксинацията;
• катаралният синдром може да бъде специфична реакция само към ваксинация срещу морбили - ако се появи в рамките на 5-14 дни след ваксинацията;
• артралгията и артритът са характерни само за ваксинацията срещу рубеола;
• Лимфаденитът, причинен от BCG, най-често се появява от страната на ваксинацията, лимфният възел обикновено е безболезнен, а цветът на кожата над лимфния възел обикновено е непроменен.

За BCG остеит типичната възраст е 6-24 месеца, рядко по-голяма, лезията е на границата на епифизата и диафизата, локално повишаване на кожната температура без хиперемия - "бял тумор", подуване на най-близката става, атрофия на мускулите на крайниците.

Значителна помощ може да се получи от болния човек или неговите родители: относно здравословното му състояние преди ваксинацията, времето на поява и характера на първите симптоми и тяхната динамика, характера на реакциите към предишни ваксинации и др.

При разследване на всяко усложнение след ваксинация е необходимо да се направят запитвания до местата за разпространение на рекламираната серия относно необичайни реакции към нейната употреба и броя на ваксинираните (или използваните дози). Необходимо е също така да се анализират обжалванията за медицинска помощ на 80-100 ваксинирани с тази серия (в рамките на 3 дни за инактивирани ваксини, за живи вирусни ваксини, прилагани парентерално, в рамките на 5-21 дни).

При развитието на неврологични заболявания е важно вирусологичното и серологично изследване за IgM антитела, както и сдвоени серуми (1-ви - възможно най-рано, и 2-ри - след 2-4 седмици) за грипни вируси, парагрип, вирус на херпес симплекс, херпесен вирус тип 6, ентеровируси (включително Coxsackie, ECHO), аденовируси, вирус на кърлежов енцефалит (в ендемичната зона през пролетно-летния период). При извършване на лумбална пункция, цереброспиналната течност (включително седиментните клетки) също трябва да се изследва за ваксинални вируси (при ваксинации с живи ваксини). Материалът трябва да се достави във вирусологичната лаборатория замразен или при температура на топящ се лед.

В случай на серозен менингит, развил се след ваксинация срещу паротит или съмнение за вентилаторно-аурикуларна инфекция (ВАП), трябва да се обърне специално внимание на индикациите за ентеровируси.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Разследване на фатални случаи в периода след ваксинация

Процесите в постваксиналния период, водещи до фатални последици, изискват особено детайлно разследване, за да се установят истинските причини за смъртта. Ваксинацията, както и въвеждането на други МИБП, може да бъде провокиращ фактор, водещ до проява на латентно заболяване, декомпенсация на хроничен процес, както и до влошаване на остри респираторни инфекции (ОРИ) в поставаксиналния период.

Диагнозата „постваксинален енцефалит“, която е била често срещана в миналото, никога не е била потвърждавана чрез патологично изследване (с изключение на случаите на инфекциозно-алергичен енцефалит след прилагане на антирабичната ваксина „Ферми“ с остатъчно количество жив фиксиран вирус на бяс). Съвременните антирабични ваксини не водят до подобни усложнения.

При деца, ваксинирани в продромалния период на остри респираторни инфекции, чревни инфекции и вродени мудни инфекции, в постваксиналния период могат да възникнат остри състояния с хемодинамични нарушения в централната нервна система, причинени от тяхната генерализация (грип, херпес, Coxsackie A и B, ECHO вируси, салмонелоза, менингокоцемия и др.). Тежки форми на постваксинална патология могат да възникнат на фона на имунодефицитни състояния, лезии на ендокринната система (например незидиобластоза) и тумори на централната нервна система (глиоми и глиоматоза на мозъчния ствол).

Друга диагноза, често поставяна в случаи на смърт в постваксиналния период, е „анафилактичен шок“, който също изключително рядко се потвърждава при повторно изследване. При възрастни понякога се откриват редки заболявания с фатален изход, като например миокарден миом, довел до смърт в първия ден след прилагането на ADS-AM токсоид.

Проучване на секционен материал

Извършване на аутопсия

Анализът на данните от аутопсията позволява да се очертае план за по-нататъшно изследване. Дългогодишният опит в разследването на фатални изходи показва, че хистологичното изследване е основното при поставяне на диагноза и установяване на причините за смъртта. Следователно, събирането на материал за хистологично изследване трябва да бъде възможно най-пълно и да включва органи, които обикновено не се вземат за микроскопия (органи на ендокринната система, костен мозък, лимфни възли, включително регионални до мястото на инжектиране, сливици, кожа и подкожна тъкан със съседна мускулатура на мястото на инжектиране, всички части на храносмилателните органи, включително червеобразния апендикс, основните части на централната нервна система, включително епендимата и хороидните плексуси на третата камера, централната част и долния рог на страничните камери; последното е особено важно при разследване на случаи, свързани с ваксинация срещу морбили и паротит, за да се изключат епендиматит и плексит, специфични за тези инфекции.

Органи, изследвани за наличие на вирусен антиген

Инфекция	Органи за изследване
Грип, парагрип, адено-, RS-вирус	Бели дробове, бронхи, паратрахеални и перибронхиални лимфни възли, мека мозъчна обвивка
Коксаки Б	Миокард (лява камера, папиларен мускул), мозък, диафрагма, тънки черва, черен дроб
Коксаки А	Мозъчна тъкан, мека мозъчна мозъчна тъкан
Херпес тип I	Миокард, черен дроб, мозък
Морбили	Трахея, бронхи, бели дробове, ЦНС, мека мозъчна обвивка
Заушка	Трахея, бронхи, бели дробове, мека мозъчна обвивка, мозък, епендима на мозъчните камери
Кърлежов енцефалит	Мозък и гръбначен мозък
Полиомиелит	Гръбначен мозък
Хепатит В	Черен дроб
Бяс	Рогът на Амон, мозъчен ствол
ECHO - вирусен	Миокард, черен дроб, мозък

Хистологично изследване

Фиксиране. Оптималният размер на парчетата е 1,5 х 1,5 см, фиксаторът е 10% разтвор на формалин. Мозъкът и гръбначният мозък се фиксират отделно, съотношението на обема на парчетата към количеството фиксатор е не по-малко от 1:2. Фиксираните парчета органи, изпратени за повторно изследване в Държавния институт по кардиология и хирургия „Л. А. Тарасевич“, трябва да бъдат номерирани и маркирани, броят и видовете органи трябва да бъдат отбелязани в придружаващата документация.

Приготвяне на хистологични препарати. Парафиновите или целоидиновите срези се оцветяват с хематоксилин и еозин; в случай на лезии на ЦНС, те се оцветяват и по Nisl; при необходимост се използват и други методи.

Вирусологично изследване (ELISA). Имунофлуоресцентното изследване (ELISA) се извършва чрез вземане на парченца от нефиксирани органи веднага след аутопсията. ELISA препаратите представляват отпечатъци или намазки от органи върху чисто, добре обезмаслено предметно стъкло. Наличието на вирусен антиген в тъканите показва възможността за инфекция; резултатите от ELISA се сравняват с патоморфологични данни, за да се постави окончателна диагноза. Ако е възможно, се взема материал и за PCR и други налични методи.

За диференциална диагностика на бяс допълнително се изследват тъканите на Амоновия рог, тригеминалния ганглий (разположен под твърдата мозъчна обвивка на пирамидата на темпоралната кост) и подчелюстната слюнчена жлеза. Фиксирането и обработката на материала са описани в специални инструкции. Експресната ELISA диагностика е задължителна: антигенът на вируса на бяс се открива както чрез директни, така и чрез индиректни методи на оцветяване, за предпочитане върху криостатни срези. Антигенът се открива в цитоплазмата на невроните и извън клетките по проводните пътища. В други клетъчни елементи: глия, съдове и др., няма сияние.

Хистологично изследване на препаратите, поставяне на диагноза и изготвяне на епикриза се извършват в отделението, където е извършена аутопсията. Копие от протокола от аутопсията, резултатите от хистологичното и вирусологичното изследване, формалиновият архив, парафиновите блокове и готовите хистологични препарати се изпращат до Държавния научен институт по кардиология „Л. А. Тарасевич“, който изпраща заключение за проведените изследвания до институцията, където е извършена аутопсията, и до Центъра на Роспотребнадзор в състава на Руската федерация.

Контрол на поредицата от искове

Решението за по-нататъшно използване на заявената партида MIBP или за повторния ѝ контрол се взема от Държавната инспекция по медицински и биологични продукти „Л. А. Тарасевич“. За контрол на лекарството от партидата, причинило усложнения след ваксинации, до Държавната инспекция по медицински и биологични продукти се изпращат: инактивирани ваксини и токсоиди - 50 ампули; ваксини срещу морбили и паротит - 120 ампули; полиомиелитна ваксина - 4 флакона; ваксина срещу бяс - 40 ампули, BCG ваксина - 60 ампули; туберкулин - 10-20 ампули; серуми срещу тетанус, дифтерия и други - 30 мл.

Окончателно заключение по материалите от разследването

Регистрацията на усложнения след ваксинации, изследването на материали, искането за липсващи данни, представянето на обобщени данни за ПВО в Роспотребнадзор се извършва от Държавния институт за разследване „Л. А. Тарасевич“. Окончателното заключение за всеки случай, наложил хоспитализация или завършил със смърт, се взема от комисията за изследване на усложнения след ваксинации към Роспотребнадзор на Руската федерация, като всички материали на Държавния институт за разследване „Л. А. Тарасевич“ се представят на комисията не по-късно от 15 дни след приключване на разследването, независимо от наличието или отсъствието на връзката му с ваксинацията. Роспотребнадзор изпраща заключението на комисията до Федералната агенция за социална защита на населението, а за чуждестранни лекарства - до представителствата на компаниите.