Съвременни виждания за патогенетичните механизми на хиперурикемията

Подаграта е системно тофусно заболяване, характеризиращо се с отлагане на кристали натриев моноурат в различни органи и тъкани и произтичащото от това възпаление при индивиди с хиперурикемия, причинена от фактори на околната среда и/или генетични фактори. Патогенезата на подаграта се основава на нарушение на метаболизма на пикочната киселина (пурини) и повишаване на съдържанието на пикочна киселина (ПК) в кръвта. В основата на метаболизма на пикочната киселина е нейната хиперпродукция и намалено отделяне от бъбреците. В същото време само 10% от пациентите с първична подагра имат нарушения само на ендогенното образуване на пикочна киселина. При други пациенти основният фактор за образуването на хиперурикемия е нарушение на отделянето на пикочна киселина от бъбреците.

Освен увреждане на опорно-двигателния апарат, подаграта се характеризира с наличието на висцерални прояви, една от които е уратната нефропатия. Уратната нефропатия е вариант на хроничен тубулоинтерстициален нефрит, характеризиращ се с натрупване на кристали на пикочна киселина в интерстициума с развитие на вторичен възпалителен процес в него и увреждане на епитела на тубулния апарат с нарушаване на неговата функция и процеси на реабсорбция.

Транспортирането на пикочна киселина през бъбреците е каскада от четири процеса: гломерулна филтрация, почти пълна реабсорбция на филтрираната пикочна киселина, секреция и постсекреторна реабсорбция в проксималните тубули. Уратът не е свързан с протеини и следователно се филтрира свободно в гломерулите. Скоростта на тубулната секреция е много по-ниска от скоростта на тубулната реабсорбция и следователно приносът на секретирания урат към общото количество екскретиран урат е малък. Почти 98-100% от филтрираната пикочна киселина се реабсорбира в проксималните тубули, след което 50% от филтрирания урат се ресекретира, след което почти 80% от екскретирания урат се реабсорбира и в крайна сметка около 7-10% от филтрирания урат се екскретира. Фазите на реабсорбция, секреция и постсекреторна реабсорбция протичат в проксималните тубули. Процесите на реабсорбция и секреция се осъществяват от специфични молекули (транспортери), разположени по четковата граница на епитела на проксималните тубули.

Повечето транспортери на урат принадлежат към семейството на OAT. Тубулната реабсорбция на урат се осъществява от органичен анионен транспортер (уратен анионообменник), идентифициран като URAT1 (кодиран от гена SLC22A12). Този транспортер присъства само при хора. Многобройни проучвания, включително тези при индивиди с фамилна хипоурицемия, показват мутация в гена SLC22A12, кодиращ транспортера URAT1. Установено е, че тези пациенти практически нямат ефект на пробенецид и пиридинамид (противотуберкулозно лекарство с антиурикозуричен ефект) върху екскрецията на пикочна киселина.

В допълнение към URAT1, има и други транспортери: URATv1, SLC5A8 кодиран натриево-зависим контратранспортер, транспортери на органични аниони от семейството OAT (OAT1 и OAT3, OAT2 и OAT4), ABCG2 (уратен транспортер в събирателните каналчета), SLC2A3 (натриево/фосфатен контратранспортер на проксималните каналчета). OAT2 и OAT4 са разположени върху апикалната мембрана на проксималните каналчета на OAT1 и OAT3 върху базолатералната им част, основната им функция е обмяната на органични аниони и бикарбоксилат, но същевременно има данни за техния ефект върху транспорта на урати.

URATv1 (OATv1), който по-късно е наречен GLUT9, кодиран от гена SLC2A9, е волтаж-зависим транспортер на органични йони, главно глюкоза и фруктоза, както и транспортер на урат. Полиморфизмът на този ген е свързан с хипоурикемия, което е потвърдено в генетични изследвания.

По-слабо проучени са механизмите, влияещи върху секрецията на пикочна киселина. Нарушената секреция е свързана с промени в АТФ-зависимата помпа, мутации в гена MRP4, кодиращ образуването на уромодулин (протеин на Tamm-Horsfall, ген ABSG2). Точният механизъм, чрез който уромодулинът влияе върху секрецията на урати, все още е неизвестен, може би е свързан с повишаване на реабсорбцията на натрий в проксималните тубули и едновременно с това на пикочна киселина.

Нарушените бъбречни транспортери с повишена реабсорбция на пикочна киселина могат да доведат до хиперурикемия и в крайна сметка до подагра. Редица проучвания върху дисфункцията на уратните транспортери са идентифицирали генетични мутации, като повечето от тези проучвания са фокусирани върху наличието на генетични мутации в уратните транспортери при пациенти с хипоурикемия, докато въпросът за наличието на мутации при пациенти с хиперурикемия остава по-слабо проучен. Заслужават да се отбележат данни за активирането на URAT1 и GLUT9 транспортерите при богата на пурини диета, артериална хипертония и локална исхемия, което от своя страна води до повишаване на реабсорбцията на пикочна киселина. Има доказателства, че апикалната тубулна реабсорбция на урати и натрий чрез URAT1 е нарушена, с последващо развитие на хиперурикемия под влияние на диабетна кетоацидоза, интоксикация с етаноламини, лечение с пиразинамид, хиперинсулинемия и метаболитен синдром. По този начин, нарушената бъбречна екскреция на пикочна киселина може да е вторичен процес, дължащ се на увреждане на бъбречния тубулен апарат.

Работата на тръбния апарат при пациенти с подагра може да се оцени чрез дневна екскреция, клирънс, екскретирана фракция (EF), реабсорбция на пикочна киселина, калций (Ca), фосфор (P) и екскреция на амоняк. Освен това, „стандартният“ преглед на пациента не позволява идентифициране на признаци на бъбречна дисфункция. Най-простият и достъпен метод е оценката на клирънса на пикочната киселина с последващо преизчисляване към телесната повърхност. Нашите проучвания при пациенти с подагра показаха сравнително висока информативност на този тест за идентифициране на признаци на уратна нефропатия, така че стойността на клирънса на пикочната киселина под 7 ml/min/1,73 m2 има чувствителност от 90% и специфичност от 66%.

Докторант в катедра „Болнична терапия“ Халфина Тамила Ниловна. Съвременен поглед върху патогенетичните механизми на хиперурикемията // Практическа медицина. 8 (64) декември 2012 г. / том 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]