Метотрексат: инструкции и употреба

Метотрексатът, член на антиметаболитната група, е структурно подобен на фолиевата (птероилглутаминова) киселина, състоящ се от птеридинови групи, свързани с пара-аминобензоена киселина, която е свързана с остатъци от глутаминова киселина.

Метотрексатът се различава от фолиевата киселина по заместването на аминогрупата с карбоксилна група на четвърта позиция в молекулата на птеридина и добавянето на метилова група на 10-та позиция на 4-аминобензоената киселина.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Кога е показан метотрексат?

Въз основа на резултатите от анализа на контролирани проучвания и техния мета-анализ, както и на материалите от дългосрочни отворени контролирани проучвания на лекарството, бяха направени следните заключения.

1. Метотрексатът е лекарството по избор („златен стандарт“) за серопозитивен активен ревматоиден артрит.
2. В сравнение с други DMARDs, той има най-доброто съотношение ефикасност/токсичност.
3. Прекратяването на лечението най-често се дължи на лекарствена токсичност, а не на липса на ефект.
4. В ранните стадии (с продължителност по-малко от 3 години) на тежък ревматоиден артрит, монотерапията не е по-ефективна от монотерапията с TNF-α инхибитори.
5. Метотрексатът е основното лекарство в комбинираната терапия с DMARDs.
6. Метотрексатът е свързан с намален риск от смъртност при пациенти в сравнение с други стандартни подходи.

Съществуват и доказателства в подкрепа на ефикасността на метотрексат при други възпалителни ревматологични заболявания.

Общи характеристики

При перорално приложение, метотрексатът се абсорбира в стомашно-чревния тракт чрез активен транспорт, след което навлиза в черния дроб през порталната вена. Лекарството в доза от 10-25 mg се абсорбира с 25-100%, средно с 60-70%, а бионаличността му варира от 28 до 94%. Такива вариации в бионаличността на метотрексат при перорално приложение при различни пациенти са една от причините, ограничаващи употребата на лекарството.

Максималната концентрация на лекарството в кръвта се наблюдава след 2-4 часа. Ако метотрексат се приема с храна, това забавя достигането на пикова концентрация с около 30 минути, но нивото на абсорбция и бионаличност не се променят, така че пациентите могат да приемат метотрексат по време на хранене. Лекарството се свързва с албумин (50%) и се конкурира с други лекарства за местата на свързване с тази молекула.

Метотрексат се екскретира от организма главно през бъбреците (80%) чрез гломерулна филтрация и тубулна секреция и в по-малка степен през жлъчната система (10-30%). T1/2 на лекарството в кръвната плазма е 2-6 часа. Развитието на бъбречна недостатъчност води до забавяне на екскрецията на лекарството и повишава неговата токсичност; при креатининов клирънс по-малък от 50 ml/min, дозата на метотрексат трябва да се намали с поне 50%.

Въпреки сравнително бързото му елиминиране от кръвта, метаболитите на метотрексат се откриват вътреклетъчно в продължение на 7 или повече дни след еднократна доза от лекарството. При пациенти с ревматоиден артрит метотрексатът се натрупва интензивно в синовиалната тъкан на ставите. В същото време метотрексатът няма значителен токсичен ефект върху хондроцитите in vitro и in vivo.

Как действа метотрексатът?

Терапевтичната ефикасност и токсичните реакции, които възникват по време на лечението, се дължат до голяма степен на антифолатните свойства на лекарството. В човешкия организъм фолиевата киселина се разгражда от ензима дихидрофолат редуктаза, за да образува метаболитно активни продукти на дихидрофолиева и тетрахидрофолиева киселини, които участват в превръщането на хомоцистеина в метионин, образуването на пурини и тимидилат, които са необходими за синтеза на ДНК. Един от основните фармакологични ефекти на метотрексат е инактивирането на дихидрофолат редуктазата. Освен това, метотрексатът претърпява полиглутамилиране в клетката, за да образува метаболити, които силно влияят на биологичната активност на лекарството. Тези метаболити, за разлика от нативния метотрексат, имат инхибиращ ефект не само върху дихидрофолат редуктазата, но и върху други фолат-зависими ензими, включително тимидилат синтетаза, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидо рибонуклеотид, трансамилаза и др.

Предполага се, че пълното инхибиране на дихидрофодат редуктазата, водещо до намаляване на синтеза на ДНК, се случва главно при прилагане на ултрависоки дози метотрексат (100-1000 mg/m2) и е в основата на антипролиферативното действие на лекарството, което е важно при лечението на онкологични пациенти. Ако метотрексат се използва в ниски дози, фармакологичните ефекти на лекарството са свързани с действието на неговите глутаминирани метаболити, инхибиращи активността на 5-аминоимидазол-4-карбоксамидо рибонуклеотид, което води до прекомерно натрупване на аденозин. Пуриновият нуклеозид аденозин, образуван след вътреклетъчно разцепване на аденозин трифосфат, има способността да потиска тромбоцитната агрегация и да модулира имунните и възпалителните реакции.

Някои от фармакологичните ефекти на метотрексат могат да бъдат свързани с неговия ефект върху синтеза на полиамини, които са необходими за клетъчната пролиферация и синтеза на протеини и участват в клетъчно-медиираните имунни отговори.

Метотрексатът има противовъзпалителни и имуномодулиращи ефекти, в основата на които са следните механизми:

• индуциране на апоптоза на бързо пролифериращи клетки, и по-специално на активирани Т-лимфоцити, фибробласти и синовиоцити;
• инхибиране на синтеза на провъзпалителни цитокини IL-1 и TNF-α:
• повишен синтез на противовъзпалителни цитокини IL-4 и IL-10;
• потискане на активността на матриксната металопротеиназа.

Метотрексат: Какво трябва да знае пациентът?

• убедете ги да избягват алкохол (спиртни напитки, вино и бира): рискът от увреждане на черния дроб се увеличава; прекомерен прием на кофеин: ефективността на лечението намалява; неконтролирана употреба на НСПВС;
• информират мъжете и жените в репродуктивна възраст за необходимостта от контрацепция;
• обсъдете потенциалните лекарствени взаимодействия, особено със салицилати и НСПВС без рецепта.
• убедете незабавно да спрете приема на метотрексат, ако се появят признаци на инфекция, кашлица, задух, кървене;
• обърнете специално внимание на факта, че метотрексат се приема веднъж седмично, а ежедневната употреба на лекарството може да доведе до фатални усложнения;
• обърнете внимание на необходимостта от внимателно динамично наблюдение;
• описват най-честите странични ефекти от лечението и дават препоръки за намаляване на риска и тежестта им.

Дозировка

Метотрексат се предписва веднъж седмично (перорално или парентерално); по-честата употреба на лекарството е свързана с развитието на остри и хронични токсични реакции.

Лекарството се приема фракционно, с 12-часов интервал, сутрин и вечер. Началната доза е 7,5 mg/седмица, а за хора в напреднала възраст и такива с нарушена бъбречна функция - 5 mg/седмица. Ефикасността и токсичността се оценяват след около 4 седмици; при нормална поносимост дозата на метотрексат се увеличава с 2,5-5 mg седмично.

Клиничната ефикасност на метотрексат зависи от дозата в диапазона от 7,5 до 25 mg/седмица. Приемът на лекарството в доза над 25-30 mg/седмица не е препоръчителен (не е доказано повишаване на ефекта).

Ако няма ефект при перорално приложение или ако се развият токсични реакции от стомашно-чревния тракт, трябва да се използва парентерално приложение (интрамускулно или подкожно). Липсата на ефект при перорално приложение на метотрексат може да се дължи на ниската абсорбция в стомашно-чревния тракт.

Според съвременните стандарти, метотрексатът за ревматоиден артрит задължително се комбинира с фолиева киселина (5-10 mg/седмица след прием на метотрексат), което намалява риска от развитие на странични ефекти от хранопровода, стомашно-чревния тракт и черния дроб; цитопения и нива на хомоцистеин.

В случай на предозиране с метотрексат или развитие на остри хематологични странични ефекти, се препоръчва прием на две до осем дози фолиева киселина (15 mg на всеки 6 часа) в зависимост от дозата на метотрексат.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Кога е противопоказан метотрексат?

Абсолютни противопоказания:

• чернодробно заболяване;
• тежки инфекции;
• бременност;
• тежко увреждане на белите дробове;
• тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс <50 ml/min);
• панцитопения;
• злокачествени неоплазми;
• прекомерна консумация на алкохол;
• Рентгенова терапия.

Относителни противопоказания:

• затлъстяване;
• захарен диабет;
• умерена бъбречна недостатъчност;
• цитопения;
• злокачествени неоплазми;
• стомашна язва и язва на дванадесетопръстника;
• антикоагулантна терапия;
• инфекция с вируса на човешката имунна недостатъчност (HIV);
• умерена консумация на алкохол;
• употреба на други хепатотоксични лекарства.

Преди предписването на метотрексат и по време на терапията е необходим редовен клиничен преглед на пациента, за да се следи състоянието му.

Данните за риска от следоперативни усложнения при пациенти, приемащи метотрексат, са противоречиви. Според някои от тях метотрексатът не увеличава риска от ранни следоперативни инфекции или други усложнения през годината на наблюдение. При пациенти, получаващи метотрексат, се наблюдава намаляване на честотата на обостряне на ревматоиден артрит в следоперативния период.

Показания за прекратяване на приема на метотрексат преди операция: напреднала възраст, бъбречна недостатъчност, неконтролиран захарен диабет, тежко увреждане на черния дроб и белите дробове, прием на глюкокортикостероиди >10 mg/ден.

Странични ефекти

Метотрексатът може да причини развитието на различни странични ефекти. Те обикновено се разделят на три основни категории:

1. Ефекти, свързани с фолатен дефицит (стоматит, потискане на хематопоезата), които могат да бъдат коригирани чрез предписване на фолиева или фолинова киселина.
2. „Идиосинкратични“ или алергични реакции (пневмонит), понякога облекчаващи се чрез прекъсване на лечението.
3. Реакции, свързани с натрупване на полиглутаминирани метаболити (увреждане на черния дроб).

Трябва да се подчертае, че много странични ефекти могат да бъдат причинени от неправилна употреба на лекарството поради грешки от страна на пациенти, фармацевти или лекари.

Рисковите фактори за развитие на нежелани реакции включват:

• хипергликемия;
• увеличаване на индекса на телесна маса;
• липса на фолиева киселина в терапията (води до повишаване на нивото на чернодробните трансаминази);
• намалени нива на албумин (водещи до тромбоцитопения);
• консумация на алкохол;
• висока кумулативна доза и продължителна употреба на метотрексат (води до увреждане на черния дроб);
• бъбречна дисфункция;
• наличие на екстраартикуларни симптоми (хематологични нарушения).

За да се намали тежестта на страничните ефекти на метотрексат, се препоръчва:

• използвайте краткодействащи НСПВС в комбинирана терапия с него;
• избягвайте предписването на ацетилсалицилова киселина (и, ако е възможно, диклофенак);
• в деня на приема на метотрексат, заменете НСПВС с ниски дози глюкокортикостероиди;
• приемайте метотрексат вечер;
• намалете дозата на НСПВС преди и/или след прием на метотрексат;
• преминаване към друго НСПВС;
• преминаване към парентерално приложение на метотрексат;
• предписват антиеметични лекарства;
• Избягвайте консумацията на алкохол (повишава токсичността на метотрексат) и вещества или храни, съдържащи кофеин (намалява ефективността на метотрексат).

Метотрексат не трябва да се прилага при пациенти с бъбречно увреждане или при пациенти, за които се подозира, че имат тежко белодробно заболяване.

Препоръки за лекарите относно обучението на пациенти, приемащи метотрексат.