Метотрексат: инструкции и употреба

Метотрексат, антиметаболит, и входящо група, чиято структура наподобява фолиева (pteroilglyutaminovuyu) киселина, състояща се от птеридин групи, свързани с пара-аминобензоена киселина, е свързан с почивките глутаминова киселина.

Метотрексатът се различава от фолиевата киселина чрез заместване на аминогрупата за карбоксилната група в четвъртата позиция на птеридиновата молекула и добавянето на метиловата група на В10 с позициите на 4-аминобензоена киселина.

[1], [2], [3], [4]

Кога е показан метотрексат?

Въз основа на резултатите от анализа на контролираните проучвания и техния метаанализ, както и на материалите от продължително, открито, контролирано проучване, бяха направени следните заключения.

1. Метотрексат е лекарството по избор ("златен стандарт") за серопозитивен активен ревматоиден артрит.
2. В сравнение с другите, BPRI има най-добро съотношение ефективност / токсичност.
3. Прекъсването на лечението най-често се свързва с токсичността на лекарството, а не с липсата на неговия ефект.
4. В ранните стадии (по-малко от 3 години) при тежък ревматоиден артрит монотерапията не е по-ниска от ефективността на монотерапията с инхибитори на TNF-a.
5. Метотрексат е основното лекарство в комбинираната терапия с BPVP.
6. Метотрексатът, в сравнение с други стандартни подходи, е свързан с намаляване на риска от смъртност при пациентите.

Съществуват също данни, потвърждаващи ефективността на метотрексат при други възпалителни ревматологични заболявания.

Общи характеристики

Когато се приема перорално, метотрексатът се абсорбира в стомашно-чревния тракт поради активния транспорт, след това влиза в черния дроб през порталната вена. Лекарството в доза 10-25 mg се абсорбира средно с 25-100% - с 60-70%, а неговата бионаличност варира от 28 до 94%. Такива колебания в бионаличността на метотрексат за орално приложение при различни пациенти са една от причините, ограничаващи употребата на лекарството.

Максималната концентрация на лекарството в кръвта се отбелязва след 2-4 часа. Ако метотрексатът се приема с храна, той забавя пиковата концентрация с около 30 минути, но нивото на абсорбция и бионаличност не се променя, така че пациентите могат да приемат метотрексат докато ядат. Лекарството се свързва с албумин (50%) и се конкурира с други лекарства за свързващи места с тази молекула.

Метотрексат се екскретира от организма главно чрез бъбреците (80%) чрез гломерулна филтрация и тубулна секреция и в по-малка степен чрез жлъчната система (10-30%). Т1 / 2 на лекарството в кръвната плазма е 2-6 часа. Развитието на бъбречната недостатъчност води до забавяне на екскрецията на лекарството и повишава неговата токсичност; когато креатининовият клирънс е по-малък от 50 ml / min, дозата на метотрексат трябва да се намали най-малко с 50%.

Въпреки сравнително бързото елиминиране от кръвта метаболитите на метотрексат се откриват вътреклетъчно в продължение на 7 или повече дни след еднократна доза от лекарството. При пациенти с ревматоиден артрит се натрупва интензивно метотрексат в синовиалната тъкан на ставите. В този случай метотрексатът няма значим токсичен ефект върху хондроцитите in vitro и in vivo.

Как действа метотрексатът?

Терапевтичната ефикасност и токсичните реакции, които се появяват по време на лечението, до голяма степен се дължат на антифолатните свойства на лекарството. При хората, фолиева киселина се отцепва от редуктаза ензим дихидрофолат да образуват метаболитно активен продукт дихидрофолиевата киселина и тетрахидрофолиева участва в превръщането на хомоцистеин до метионин, пурини и образуване на тимидилат необходими за синтеза на ДНК. Един от основните фармакологични ефекти на метотрексат е инактивирането на дихидрофолиевата редуктаза. В допълнение, в клетката, метотрексатът претърпява полиглутамилация с образуването на метаболити. Силно влияещи върху биологичната активност на лекарството. Тези метаболити, за разлика от нативния метотрексат, и проявяват инхибиращо действие не само на дихидрофолат редуктаза, но и на други folatzavisimye ензими, включително тимидилат синтаза, 5-аминоимидазол-4-karboksamidoribonukleotid, transamilazu и сътр.

Смята се, че пълно инхибиране digidrofodatreduktazy, което води до намаляване на синтезата на ДНК, се извършва главно в назначаване свръхвисоки дози метотрексат (100-1000 мг / м2) и е в основата на действие на антипролиферативно лекарство, което е от голямо значение при лечението на пациенти с рак. Когато метотрексат се използва при ниски дози, фармакологичните ефекти на лекарственото средство са свързани с действието на неговите glyutaminirovannyh метаболити, които инхибират активността на 5-аминоимидазол-4-karboksamidoribonukleotida, което води до прекомерно натрупване на аденозин. Пурин нуклеозид аденозин генерирани след вътреклетъчно разграждане на аденозин трифосфат, има способността да инхибира тромбоцитната агрегация и модулират имунни и възпалителни отговори.

Някои фармакологични ефекти на метотрексат може да са свързани с неговия ефект върху синтеза на полиамини, необходими за дългосрочна клетъчна пролиферация и синтез на протеини, и участват в клетъчно-медиирани имунни отговори.

Метотрексат има противовъзпалителен и имуномодулиращ ефект, като тези ефекти се основават на следните механизми:

• индуциране на апоптоза на бързо пролифериращи клетки, и по-специално активирани Т-лимфоцити, фибробласти и синовиоцити;
• инхибиране на синтеза на провъзпалителни цитокини IL-1 и TNF-a:
• повишен синтез на противовъзпалителни цитокини IL-4 и IL-10;
• инхибиране на активността на матричната металопротеиназа.

Метотрексат: Какво трябва да знае пациентът?

• да ги убеди да избягват да пият алкохол (силни напитки, вино и бира): увеличава се рискът от увреждане на черния дроб; прекомерният прием на кофеин: ефективността на лечението, неконтролираният прием на НСПВС намалява;
• информиране на мъжете и жените в репродуктивна възраст за необходимостта от контрацепция;
• за обсъждане на потенциални лекарствени взаимодействия, особено употребата на салицилати и нестероидни противовъзпалителни средства.
• незабавно да убеди да спре да приема метотрексат, ако има признаци на инфекция, кашлица, недостиг на въздух, кървене;
• обръщат специално внимание на факта, че метотрексат се приема веднъж седмично, а дневният прием на лекарството може да доведе до фатални усложнения;
• обръщат внимание на необходимостта от внимателно динамично наблюдение;
• разкажете за най-често срещаните странични ефекти от лечението и дайте препоръки за намаляване на риска и тежестта.

Дозиране

Метротрексат се предписва веднъж седмично (орално или парентерално), по-честият прием на лекарството се свързва с развитието на остри и хронични токсични реакции.

Лекарството се взема частично, с 12-часов интервал, сутрин и вечер. Началната доза е 7,5 mg / седмично, а при пациенти в старческа възраст и при бъбречна дисфункция - 5 mg / седмично. Ефикасността и токсичността се оценяват след около 4 седмици; с нормална поносимост, дозата на метотрексат се повишава с 2,5-5 mg на седмица.

Клиничната ефикасност на метотрексат зависи от дозата в диапазона от 7,5 до 25 mg / седмично. Приемането на лекарството в доза от повече от 25 -30 mg / седмично не е подходящо (увеличението на ефекта не е доказано).

Ако няма ефект при перорално приложение или при развитието на токсични реакции от храносмилателния тракт, трябва да преминете на парентерално (интрамускулно или подкожно). Липсата на ефекта на пероралния метотрексат може да бъде свързана с ниска абсорбция в стомашно-чревния тракт.

Според настоящите стандарти, метотрексат при ревматоиден артрит трябва непременно да се комбинира с фолиева киселина намалява риска от странични ефекти от хранопровода, стомашно-чревния тракт и черния дроб (5-10 мг / седмица след метотрексат.); цитопенията и нивата на хомоцистеин.

В случай на предозиране с метотрексат или развитие на остри хематологични нежелани реакции, се препоръчват две до осем дози фолиева киселина (15 mg на всеки 6 часа) в зависимост от дозата на метотрексат.

[5], [6], [7], [8],

Кога е противопоказан метотрексат?

Абсолютни противопоказания:

• чернодробно заболяване;
• тежки инфекции;
• бременност;
• тежки белодробни увреждания;
• тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс <50 mL / min);
• панцитопения;
• злокачествени неоплазми;
• прекомерна консумация на
• Рентгенова терапия.

Относителни противопоказания:

• затлъстяване;
• захарен диабет;
• умерена бъбречна недостатъчност;
• цитопения;
• злокачествени неоплазми;
• язва на стомаха и язва на дванадесетопръстника;
• антикоагулантна терапия;
• инфекция с вируса на човешката имунна недостатъчност (HIV);
• умерена консумация на алкохол;
• употребата на други хепатотоксични лекарства.

Преди да се предписва метотрексат и по време на терапията, е необходим редовен клиничен преглед на пациента, за да се следи състоянието му.

Данните за риска от постоперативни усложнения при пациенти, приемащи метотрексат, са противоречиви. За някои, метотрексатът не повишава риска от развитие на ранни постоперативни инфекции или други усложнения през годината на наблюдение. При пациентите, получаващи метотрексат, се отбелязва намаление на честотата на обостряне на ревматоидния артрит в постоперативния период.

Показания за анулиране на метотрексат преди операцията: напреднала възраст, бъбречна недостатъчност, неконтролиран диабет, тежки чернодробни и белодробни, рецепция глюкокортикостероиди> 10 мг / ден.

Странични ефекти

Метотрексат може да причини развитието на различни странични ефекти. Те обикновено се разделят на три основни категории:

1. Ефекти, свързани с дефицит на фолиева киселина (стоматит, хематопоетична супресия), подлежащи на корекция при назначаването на фолиева киселина или фолинова киселина.
2. "Идиосинкратични" или алергични реакции (пневмонит), понякога прикачени при прекъсване на лечението.
3. Реакции, свързани с натрупването на полиглутаминатни метаболити (увреждане на черния дроб).

Трябва да се подчертае, че много странични ефекти могат да бъдат причинени от неправилно приемане на лекарството поради грешки на пациенти, фармацевти или лекари.

Рисковите фактори за развитието на нежелани реакции включват:

• gipyerglikyemiyu;
• увеличаване на индекса на телесна маса;
• отсъствие на фолиева киселина в терапията (води до повишаване на нивото на чернодробните трансаминази);
• намаляване нивото на албумина (води до тромбоцитопения);
• алкохол;
• висока кумулативна доза и продължителна употреба на метотрексат (води до увреждане на черния дроб);
• нарушена бъбречна функция;
• наличието на извънредни симптоми (хематологични нарушения).

За да се намали тежестта на страничните ефекти на метотрексат, се препоръчва:

• употреба в комбинирана терапия с него, НСПВС с кратка продължителност;
• избягвайте назначаването на ацетилсалицилова киселина (и, ако е възможно, диклофенак);
• в деня на приемане на метотрексат, да заменят НСПВС с глюкокортикостероиди в ниски дози;
• приемайте метотрексат вечер;
• намаляване на дозата на НСПВС преди и / или след приемане на метотрексат;
• преминаване към друго НСПВС;
• преминаване към парентерално приложение на метотрексат;
• предписват антимеметични лекарства;
• Изключете употребата на алкохол (повишава токсичността на метотрексат) и вещества или храни, съдържащи кофеин (намалява ефективността на метотрексат).

Метотрексат не трябва да се прилага при пациенти с бъбречна недостатъчност, както и при пациенти с предполагаеми тежки белодробни увреждания.

Препоръки за лекари относно обучението на пациенти, приемащи метотрексат.