Метастатичен рак на простатата: лечение

По дефиниция, локално напреднал и метастазирал рак на простатата не се поддава на радикално лечение. В исторически план повечето пациенти са били представени с тази форма на заболяването. Независимо от това, с настъпването на ерата на скрининга за PSA, положението се е променило към по-добро. Но въпреки това в света има много мъже, които са диагностицирани с болестта в късен етап.

Локално напреднал рак на простатата включва разпространение извън капсулата без наличие на отдалечени метастази и метастази в регионалните лимфни възли. Метастатичен рак на простатата означава метастази в лимфните възли, костни метастази или метастази в меките тъкани

Основният метод за лечение на пациенти с локално напреднали и метастатични форми на рак на простатата е хормоналното лечение.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Хормонално лечение на рак на простатата

Ефективността на хормоналното лечение (оперативно кастрация и прилагане на естроген) при пациенти с метастазен рак на простатата е показана за пръв път през 1941 г.

От този момент нататък хормоналната терапия е един от основните методи за лечение на пациенти с напреднали форми на рак на простатата. Понастоящем употребата на хормонална терапия не се ограничава до група пациенти с метастатична форма на заболяването, като се използва като монотерапия или като част от мултимодално лечение също се обсъжда за неметастазен рак на простатата

Молекулярна основа на хормоналния контрол на простатата

Растеж, функционална активност и пролиферация на простатни клетки са възможни с адекватна андрогенна стимулация. Основният андроген, циркулиращ в кръвта, тестостерон. Не притежаващи онкогенни качества, е необходимо за растежа на туморни клетки.

Основният източник на андрогени в мъжкия тестис, около 5-10% андрогени синтезират надбъбречните жлези. Повече от половината от тестостерона се свързва в кръвта с полов хормон, около 40% с албумин. Функционално активен. Несвързаната форма на тестостерон е само 3%.

След пасивна дифузия през клетъчната мембрана, тестостеронът претърпява превръщане в дихидротестостерон под действието на ензима 5-а-редуктаза. Въпреки факта, че физиологичните ефекти на тестостерона и дихидротестостерона са сходни, последният има 13 пъти повече активност. Биологичният ефект на двете вещества се осъществява чрез свързване с андрогенните рецептори, разположени в цитоплазмата на клетките. По-късно комплексът на лиганд-рецептор се премества в ядрото на клетката, където се свързва със специфичните промоторни зони на гените.

Секрецията на тестостерон е под регулаторното влияние на хипоталамо-хипофизната-гонадалната ос. LHRH секретира от хипоталамуса стимулира секрецията на LH и FSH в предната част на хипофизата. Действието на LH е насочено към стимулиране на освобождаването на тестостерон от интерстициални Leydig клетки в тестисите.

Негативната обратна връзка от хипоталамуса се осигурява от андрогени и естрогени, образувани от андрогени в резултат на биотрансформация, циркулиращи в кръвта.

Регламент на синтеза на андроген в надбъбречните жлези се осъществява чрез "хипоталамуса (кортикотропин-освобождаващ фактор), хипофиза (адренокортикотропен хормон) - надбъбречните (андрогени)" на оста механизъм за обратна връзка. Почти всички андрогени, секретирани от надбъбречните жлези, са в свързано с албумин състояние, тяхната функционална активност е изключително ниска в сравнение с тестостерона и дихидротестостерона. Нивото на андрогените. Секретира от надбъбречната жлеза, остава на същото ниво след двустранна ортектомия.

Адрогенното отстраняване на простатните клетки се допълва от тяхната апоптоза (програмирана клетъчна смърт).

Създаване на андрогенна блокада

Понастоящем два основни принципа се използват за създаване на андрогенна блокада:

• подтискане на секрецията на андроген от тестисите, дължащо се на лекарство или оперативна кастрация;
• инхибиране на действието на циркулиращия андроген в кръвта на нивото на рецепторното взаимодействие в простатните клетки (антиандрогени).

Комбинацията от тези два принципа се отразява в понятието "максимална (или пълна) андрогенна блокада"

[9], [10], [11], [12],

Намаляване на концентрацията на тестостерон в кръвта (кастрация)

Двустранна орхиектомия

Двустранната орхиектомия в кратко време води до намаляване на нивата на тестостерон с по-малко от 50 ng / dL (въз основа на резултатите от операциите, това ниво се счита за кастрация). 24 часа след оперативната кастрация, концентрацията на тестостерон се намалява с 90%. Като се има предвид това, двустранната орхиектомия се счита за "златен" стандарт за създаване на андрогенна блокада, се оценява ефективността на всички други методи в сравнение с тази операция.

Възможност за извършване на тази операция в амбулаторни условия под местна упойка по един от двата начина: пълен орхиектомия или субкапсулиран орхиектомия с опазване на епидидима и туника вагиналис висцерална листо. Субкапсулиран орхиектомия позволява на пациентите да се избегне отрицателно психологическо въздействие на "празен" скротума, но е необходимо внимание уролога да премахнете напълно интратестикуларен тъкан, съдържаща Лайдиговите клетки. При техническа коректна работа резултатите от протезната и субкапсулната орхиектомия са идентични.

През последните години може да се отбележи намаляване на разпространението на оперативната кастрация, свързана с диатоничните заболявания в ранните стадии, както и използването на фармакологични методи на лечение, еквивалентни на ефективността на кастрацията.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Естрогени

Естрогените имат многокомпонентен механизъм на действие:

• намаляване на секрецията на LHRH поради механизма за обратна връзка:
• инактивация андрогенов;
• директно потискане на функцията на Leydig клетки:
• директен цитотоксичен ефект върху епитела на простатата (доказано само in vitro).

Най-често използваният естроген е диетилстилбестрол. Използване на естроген е ограничено поради висока степен на риск от кардиотоксичност и съдови усложнения (тромбогенни свойства на естроген метаболити) дори при ниска доза (1 мг), въпреки че сравнима с оперативната ефективност на кастрация.

Понастоящем интересът към естрогенната терапия се основава на три позиции.

• В сравнение с агонистите на LHRH рецепторите естрогените са по-евтини и не водят до опасни странични ефекти (остеопороза, когнитивни разстройства).
• Естрогените са много ефективни при пациенти с орторегенозен рак на простатата.
• Понастоящем са открити нови рецептори за естрогени от бета клас. Вероятно свързани с онкогенезата в простатата.

За предотвратяване на сърдечно-съдови естроген токсичност предложи използването на парентерални начини на приложение (за да се избегне образуването на токсични метаболити поради ефекта на първо преминаване през черния дроб), както и кардиопротективни лекарства. Въпреки това проучванията показват, че използването на антикоагуланти и антитромбоцитни средства за ангиопротективния им ефект всъщност не намалява риска от тромбоемболични усложнения.

[21], [22],

Инхибитори на освобождаващия хормон

Агонисти на рецепторите на освобождаващия хормон (LHRH) (бусерелин, госерелин, леупрорелин, трипторелм) са синтетични аналози на LHRH. Механизмът на тяхното действие се състои в първоначалното стимулиране на LHRH рецепторите на хипофизната жлеза и освобождаването на LH и FSH, които увеличават производството на тестостерон от Leydig клетки. След 2-4 седмици механизмът за обратна връзка подтиска синтеза на хипофизния LH и FSH, което води до намаляване на нивата на тестостерона в кръвта преди кастрация. Въпреки това, използването на LHRH рецепторни агонисти не позволява това да се постигне при около 10% от наблюденията.

Мета-анализът на 24 основни проучвания, включващи около 6600 пациенти показва, че продължителността на живота на пациенти с рак на простатата в рецепторен агонист условия монотерапия LHRH не се различава от тази на пациенти, претърпели двустранна орхиектомия.

Първоначалното "избухване" на концентрацията на LH и съответно на тестостерона в кръвта започва 2-3 дни след инжектирането на тези лекарства и продължава до 10-20 дни. Такова "избухване" може да доведе до животозастрашаващо влошаване на симптомите на заболяването, особено при пациенти с обичайни форми. Сред тези симптоми трябва да бъдат изброени в костна болка, остра задръжка на урината, бъбречна недостатъчност поради запушване на уретера, компресия на гръбначния мозък, тежки усложнения на сърдечно-съдовата система seodechno тенденцията към хиперкоагулация. Има различия между явленията "клинично избухване" и "биохимично избухване" (увеличение на нивото на PSA). Най-засегнатите пациенти са пациентите с голямо количество лезии на костната тъкан, които са симптоматични (около 4-10% от пациентите със стадии на болест на М1).

Когато се използват агонисти на LHRH-рецептор, е необходимо едновременно да се предписват антадрогенни лекарства, които предотвратяват описаните нежелани ефекти от повишени нива на тестостерон. Антиандроните се използват в продължение на 21-28 дни.

При пациенти с висок риск от компресия на гръбначния мозък е необходимо да се използват средства, водещи до бързо намаляване на нивата на тестостерон в кръвта (оперативна кастрация, антагонисти на LHRH).

Освобождаващи антагонисти на хормоналните рецептори

Цел LHRH-рецепторни антагонисти (цетрореликс) води до бързо намаляване на нивата на тестостерон поради блокада на LHRH рецептори в хипофизната жлеза: В рамките на 24 часа след прилагане на концентрацията на LH е намаление до 84%. Като се има предвид това, няма нужда да се предписват антиандрогенни лекарства поради липсата на "флаш" феномен.

Ефективността на монотерапията с LHRH антагонисти е сравнима с тази на LHRH агонистите в комбинация с антиандрогени.

Възможността за широко разпространено използване на наркотици в тази група усложнява редица факти. Повечето от антагонистите на LHRH рецепторите могат да причинят сериозни хистамин-медиирани алергични реакции, включително и след предишно успешно назначаване. Като се има предвид това. Тези медикаменти се предписват на пациенти, които отказват оперативна кастрация, за които останалите лекарствени варианти за хормонално лечение не са възможни.

Медицинският персонал наблюдава пациента в рамките на 30 минути след приложението на лекарството, поради високия риск от алергични реакции.

Инхибитори на синтеза на андроген

Кетоконазол е орално противогъбично лекарство, което инхибира синтеза на андрогени от надбъбречните жлези и тестостерон от Leydig клетки. Ефект след прилагане настъпва много бързо, понякога в рамките на 4 часа след приложението: Ефектът на кетоконазол бързо обратимо така изисква постоянно (400 мг на всеки 8 часа) режим на дозиране за поддържане на тестостерон при ниско ниво.

Кетоконазолът е сравнително добре поносим и ефективен медикамент, той се предписва на пациенти, при които хормоналното лечение на първата линия е неефективно.

Въпреки бурното ефект, продължително лечение с кетоконазол при пациенти без съпътстващо хормонално модулация (Оперативна, медицинска кастрация) води до постепенно съдържание на увеличаване на тестостерон в кръвта до нормални нива в рамките на 5 месеца.

В момента употребата на кетоконазол е ограничена до група пациенти с орторегенозен рак на простатата.
Странични ефекти на лечението с кетоконазол: гинекомастия, летаргия, обща слабост, чернодробна дисфункция, зрително увреждане, гадене.
Като се има предвид потискането на надбъбречната функция, кетоконазол обикновено се предписва в комбинация с хидрокортизон (20 mg два пъти дневно).

Антиандрогенно лечение

Антиандрогените блокират вътреклетъчните рецептори, притежаващи по-голям афинитет от тестостерона, като по този начин предизвикват апоптоза на простатните клетки.

Орално предписаните антиандрогени се класифицират в две основни групи:

• антиандрогени, притежаващи стероидна структура (ципротерон, медроксипрогестерон);
• нестероидни антиандрогени (флутамид, бикалутамид, нилутамид).

Стероидни антиандрогени също потискащ ефект на хипофизната жлеза, което се дължи на намаляване на нивата на тестостерон, докато третиране с нестероидно ниво лекарства тестостерон е нормално или леко повишено.

[23], [24], [25], [26], [27],

Стероидни антиандрогени

Cyproterone една от първата и най-добре известно лекарство от групата на антиандрогени Direct блокиране действие на андроген рецептори, също така намаляване на концентрацията на тестостерон в кръвта поради подтискането на централните (прогестоген свойства). Ciproterone се приема перорално, препоръчваната доза е -100 mg 2-3 пъти на ден.

В монотерапевтичния режим ефективността на ципротерона е сравнима с тази на флутамид.

Странични ефекти са причинени ципротерон gipogonadnzmom (намалено либидо, импотентност, умора), до 10% от пациентите могат да получат тежки усложнения на сърдечно-съдовата система, което ограничава употребата на този наркотик. Гинекомастията е страничен ефект при по-малко от 20% от мъжете, приемащи ципротерон. В литературата се споменават редки наблюдения на фулминантна хепатотоксичност.

Нестероидните антиандрогени ("чисти" антиандрогени)

Блокирането на андрогенните рецептори от антиандрогени води до увеличаване на концентрацията на LH и тестостерон с приблизително 1,5 пъти, благодарение на механизма на положителна обратна връзка към хипоталамуса. Липсата на спад в нивата на тестостерон избягва редица странични ефекти, причинени от хипогонадизъм: загуба на либидо, лошо здраве, остеопороза.

Въпреки директно сравнение на трите лекарства, използвани (бикалутамид, флутамид, нилутамид) се провежда като монотерапия, те не се различават в експресията на фармакологични странични ефекти: гинекомастия, мастодиния, горещи вълни. Въпреки това, Bnalutamyl е малко по-безопасен в сравнение с Nilutamide и Flutamide.

Гинекомастията, мастодинията, горещите вълни се причиняват от периферното ароматизиране на излишъка от тестостерон до зестрадиол.
Токсичността за стомашно-чревния тракт (главно диария) е по-характерна за пациентите, приемащи флутамил. Хепатотоксични (от белите дробове до фулминантни форми) до известна степен всички анти-андрогени, в това отношение, периодично проследяване на чернодробната функция е необходимо.

Въпреки факта, че механизмът на действие на "чистите" антиандрогени не предполага намаляване на тестостерона, дългосрочното запазване на еректилната функция е възможно само за всеки пети пациент.

Нилутамид. Досега няма проучвания за употребата на това лекарство за монотерапия на рак на простатата в сравнение с други антиандрогени или кастрация.

Неотдавнашно проучване на употребата на нилутамид като лекарство от второ поколение за лечение на пациенти с рак на резистентната към андроген рак на простатата показа добър отговор на терапията.

Non-фармакологични нежелани реакции включват замъглено зрение нилутамид (непрекъснато адаптиране към тъмнина след отблясъци - около 25% от пациентите), 1% от пациентите ще бъде на разположение интерстициална пневмония (до белодробна фиброза), хепатотоксичност, гадене, чувствителност към алкохола.

Времето на полуживот на нилутамид е 56 часа. Елиминирането настъпва при участието на системата на черния дроб цитохром Р450. Препоръчваната доза от лекарството е 300 mg веднъж дневно в продължение на 1 месец, след което се поддържа доза от 150 mg веднъж дневно.

Флутамид е първото лекарство от семейството на "чисти" антиандрогени. Флутамидът е пролекарство. Времето на полуживот на активния метаболит 2-хидроксифлутамид е 5-6 часа, което налага да има 3 пъти дневен режим на дозиране (250 mg 3 пъти дневно). Екскрецията на 2-хидроксифлутамид се извършва чрез бъбреците. За разлика от стероидните антиандрогени липсват странични ефекти, дължащи се на задръжка на течности в тялото или тромбоемболични усложнения

Употребата на флутамид като монотерапия в сравнение с орхиектомия и максимална андрогенна блокада не повлиява продължителността на живота на пациенти с напреднали форми на рак на простатата.

Нефармакологични странични ефекти - диария, хепатотоксичност (рядко - фулминантни форми).

Бикалутамид е нестероиден антиандроген с дълъг полуживот (6 дни). Бикалутамид се предписва веднъж дневно, характеризира се с висока степен на съответствие.

Бикалутамид има най-голяма активност и най-добър профил на безопасност сред "чистите" антиандрогени. Фармакокинетиката на лекарството не се влияе от възрастта, бъбречната и чернодробната недостатъчност с лека и умерена тежест.

При повечето пациенти нивото на тестостерона в кръвта остава непроменено. Употребата на бикалутамид в доза от 150 mg при пациенти с локално напреднали и метастатични форми на заболяването е сравнима по ефективност с хирургическата или наркотичната кастрация. В същото време той има много по-добра поносимост от гледна точка на сексуална и физическа активност. Въпреки това честотата на гинекомастия (66,2%) и мастодиния (72,8%) при тази група пациенти е висока.

Употребата на бикалутамид не се препоръчва при пациенти с ограничени форми на заболяването, тъй като се свързва с намаляване на продължителността на живота. Отговор към хормоналното лечение

След като предписват лекарства, които причиняват лишаване от андроген. Ефектът е повече или по-малко очевиден при повечето пациенти. Като се има предвид, че целта за хормонално лечение е андроген-чувствителните простатни клетки, непълният или изтрит ефект показва наличието на популация от андроген-огнеупорни клетки. PSA като биологичен маркер има определена прогностична способност в отговор на хормоналното лечение. Например, при пациенти с динамика на спадане на PSA с повече от 80% след 1 месец хормонална терапия, очакваната продължителност на живота е много по-голяма. Също така предсказващи способности са такива показатели като нивото на PSA и нивото на тестостерона преди започването на лечението.

Вероятността за преминаване към андрогенна огнеупорна форма на рак на простатата в рамките на 24 месеца е 15 пъти по-висока при пациенти, при които нивото на PSA не достига неоткриваеми стойности в кръвта на фона на хормоналното лечение. Увеличаването на резултата на Gleason с 1 точка увеличава вероятността от развитие на андрогенен рефрактивен карцином с 70%.

При изчисляване на вероятността за прогресия на заболяването е необходимо да се вземе предвид динамиката на растежа на количеството PSA преди началото на лечението и намаляването на нивото на хормоналното лечение. Бързото увеличение на нивото на PSA преди започване на лечението и бавното му понижение са прогнозно неблагоприятни фактори за продължителността на живота на пациентите.

Почти всички пациенти без изключение, клинично вече не отговарят на хормонално лечение (преход към андроген огнеупорен форма на рак на простатата), трябва да бъдат в състояние да андроген блокада като останалите рефрактерни на липсата на андрогени, простатни клетки са чувствителни към тях. Според някои автори, предиктори на очакваната продължителност на живота при тези пациенти - общ соматични положение, LDH, алкална фосфатаза нива на активност и серум на хемоглобина и тежестта на отговор към лечението на втора линия. Също така, прогнозите са 50% намаляване на нивата на PSA срещу химиотерапия, наличието или отсъствието на вътрешни заболявания, изходното ниво на PSA.

Комбинирано хормонално лечение

[28], [29], [30], [31], [32]

Минимална андрогенна блокада (периферна андрогенна блокада)

Предполага се, че едновременно се използва инхибитор на 5-а-редуктазата и нестероидно антиандрогенно лекарство. Предимства на тази схема на лечение - запазването на качеството на живот и сексуалната функция на приемливо ниво

Докато не бъдат получени окончателните резултати от клиничните изпитвания, употребата на този режим не се препоръчва.

Максимална андрогенна блокада

Имайки предвид, че след оперативна или медицинска кастрация в кръвта се поддържа определено ниско ниво на андрогени на надбъбречната разпределени понятието максимална андроген блокада (комбинация от кастрация и анти-андрогени) е интересно.

Независимо от това, клиничната полза от такъв режим е съмнителна в контекста на рутинната клинична практика.

Систематичните прегледи и мета-анализи, наскоро завършени мащабни проучвания са показали, че 5-годишен процент на оцеляване на пациенти на фона на максимална андроген блокада по-висока от тази при пациентите, лекувани с монотерапия (кастрация) е по-малко от 5%.

Употребата на максимална андрогенна блокада при пациенти с напреднали форми на рак на простатата е свързана с висока честота и тежест на страничните ефекти, както и значително увеличение на разходите за лечение.

Непрекъснато или периодично хормонално лечение

След известно време след началото на лечението до лишаване от андроген терапия, на раковите клетки в простатата са androgenrefrakterny положение: вече не служи андрогени предизвикват апоптоза на някои клетъчни линии.

Концепцията за интермитентно хормонално лечение се основава на предположението, че. Че с премахването на хормоналната терапия, по-нататъшното развитие на тумора се дължи на диференциация на андроген-чувствителната клетъчна линия. Като по този начин се позволява многократно използване на феномена отнемане на андроген. Ето защо преминаването на рак на простатата в огнеупорен андроген може да бъде отложено във времето.

В допълнение, интермитентната хормонална терапия може да подобри качеството на живот на пациентите между терапевтичните цикли, както и да намали разходите за лечение.

Еквивалентността на периодичните и непрекъснати подходи при лечението на пациенти с метастатичен рак на простатата, както и релаксация след радикално лечение са потвърдени от редица клинични проучвания.

В едно проучване постигнатата дозар PSA, постигната след 9 месеца от въвеждащото хормонално лечение, служи като независим прогностичен фактор за продължителността на живота на пациентите. Намаляване на нивото на PSA след цикъл на лечение индукция е по-малко от 0.2 нг / мл, по-малко от 4 нг / мл, 4 нг / мл съответстват на средната продължителност на живота на пациентите с общи форми на рак на простатата 75 месеца, 44 месеца и 13 месеца, съответно.

[33], [34], [35], [36]

Незабавно или забавено хормонално лечение

Понастоящем няма ясна позиция относно момента на настъпване на хормоналното лечение. Предложените по-рано схеми предполагат възможността за започване на терапия както веднага след неуспеха на радикалното лечение, така и след появата на клинични признаци на метастази.

Тази ситуация е свързана с липсата на възможност за екстраполиране на резултатите от клиничните изследвания поради ограниченията им в ежедневната практика.

Процесът на рак на простатата и използването на хормонално лечение характеризира редица факти.

Първо, дори при мъжете, непокътнати в хормоналния план, прогресията на рака на простатата отнема много време. Изследванията показват, че след повторение на рака на простатата преди метастази е 8 години. Още 5 години от момента на метастази до смъртта на пациента.

Второ, 20% от мъжете на фона на хормонални лечения за рак на простатата причина за смърт не ще бъдат свързани с болестта, докато останалите причина за смърт - рак на хормонално рефракторен преход форма. Изглежда едно проспективно, рандомизирано проучване. Че след 10 години след началото на хормоналното лечение при една група от пациенти, само 7% са останали живи. Средната продължителност на живота след началото на хормоналната терапия е 4,4 години, след 8 години около 4,5% от пациентите остават живи.

Трето, хормоналното лечение по никакъв начин не е безвредно. Без да се вземат предвид страничните ефекти на терапията, мъжете, получаващи хормонално лечение за рак на простатата, стават много по-бързи, което води до ранна смърт от причините, свързани с възрастта.

В тази връзка е необходим разумен подход към момента на началото на хормоналното лечение при пациенти с рак на простатата.

Понастоящем има определена позиция по отношение на хормоналното лечение при пациенти с локализиран рак на простатата. Продължителността на живота на тази група пациенти при условия на хормонална терапия е много по-ниска от тази за една отложена терапевтична стратегия. Това се дължи на факта. Че назначаването на хормонално лечение води до бързо стареене на пациентите, които имат риск от смърт от рак на простатата и толкова ниски.

При тази ситуация назначаването на хормонално лечение трябва да бъде обсъдено подробно с пациента.

Рак на простатата с метастази в регионалните лимфни възли

Резултатите са незабавно и отсрочен лечение с хормонална терапия при пациенти с етап НЛП-Н заболяване (хистологично изследване след RP), група от изследователи оцени регион Cooperative Oncology Grour (на ECOG) и Европейската организация за изследване и лечение на рак на пикочния мехур.

Първото проучване показа, че след 7,1 години на проследяване, смъртността в групата пациенти с отложено лечение е превишила тази при групата пациенти с незабавна хормонална терапия. Последващата актуализация на информацията за това проучване показа, че средната продължителност на живота с незабавно лечение е 13.9 години в сравнение с 11.3 години при пациенти със забавена терапия на заболяването. Въпреки високата смъртност от причините, свързани с рак на простатата (55 срещу 11% при групата с отложена терапия), незабавното прилагане на хормонално лечение има несъмнено клинично предимство.

Независимо от това, ясно тълкуване и обективност на резултатите от това проучване, са ограничени поради малкия групата на изследваните пациенти (100 мъже), липсата на корелация изчисляване на продължителността на живота и степента на диференциация на туморните клетки, липсата на група от пациенти, които са получили само хормонално лечение.

Изследвания извършва от група на Европейската организация за изследване и лечение на рак на пикочния мехур (302 пациенти с етап PN1-Z заболяване. M0 без първо лечение на базова огнището) показва, че продължителността на живота на пациентите, получаващи хормонално лечение веднага след поставяне на диагнозата е 7,8 години в сравнение с 6,2 години при групата пациенти със забавена терапия.

Локален и асимптоматичен метастатичен рак на простатата

В едно проучване Medical Research Council рак на простатата Работната група Следователите Group (934 пациенти), която стартира през 1997 г. По-godu (2004 резултати се оценяват в една година), е доказано, че за тази група пациенти от незабавно лечение задача хормон има положителен ефект както върху rakovo- специфичната продължителност на живота и тежестта на симптомите, свързани с рака на простатата. Въпреки това, на фона на дългосрочното проследяване на пациентите, общата продължителност на живота не се промени съществено в зависимост от времето на началото на хормоналното лечение.

Данни

• Хормоналното лечение не може да се използва при мъже с локализиран рак на простатата, тъй като това не води до увеличаване на общата продължителност на живота, а само влошаване на смъртността поради други причини.
• При пациенти с mestnorasprostranonnym, асимптоматични метастатичен и симптоматично, но не простатата използване рак stalirovannym за незабавно хормонално лечение води до значително увеличение на рак-специфични оцеляване, без да се засяга общата преживяемост.
• При пациенти с рак на простатата със стадий N + след ПП, средната продължителност на живота е значително по-висока при използване на незабавно хормонално лечение, при пациенти без първично лечение, увеличаването на продължителността на живота не е значимо.

Наблюдаване на пациенти с рак на простатата, получаващи хормонално лечение

• Пациентите се изследват на 3 и 6 месеца след началото на лечението. Минималният обем на изследването: определянето на нивото на PSA, дигиталното ректално изследване и внимателната оценка на симптомите, насочени към получаване на доказателства за ефективността на лечението и нежеланите му ефекти.
• Наблюдението на пациента се извършва индивидуално, като се вземат предвид симптомите, прогностичните фактори и предписаното лечение.
• Пациентите с болест на етап M0 с добър отговор към лечението се изследват (резултат от симптомите, дигитален ректален преглед, определяне на PSA) на всеки 6 месеца.
• Пациенти с етап M1 заболяване с добър отговор към лечението, се изследват (оценка на симптомите, ректално изследване, PSA, общото клинично кръвна картина, креатинин, алкална фосфатаза) на всеки 3-6 месеца.
• В случаите, когато има признаци на прогресиране на заболяването или слаб отговор на лечението, е необходим индивидуален подход към мониторинга.
• Не се препоръчва рутинно използване на методите за инструментално изследване (ултразвук, ЯМР, CT, остеосцинтиграфия) със стабилен статус на пациента.

Усложнения при хормоналното лечение на рак на простатата

Страничните ефекти на хормоналното лечение на пациенти с рак са известни от дълго време (Таблици 33-19). Някои от тях на Cosine влияят отрицателно върху качеството на живот на пациентите, особено на младите, докато други могат значително да увеличат риска от здравословни проблеми, свързани с промените, свързани с възрастта.

Странични ефекти на хормоналното лечение

Кастрация
Странични ефекти	Лечение / Превенция
Намалено либидо	Не
Импотентност	Инхибитори на фосфодиестераза-5, интрацеверно инжектиране, терапия с локално отрицателно налягане
Топли вълни (55-80% от пациентите)	Ципротерон, клонидин. Венлафаксин
Гинекомастия, мастодиния (50% максимална андрогенна блокада, 10-20% кастрация)	Превантивна лъчева терапия, мамектомия, тамоксифен, ароматазни инхибитори
Нарастване на теглото	Физически упражнения
Мускулна слабост	Физически упражнения
Анемия (тежка при 13% от пациентите с максимална андрогенна блокада)	Препарати от еритропоетини
Остеопения	Упражнение, препарат от калций и витамин D, бифосфонат
Когнитивни нарушения	не
Патологията на сърдечно-съдовата система (инфаркт на миокарда, сърдечна недостатъчност, удар, дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия)	Парентерално приложение, антикоагуланти
Antiandrogenı
стероид
Фармакологични странични ефекти: намалено либидо, импотентност, рядко гинекомастия
Нефармакологичното
нестероидни
Фармакологични странични ефекти: мастодиния (40-72%), горещи вълни (9-13%), гинекомастия (49-66%)	Превантивна лъчева терапия, мамектомия, тамоксифен, ароматазни инхибитори
Нефармакологичното

[37], [38], [39], [40], [41]

Остеопороза

Вероятността от костни фрактури в групата пациенти, получаващи хормонално лечение за рак на простатата, е много по-висока, отколкото в популацията. Хормоналното лечение в продължение на 5 години увеличава риска от фрактури 1,5 пъти, над 15 години - повече от 2 пъти.

Диагнозата на остеопорозата се състои в извършване на рентгенова абсорбциометрия за определяне на костната плътност на бедрената кост, извършена от всички мъже, които планират хормонално лечение.

Подобряване на минерална плътност позволява редовни упражнения, отказване от пушене, използването на калций и витамин D. За да се предотврати остеопорозата използване лекарства от групата на бисфосфонати Бифосфонатите (за предпочитане золедронова киселина) трябва да се прилага на всички хора с потвърдена остеопороза.

Топли вълни

Топлите вълни са субективно усещане за топлина в горната част на тялото и главата. Обективно придружено от прекомерно изпотяване.

Предполага се, че причината за това усложнение повишен тонус адренергични центрове в хипоталамуса, патологични промени в концентрацията на бета-ендорфини, ефекта от пептиди, калцитонин ген-свързан, за терморегулиращ центъра на хипоталамуса на.

Лечението на горещи вълни трябва да се извършва само при пациенти, които не са толерантни към този страничен ефект на хормоналното лечение.

Ципротерон (начална доза 50 mg / дневно по-нататъшно титриране до 300 mg дневно) поради прогестагенния му ефект значително намалява честотата на горещите вълни.

Използването на естрогени (диетилстилбестрол в минимална доза или естрадиол в трансдермална форма) е най-ефективно (ефикасност над 90%). Независимо от това, тежката мастодиния и тромбоемболичните усложнения, дължащи се на приложението на естроген, обикновено ограничават употребата им.

Антидепресантите (по-специално, селективните инхибитори на обратното захващане на серотонина, венлафаксин) намаляват честотата на горещи вълни с 50%.

Сексуална функция

Около 20% от пациентите, получаващи хормонално лечение, по един или друг начин запазват сексуалната си функция. Либидото е по-неблагоприятно засегнато. Само около 5% от пациентите запазват високо ниво на сексуален интерес.

При определена група пациенти, перорални фосфодиестеразни инхибитори от тип 5, интрацеверно инжектиране на алпростадил са ефективни.

Гинекомастия

Гинекомастията се причинява от излишък от естрогени в тялото (естрогенна терапия, периферна трансформация на андрогените до естрогени в лечението на антиандрогенни лекарства); до 66% от пациентите, приемащи бикалутамид в доза от 150 mg. Те откриват гинекомастия, от които до 72% показват болка в млечните жлези.

За предотвратяване или елиминиране на болезнена гинекомастия е проучена възможността за използване на лъчева терапия (10 Gy), което е неефективно, ако гинекомастията вече се е проявила. Липосукция и мастектомия също се използват за лечение на това усложнение. За да се намали тежестта на мастодин, използвайте тамоксифен.

Анемия

Нормахромна, нормоцитна анемия се открива при 90% от пациентите, получаващи хормонално лечение за рак на простатата. По правило се отбелязва намаление на съдържанието на хемоглобин от около 10%. Концентрацията на хемоглобина намалява след 1 месец. При повечето мъже (87%) се връщат към изходните стойности след 24 месеца поради компенсаторни механизми.

За лечението на анемия, независимо от етиологията, се използват рекомбинантни еритропоетинови препарати. Анемията е обратима след премахването на хормоналната терапия за една година.

[42], [43], [44]