Метастатичен рак на простатата - Лечение

По дефиниция, локално напредналият и метастатичен рак на простатата не се поддава на радикално лечение. В исторически план повечето пациенти са били с тази форма на заболяването. С настъпването на ерата на PSA скрининга обаче ситуацията се промени към по-добро. Въпреки това, все още има много мъже по света, при които заболяването е диагностицирано в късен етап.

Локално напреднал рак на простатата означава, че се е разпространил извън капсулата без отдалечени метастази или метастази в регионалните лимфни възли. Метастатичният рак на простатата означава метастази в лимфни възли, костни метастази или метастази в меките тъкани.

Основният метод за лечение на пациенти с локално напреднали и метастатични форми на рак на простатата е хормоналната терапия.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Хормонално лечение на рак на простатата

Ефективността на хормоналното лечение (хирургична кастрация и приложение на естроген) при пациенти с метастатичен рак на простатата е доказана за първи път през 1941 г.

Оттогава хормоналната терапия е един от основните методи за лечение на пациенти с напреднали форми на рак на простатата. В момента употребата на хормонална терапия не се ограничава само до група пациенти с метастатични форми на заболяването; нейното приложение като монотерапия или като част от мултимодално лечение се обсъжда и при неметастатичен рак на простатата.

Молекулярни основи на хормоналния контрол на простатата

Растежът, функционалната активност и пролиферацията на простатните клетки са възможни при адекватна стимулация от андрогени. Основният андроген, циркулиращ в кръвта, е тестостеронът. Въпреки че няма онкогенни свойства, той е необходим за растежа на туморните клетки.

Основният източник на андрогени в мъжкото тяло са тестисите, около 5-10% от андрогените се синтезират от надбъбречните жлези. Повече от половината от тестостерона в кръвта е свързан с половите хормони, около 40% с албумина. Функционално активната, несвързана форма на тестостерон е само 3%.

След пасивна дифузия през клетъчната мембрана, тестостеронът се превръща в дихидротестостерон от ензима 5-α-редуктаза. Въпреки че физиологичните ефекти на тестостерона и дихидротестостерона са сходни, последният е 13 пъти по-активен. Биологичният ефект на двете вещества се осъществява чрез свързване с андрогенни рецептори, разположени в цитоплазмата на клетките. Впоследствие лиганд-рецепторният комплекс се премества в клетъчното ядро, където се прикрепя към специфични промоторни зони на гени.

Секрецията на тестостерон е под регулаторното влияние на хипоталамо-хипофизно-гонадната ос. LHRH, секретиран от хипоталамуса, стимулира секрецията на LH и FSH в предната хипофизна жлеза. Действието на LH е насочено към стимулиране на секрецията на тестостерон от интерстициалните Лайдигови клетки в тестисите.

Отрицателната обратна връзка с хипоталамуса се осигурява от циркулиращите в кръвта андрогени и естрогени, образувани от андрогени в резултат на биотрансформация.

Регулацията на синтеза на андрогени в надбъбречните жлези се осъществява чрез оста "хипоталамус (кортикотропин-освобождаващ фактор) хипофизна жлеза (адренокортикотропен хормон) - надбъбречни жлези (андрогени)" чрез механизъм на обратна връзка. Почти всички андрогени, секретирани от надбъбречните жлези, са в албумин-свързано състояние, функционалната им активност е изключително ниска в сравнение с тестостерона и дихидротестостерона. Нивото на андрогени, секретирани от надбъбречните жлези, остава на същото ниво след двустранна орхиектомия.

Лишаването на простатните клетки от андрогени завършва с тяхната апоптоза (програмирана клетъчна смърт).

Създаване на андрогенна блокада

В момента се използват два основни принципа за създаване на андрогенна блокада:

• потискане на секрецията на андрогени от тестисите чрез медицинска или хирургическа кастрация;
• инхибиране на действието на циркулиращите в кръвта андрогени на ниво рецепторно взаимодействие в клетките на простатата (антиандрогени).

Комбинацията от тези два принципа се отразява в концепцията за „максимална (или пълна) андрогенна блокада“

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Намалени нива на тестостерон в кръвта (кастрация)

Двустранна орхиектомия

Двустранната орхиектомия води до намаляване на нивата на тестостерон до по-малко от 50 ng/dl за кратък период от време (въз основа на резултатите от операциите това ниво се счита за кастрация). 24 часа след хирургичната кастрация концентрацията на тестостерон намалява с 90%. Предвид това, двустранната орхиектомия се счита за „златен“ стандарт за създаване на андрогенна блокада, ефективността на всички останали методи се оценява в сравнение с тази операция.

Тази операция може да се извърши амбулаторно под местна анестезия, като се използва един от двата метода: тотална орхиектомия или субкапсуларна орхиектомия със запазване на епидидимиса и висцералния слой на вагиналната мембрана. Субкапсуларната орхиектомия позволява на пациентите да избегнат негативното психологическо въздействие на „празен“ скротум, но изисква вниманието на уролог за пълно отстраняване на интратестикуларната тъкан, съдържаща Лайдигови клетки. Ако операцията е технически извършена правилно, резултатите от пропойната и субкапсуларната орхиектомия са идентични.

Напоследък може да се отбележи намаляване на разпространението на хирургичната кастрация, свързано с диатоничния характер на заболяването в ранните стадии, както и с използването на фармакологични методи на лечение, еквивалентни по ефективност на кастрацията.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Естрогени

Естрогените имат многокомпонентен механизъм на действие:

• намаляване на секрецията на LHRH поради механизма на обратна връзка:
• инактивиране на андрогени;
• директно инхибиране на функцията на Лайдиговите клетки:
• директен цитотоксичен ефект върху простатния епител (доказан само in vitro).

Най-често използваният естроген е диетилстилбестрол. Употребата на естрогени е ограничена поради високото ниво на кардиотоксичност и риска от съдови усложнения (тромбогенни свойства на естрогенните метаболити) дори при ниски дози (1 mg), въпреки ефективността, сравнима с хирургическата кастрация.

В момента интересът към естрогенната терапия се основава на три позиции.

• В сравнение с агонистите на LHRH рецептора, естрогените са по-евтини и не причиняват опасни странични ефекти (остеопороза, когнитивни нарушения).
• Естрогените са високоефективни при пациенти с андроген-резистентни рак на простатата.
• Вече са открити нови естрогенни рецептори от бета клас, които вероятно са свързани с онкогенезата на простатата.

За предотвратяване на сърдечно-съдовата токсичност на естрогените се предлага парентерален път на приложение на лекарствата (за да се изключи образуването на токсични метаболити поради ефекта на първо преминаване през черния дроб), както и кардиопротективни лекарства. Проучванията обаче показват, че употребата на антикоагуланти и антитромбоцитни средства, основана на техния ангиопротективен ефект, всъщност не намалява риска от тромбоемболични усложнения.

[ 21 ], [ 22 ]

Инхибитори на освобождаването на хормони

Агонистите на рецепторите за освобождаващ хормон (LHRH) (бусерелин, госерелин, леупрорелин, трипторелин) са синтетични аналози на LHRH. Механизмът им на действие се състои в първоначална стимулация на хипофизните LHRH рецептори и секреция на LH и FSH, които увеличават производството на тестостерон от Лайдиговите клетки. След 2-4 седмици механизмът на обратна връзка потиска синтеза на хипофизния LH и FSH, което води до намаляване на нивата на тестостерон в кръвта до кастрационни нива. Употребата на агонисти на LHRH рецепторите обаче не постига това в приблизително 10% от случаите.

Мета-анализ на 24 големи проучвания, включващи приблизително 6600 пациенти, установи, че преживяемостта при пациенти с рак на простатата, лекувани само с агонисти на LHRH рецептора, не се различава от тази при пациенти, претърпели двустранна орхиектомия.

Първоначалното „обостряне“ на концентрацията на LH, и съответно на тестостерон в кръвта, започва 2-3 дни след инжектирането на тези лекарства и продължава до 10-20 дни. Такова „обостряне“ може да доведе до животозастрашаващо обостряне на симптомите на заболяването, особено при пациенти с широко разпространените му форми. Сред тези симптоми трябва да се изброят костна болка, остра задръжка на урина, бъбречна недостатъчност поради запушване на уретерите, компресия на гръбначния мозък, сериозни усложнения от страна на сърдечно-съдовата система поради склонност към хиперкоагулация. Има разлики между феномените „клинично обостряне“ и „биохимично обостряне“ (повишени нива на PSA). Пациенти с голям обем увреждане на костната тъкан, което е симптоматично (около 4-10% от пациентите със стадий M1 на заболяването), са най-податливи на феномена „клинично обостряне“.

При употреба на агонисти на LHRH рецепторите е необходимо едновременно да се предписват антиандрогенни лекарства, което предотвратява описаните нежелани ефекти от повишените нива на тестостерон. Антиандрогените се използват в продължение на 21-28 дни.

При пациенти с висок риск от компресия на гръбначния мозък е необходимо да се използват средства, които водят до бързо намаляване на нивата на тестостерон в кръвта (хирургична кастрация, LHRH антагонисти).

Антагонисти на рецепторите за освобождаващ хормон

Прилагането на антагонисти на LHRH рецепторите (цетрореликс) води до бързо намаляване на нивата на тестостерон поради блокиране на LHRH рецепторите в хипофизната жлеза: в рамките на 24 часа след приложение концентрацията на LH намалява до 84%. Като се има предвид това, няма нужда от прилагане на антиандрогенни лекарства поради липсата на феномена „обостряне“.

Ефикасността на монотерапията с LHRH антагонисти е сравнима с тази на LHRH агонистите, прилагани в комбинация с антиандрогени.

Възможността за широко разпространение на лекарства от тази група се усложнява от редица факти. Повечето антагонисти на LHRH рецепторите са способни да причинят сериозни хистамин-медиирани алергични реакции, включително след предишно успешно приложение. Предвид това, тези лекарства се предписват на пациенти, отказали хирургична кастрация, за които други лекарствени възможности за хормонално лечение са невъзможни.

Медицинският персонал наблюдава пациента в продължение на 30 минути след прилагане на лекарството поради високия риск от алергични реакции.

Инхибитори на синтеза на андрогени

Кетоконазол е перорално противогъбично лекарство, което инхибира синтеза на андрогени от надбъбречните жлези и тестостерон от Лайдиговите клетки. Ефектът след приложение на лекарството настъпва много бързо, понякога в рамките на 4 часа след приема: ефектът на кетоконазола също е бързо обратим, така че е необходим постоянен режим на дозиране (400 mg на всеки 8 часа), за да се поддържа тестостерон на ниско ниво.

Кетоконазол е сравнително добре поносимо и ефективно лекарство; предписва се на пациенти, при които хормоналното лечение от първа линия се е оказало неефективно.

Въпреки бързо развиващия се ефект, продължителното лечение с кетоконазол при пациенти без съпътстваща хормонална модулация (хирургична, лекарствена кастрация) води до постепенно повишаване на нивата на тестостерон в кръвта до нормални стойности в рамките на 5 месеца.

Понастоящем употребата на кетоконазол е ограничена до група пациенти с андроген-рефракторен рак на простатата.
Страничните ефекти от лечението с кетоконазол включват гинекомастия, летаргия, обща слабост, чернодробна дисфункция, зрителни нарушения и гадене.
Предвид потискането на надбъбречната функция, кетоконазол обикновено се предписва в комбинация с хидрокортизон (20 mg 2 пъти дневно).

Антиандрогенно лечение

Антиандрогените блокират вътреклетъчните рецептори с по-голям афинитет от тестостерона, като по този начин причиняват апоптоза на простатните клетки.

Перорално прилаганите антиандрогени се разделят на две основни групи:

• антиандрогени със стероидна структура (ципротерон, медроксипрогестерон);
• нестероидни антиандрогени (флутамид, бикалутамид, нилутамид).

Стероидните антиандрогени също имат потискащ ефект върху хипофизната жлеза, поради което нивото на тестостерон намалява, докато при употребата на нестероидни лекарства нивото на тестостерон остава нормално или леко повишено.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Стероидни антиандрогени

Ципротеронът е едно от първите и най-известни лекарства в групата на антиандрогените с директно блокиращо действие върху андрогенните рецептори, като същевременно намалява концентрацията на тестостерон в кръвта поради централно потискане (прогестогенни свойства). Ципротеронът се приема перорално, препоръчителната доза е 100 mg 2-3 пъти дневно.

При монотерапия ефикасността на ципротерон е сравнима с тази на флутамид.

Страничните ефекти на ципротерон са причинени от хипогонадизъм (намалено либидо, импотентност, повишена умора), до 10% от пациентите могат да получат тежки усложнения от страна на сърдечно-съдовата система, което ограничава употребата на това лекарство. Гинекомастията е страничен ефект при по-малко от 20% от мъжете, приемащи ципротерон. В литературата се споменават редки наблюдения на фулминантна хепатотоксичност.

Нестероидни антиандрогени („чисти“ антиандрогени)

Блокирането на андрогенните рецептори с антиандрогени увеличава концентрацията на LH и тестостерон приблизително 1,5 пъти поради механизма на положителна обратна връзка с хипоталамуса. Липсата на намаляване на нивата на тестостерон позволява да се избегнат редица странични ефекти, причинени от хипогонадизъм: загуба на либидо, влошено здраве, остеопороза.

Въпреки факта, че не е проведено директно сравнение на трите използвани лекарства (бикалутамид, флутамид, нилутамид) в монотерапия, те са практически еднакви по тежест на фармакологичните странични ефекти: гинекомастия, мастодиния, горещи вълни. Въпреки това, бикалутамил е донякъде по-безопасен в сравнение с нилутамид и флутамид.

Гинекомастията, мастодинията, горещите вълни се причиняват от периферна ароматизация на излишния тестостерон до естрадиол.
Стомашно-чревната токсичност (предимно диария) е по-честа при пациенти, приемащи флутамил. Всички антиандрогени са хепатотоксични в различна степен (от леки до фулминантни форми) и затова е необходимо периодично проследяване на чернодробната функция.

Въпреки факта, че механизмът на действие на „чистите“ антиандрогени не включва намаляване на нивата на тестостерон, дългосрочното запазване на еректилната функция е възможно само при всеки пети пациент.

Нилутамид: Понастоящем няма проучвания относно употребата на това лекарство като монотерапия за рак на простатата в сравнение с други антиандрогени или кастрация.

Последните проучвания за употребата на нилутамид като лекарство от втора линия за лечение на пациенти с андроген-рефракторен рак на простатата показват добър отговор на терапията.

Нефармакологичните странични ефекти на нилутамид включват зрително увреждане (продължителна адаптация към тъмнината след ярка светлина - около 25% от пациентите), интерстициална пневмония (до белодробна фиброза) е възможна при 1% от пациентите, хепатотоксичност, гадене и сенсибилизация към алкохол.

Полуживотът на нилутамид е 56 часа. Елиминирането се осъществява с участието на цитохром P450 системата на черния дроб. Препоръчителната доза на лекарството е 300 mg веднъж дневно в продължение на 1 месец, след което поддържаща доза от 150 mg веднъж дневно.

Флутамид е първото лекарство от семейството на „чистите“ антиандрогени. Флутамид е пролекарство. Полуживотът на активния метаболит, 2-хидроксифлутамид, е 5-6 часа, което налага 3-кратен дневен дозов режим (250 mg 3 пъти дневно). 2-хидроксифлутамид се екскретира през бъбреците. За разлика от стероидните антиандрогени, няма странични ефекти, дължащи се на задържане на течности или тромбоемболични усложнения.

Употребата на флутамид като монотерапия в сравнение с орхиектомия и максимална андрогенна блокада не повлиява преживяемостта при пациенти с напреднал рак на простатата.

Нефармакологични странични ефекти - диария, хепатотоксичност (рядко - фулминантни форми).

Бикалутамид е нестероиден антиандроген с дълъг полуживот (6 дни). Бикалутамид се предписва веднъж дневно и се характеризира с висок контрол на приема.

Бикалутамид има най-висока активност и най-добър профил на безопасност сред „чистите“ антиандрогени. Фармакокинетиката на лекарството не се влияе от възрастта, леката до умерена бъбречна и чернодробна недостатъчност.

При повечето пациенти нивото на тестостерон в кръвта остава непроменено. Употребата на бикалутамид в доза от 150 mg при пациенти с локално напреднали и метастатични форми на заболяването е сравнима по ефективност с хирургичната или медицинската кастрация. В същото време, той има много по-добра поносимост по отношение на сексуалната и физическата активност. Въпреки това, честотата на гинекомастия (66,2%) и мастодиния (72,8%) при тази група пациенти е висока.

Бикалутамид не се препоръчва при пациенти с ограничено заболяване, тъй като е свързан с намалена продължителност на живота.

След прилагане на лекарства, които причиняват андрогенна депривация, ефектът е повече или по-малко очевиден при повечето пациенти. Като се има предвид, че целта на хормоналното лечение са андроген-чувствителни простатни клетки, непълният или изтрит ефект показва наличието на популация от андроген-резистентни клетки. PSA като биологичен маркер има определена предсказваща способност по отношение на отговора на хормонално лечение. Например, при пациенти с динамика на намаление на PSA над 80% след 1 месец хормонална терапия, продължителността на живота е значително по-дълга. Такива показатели като надир на PSA и нива на тестостерон преди лечението също имат предсказваща способност.

Вероятността за преход към андроген-рефракторен рак на простатата в рамките на 24 месеца е 15 пъти по-висока при пациенти, чието ниво на PSA не е достигнало неоткриваеми стойности в кръвта по време на хормонално лечение. Увеличаването на сумата по Глийсън с 1 точка увеличава вероятността за развитие на андроген-рефракторен рак със 70%.

При изчисляване на вероятността за прогресия на заболяването е необходимо да се вземе предвид динамиката на нарастване на нивото на PSA преди началото на лечението и намаляването на нивото по време на хормонално лечение. Бързото повишаване на нивото на PSA преди началото на лечението и бавното му намаляване са прогностично неблагоприятни фактори по отношение на продължителността на живота на пациентите.

Почти всички пациенти без изключение, които клинично вече не реагират на хормонално лечение (преход към андроген-рефракторен рак на простатата), трябва да бъдат в състояние на андрогенна блокада, тъй като оставайки рефрактерни към липсата на андрогени, простатните клетки са чувствителни към тях. Според някои автори, предиктори за продължителността на живота при тази група пациенти са общият соматичен статус, активността на LDH и алкалната фосфатаза в кръвния серум, нивото на хемоглобина и тежестта на отговора към лечение от втора линия. Също така предиктори са 50% намаление на нивото на PSA по време на химиотерапия, наличието или отсъствието на заболявания на вътрешните органи, началното ниво на PSA.

Комбинирано хормонално лечение

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Минимална андрогенна блокада (периферна андрогенна блокада)

Това включва едновременната употреба на 5-α-редуктазен инхибитор и нестероидно антиандрогенно лекарство. Предимствата на този режим на лечение са поддържане на качеството на живот и сексуалната функция на приемливо ниво.

Докато не се получат окончателните резултати от клиничните изпитвания, използването на този режим на лечение не се препоръчва.

Максимална андрогенна блокада

Като се има предвид, че след хирургична или медицинска кастрация в кръвта се поддържа определено ниско ниво на андрогени, секретирани от надбъбречните жлези, концепцията за максимална андрогенна блокада (комбинация от кастрация и антиандрогени) е интересна.

Клиничната полза от такъв режим на лечение обаче е съмнителна в ежедневната клинична практика.

Систематични прегледи и мета-анализи на наскоро завършени мащабни проучвания показват, че 5-годишната преживяемост на пациенти, лекувани с максимална андрогенна блокада, е с по-малко от 5% по-висока от тази на пациенти, лекувани с монотерапия (кастрация).

Използването на максимална андрогенна блокада при пациенти с напреднали форми на рак на простатата е свързано с висока честота и тежест на страничните ефекти, както и със значително увеличение на разходите за лечение.

Непрекъснато или периодично хормонално лечение

След известно време от започване на лечение с андрогенна депривация, раковите клетки на простатата стават андроген-рефракторни: липсата на андрогени вече не предизвиква апоптоза за определени клетъчни линии.

Концепцията за интермитентна хормонална терапия се основава на предположението, че когато хормоналната терапия бъде прекратена, настъпва по-нататъшно развитие на тумора поради диференциация на андроген-чувствителната клетъчна линия. По този начин се позволява многократно използване на феномена на андрогенно отнемане. Ето защо преходът на рака на простатата към андроген-рефракторен може да бъде забавен във времето.

Освен това, интермитентното хормонално лечение може да подобри качеството на живот на пациентите между циклите на лечение и да намали разходите за лечение.

Еквивалентността на интермитентните и непрекъснатите подходи при лечението на пациенти с метастатичен рак на простатата, както и на рецидив след радикално лечение, е потвърдена от редица клинични проучвания.

В едно проучване, най-ниските нива на PSA, постигнати след 9 месеца въвеждащо хормонално лечение, са служили като независим прогностичен фактор за преживяемостта на пациентите. Намаляване на нивата на PSA след въвеждащия цикъл на лечение с по-малко от 0,2 ng/mL, по-малко от 4 ng/mL или повече от 4 ng/mL съответства на медиана на преживяемостта съответно от 75 месеца, 44 месеца и 13 месеца при пациенти с напреднал рак на простатата.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Незабавно или отложено хормонално лечение

Понастоящем няма ясно мнение относно времето за започване на хормонално лечение. Предложените по-рано схеми предполагат възможността за започване на терапия както веднага след неуспех на радикалното лечение, така и след появата на клинични признаци на метастази.

Тази ситуация е свързана с липсата на възможност за екстраполиране на резултатите от клиничните проучвания поради техните ограничения в ежедневната практика.

Протичането на рака на простатата и използването на хормонално лечение се характеризират с редица факти.

Първо, дори при мъже, които са хормонално здрави, ракът на простатата прогресира за дълъг период от време. Проучванията показват, че след рецидив на рак на простатата са необходими 8 години, за да се появят метастази. Още 5 години от момента на метастазите до смъртта на пациента.

Второ, при 20% от мъжете, подложени на хормонално лечение за рак на простатата, причината за смъртта няма да е свързана с това заболяване, докато при останалите причината за смъртта е преходът на рака в хормонорезистентна форма. Едно от проспективните рандомизирани проучвания показва, че 10 години след началото на хормоналното лечение само 7% от групата пациенти са останали живи. Средната продължителност на живота след началото на хормоналната терапия е 4,4 години, след 8 години около 4,5% от пациентите остават живи.

Трето, хормоналното лечение не е безобидно. Независимо от страничните ефекти на терапията, мъжете, които получават хормонално лечение за рак на простатата, остаряват много по-бързо, което води до ранна смърт поради причини, свързани с възрастта.

Следователно е необходим рационален подход към времето за започване на хормонално лечение при пациенти с рак на простатата.

В момента има много ясна позиция относно хормоналното лечение при пациенти с локализиран рак на простатата. Продължителността на живота на тази група пациенти, лекувани с хормонална терапия, е значително по-ниска от тази при стратегия за отложено лечение. Това се дължи на факта, че назначаването на хормонално лечение води до бързо стареене на онези пациенти, чийто риск от смърт от рак на простатата е вече нисък.

В такава ситуация, назначаването на хормонално лечение трябва да се обсъди подробно с пациента.

Рак на простатата с метастази в регионалните лимфни възли

Резултатите от незабавното и отложено лечение с хормонални лекарства при пациенти със стадий на заболяването pN1-3 (хистологично изследване след RP) бяха оценени от група изследователи от Източната кооперативна онкологична група (ECOG) и Европейската организация за изследване и лечение на рак на пикочния мехур.

Първото проучване показа, че след 7,1 години проследяване смъртността е по-висока в групата с отложено лечение, отколкото в групата с незабавна хормонална терапия. Последваща актуализация на това проучване показа, че средната преживяемост е 13,9 години в групата с незабавно лечение спрямо 11,3 години в групата с отложено лечение. Въпреки високата смъртност от рак, различен от простатата (55% спрямо 11% в групата с отложено лечение), незабавната хормонална терапия има ясно клинично предимство.

Ясната интерпретация и обективността на резултатите от това проучване обаче са ограничени поради малката група изследвани пациенти (100 мъже), липсата на изчисляване на корелацията между продължителността на живота и степента на диференциация на туморните клетки, както и липсата на група пациенти, които да са получавали само хормонално лечение.

Проучване на Европейската организация за изследване и лечение на рак на пикочния мехур (302 пациенти със стадий pN1-3.M0 без първично лечение на първичната лезия) показа, че средната продължителност на живота на пациентите, получили хормонално лечение веднага след поставяне на диагнозата, е 7,8 години в сравнение с 6,2 години в групата на пациентите с отложена терапия.

Локално напреднал и асимптоматичен метастатичен рак на простатата

Едно от проучванията на Работната група за изследвания на рака на простатата към Съвета за медицински изследвания (934 пациенти), започнато през 1997 г. (резултатите са оценени през 2004 г.), показва, че при пациентите в тази група незабавното прилагане на хормонално лечение има положителен ефект както върху специфичното за рака време на преживяемост, така и върху тежестта на симптомите, свързани с рака на простатата. Въпреки това, на фона на дългосрочно наблюдение на пациентите, общото време на преживяемост не се променя съществено в зависимост от времето на започване на хормоналното лечение.

Заключения

• Хормонално лечение не трябва да се прилага при мъже с локализиран рак на простатата, тъй като не подобрява общата преживяемост и само влошава смъртността от други причини.
• При пациенти с локално напреднал, асимптоматичен метастатичен и симптоматичен, но нестадиран рак на простатата, използването на незабавно хормонално лечение води до значително повишаване на преживяемостта, специфична за рака, без да се засяга общата преживяемост.
• При пациенти с рак на простатата в стадий N+ след простатечна простатектомия (RP), средната преживяемост е значително по-дълга с незабавно хормонално лечение; при пациенти без първично лечение, увеличението на преживяемостта не е значително.

Проследяване на пациенти с рак на простатата, получаващи хормонално лечение

• Пациентите се преглеждат на 3 и 6 месеца след началото на лечението. Минималният обхват на изследването е определяне на нивото на PSA, дигитален ректален преглед и задълбочена оценка на симптомите, насочена към получаване на доказателства за ефективността на лечението и неговите странични ефекти.
• Пациентът се наблюдава индивидуално, като се вземат предвид симптомите, прогностичните фактори и предписаното лечение.
• Пациенти със стадий M0 на заболяването, които са се повлияли добре от лечението, се изследват (оценка на симптомите, дигитален ректален преглед, определяне на PSA) на всеки 6 месеца.
• Пациенти със стадий M1 на заболяването, които са се повлияли добре от лечението, се оценяват (оценка на симптомите, дигитален ректален преглед, определяне на PSA, пълна кръвна картина, креатинин, алкална фосфатаза) на всеки 3-6 месеца.
• В случаите, когато има признаци на прогресия на заболяването или лош отговор на лечението, е необходим индивидуален подход към наблюдението.
• Не се препоръчва рутинно използване на инструментални методи за изследване (ултразвук, ЯМР, компютърна томография, остеосцинтиграфия) при стабилно състояние на пациента.

Усложнения на хормоналното лечение на рак на простатата

Страничните ефекти от хормоналното лечение при пациенти с рак на простатата са известни отдавна (Таблица 33-19). Някои от тях влияят негативно на качеството на живот на пациентите, особено на младите хора, докато други могат значително да увеличат риска от здравословни проблеми, свързани с възрастовите промени.

Странични ефекти от хормоналното лечение

Кастрация
Странични ефекти	Лечение/превенция
Намалено либидо	Не
Импотентност	Инхибитори на фосфодиестераза-5, интракавернозни инжекции, локална терапия с отрицателно налягане
Горещи вълни (55-80% от пациентите)	Ципротерон, клонидин, венлафаксин
Гинекомастия, мастодиния (50% максимална андрогенна блокада, 10-20% кастрация)	Профилактична лъчетерапия, мамектомия, тамоксифен, ароматазни инхибитори
Наддаване на тегло	Физически упражнения
Мускулна слабост	Физически упражнения
Анемия (тежка при 13% от пациентите с максимална андрогенна блокада)	Еритропоетинови препарати
Остеопения	Упражнения, добавки с калций и витамин D, бифосфонати
Когнитивни разстройства	Не
Сърдечно-съдова патология (миокарден инфаркт, сърдечна недостатъчност, инсулт, дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия)	Парентерално приложение, антикоагуланти
Антиандрогени
Стероиди
Фармакологични странични ефекти: намалено либидо, импотентност, рядко гинекомастия
Нефармакологични
Нестероидни
Фармакологични странични ефекти: мастодиния (40-72%), горещи вълни (9-13%), гинекомастия (49-66%)	Профилактична лъчетерапия, мамектомия, тамоксифен, ароматазни инхибитори
Нефармакологични

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Остеопороза

Рискът от фрактури на костите в групата пациенти, получаващи хормонално лечение за рак на простатата, е значително по-висок, отколкото в общата популация. Хормоналното лечение в продължение на 5 години увеличава риска от фрактури 1,5 пъти, а в продължение на 15 години - повече от 2 пъти.

Диагностицирането на остеопорозата включва извършване на рентгенова абсорбциометрия за определяне на костната плътност на бедрената кост, която се извършва при всички мъже, на които е планирано хормонално лечение.

Редовните упражнения, отказването от тютюнопушене и приемът на добавки с калций и витамин D могат да помогнат за повишаване на минералната плътност. Бифосфонати (за предпочитане золедронова киселина) трябва да се предписват на всички мъже с потвърдена остеопороза, за да се предотврати остеопорозата.

Горещи вълни

Топлите вълни са субективно усещане за топлина в горната част на тялото и главата, обективно съпроводено с повишено изпотяване.

Предполага се, че причината за това усложнение е повишаване на тонуса на адренергичните центрове в хипоталамуса, патологични отклонения в концентрацията на бета-ендорфини и влиянието на пептидите, свързани с гена на калцитонина, върху терморегулаторните центрове на хипоталамуса.

Лечението на горещи вълни трябва да се провежда само при пациенти, които имат непоносимост към този страничен ефект от хормоналното лечение.

Ципротерон (начална доза 50 mg/ден, след това титрирана до 300 mg/ден) значително намалява честотата на горещите вълни поради прогестогенния си ефект.

Употребата на естрогени (минимална доза диетилстилбестрол или трансдермален естрадиол) е най-ефективна (повече от 90% ефективност). Тежката мастодиния и тромбоемболичните усложнения, дължащи се на приложението на естроген, обаче обикновено ограничават употребата им.

Антидепресантите (особено селективните инхибитори на обратното захващане на серотонина, венлафаксин) намаляват честотата на горещите вълни с 50%.

Сексуална функция

Около 20% от пациентите, получаващи хормонално лечение, запазват известна степен на сексуална функция. Либидото е по-негативно засегнато. Само около 5% от пациентите запазват високо ниво на сексуален интерес.

При определена група пациенти пероралните инхибитори на фосфодиестераза тип 5 и интракавернозните инжекции на алпростадил са ефективни.

Гинекомастия

Гинекомастията се причинява от излишък на естроген в организма (естрогенна терапия, периферна трансформация на андрогени в естрогени по време на лечение с антиандрогенни лекарства); до 66% от пациентите, приемащи бикалутамид в доза от 150 mg, откриват гинекомастия, от които до 72% съобщават за болка в млечните жлези.

За предотвратяване или елиминиране на болезнената гинекомастия е изследвана възможността за използване на лъчетерапия (10 Gy), която е неефективна, ако гинекомастията вече се е проявила. Липосукция и мастектомия също се използват за лечение на това усложнение. Тамоксифен се използва за намаляване на тежестта на мастодинията.

Анемия

Нормохромна, нормоцитна анемия се открива при 90% от пациентите, получаващи хормонално лечение за рак на простатата. Като правило се наблюдава намаление на съдържанието на хемоглобин с около 10%. Концентрацията на хемоглобин намалява след 1 месец при повечето мъже (87%) и се връща към изходните си стойности след 24 месеца поради компенсаторни механизми.

За лечение на анемия, независимо от етиологията, се използват рекомбинантни еритропоетинови препарати. Анемията е обратима след прекратяване на хормоналната терапия в рамките на една година.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]