Лупус еритематозус и лупусен нефрит - Симптоми

Симптомите на лупусен нефрит са полиморфни и се състоят от комбинация от различни признаци, някои от които са специфични за системен лупус еритематозус.

• Повишена телесна температура (от субфебрилна до висока температура).
• Кожни лезии: най-честите са еритема на лицето във формата на „пеперуда“, дискоидни обриви, но са възможни и еритематозни обриви на други места, както и по-редки видове кожни лезии (уртикариални, хеморагични, папулонекротични обриви, ретикуларно или дендритно ливедо с улцерация).

• Увреждането на ставите най-често се представя от полиартралгия и артрит на малките стави на ръцете, рядко съпроводени със ставна деформация.
• Полисерозит (плеврит, перикардит).
• Периферен васкулит: капилярно заболяване на върховете на пръстите, по-рядко на дланите и стъпалата, хейлит (васкулит около червената граница на устните), енантем на устната лигавица.
• Увреждане на белите дробове: фиброзиращ алвеолит, дискоидна ателектаза, високо разположение на диафрагмата, водещо до развитие на рестриктивна дихателна недостатъчност.
• Лезии на ЦНС: лупусен цереброваскулит, най-често проявяващ се с интензивно главоболие, гърчове, психични разстройства. Редки лезии на нервната система включват напречен миелит, който има неблагоприятна прогностична стойност.
• Увреждане на сърцето: миокардитът се развива по-често, ендокардитът на Либман-Сакс по-рядко; възможно е и увреждане на коронарните съдове.
• Увреждане на бъбреците: гломерулонефрит с различна тежест.
• Трофични нарушения: бърза загуба на тегло, алопеция, увреждане на ноктите.
• Лимфаденопатия.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Патоморфология на лупус еритематозус и лупус нефрит

Морфологичната картина на лупусния нефрит се характеризира със значителен полиморфизъм. Наред с хистологичните промени, характерни за гломерулонефрита като цяло (пролиферация на гломерулни клетки, разширяване на мезангиума, промени в базалните мембрани на капилярите, увреждане на тубулите и интерстициума), се отбелязват специфични (макар и непатогномонични) морфологични признаци на лупусния нефрит: фибриноидна некроза на капилярните бримки, патологични промени в клетъчните ядра (кариорексис и кариопикноза), рязко фокално удебеляване на базалните мембрани на гломерулните капиляри под формата на "жични бримки", хиалинови тромби, хематоксилинови телца.

Имунохистохимичното изследване разкрива IgG отлагания в гломерулите, често в комбинация с IgM и IgA, както и C3 компонента на комплемента и фибрина. Електронно-микроскопското изследване разкрива отлагания на имунни комплекси с различна локализация: субендотелна, субепителна, интрамембранозна и мезангиална. Патогномоничният признак на лупусния нефрит са интраендотелните вирусоподобни включвания в гломерулните капиляри, наподобяващи парамиксовируси.

В 50% от случаите, освен гломерулни промени, се наблюдават и тубулоинтерстициални промени (под формата на дистрофия и атрофия на тубуларния епител, инфилтрация на интерстициума с мононуклеарни клетки, огнища на склероза). Като правило, тежестта на тубулоинтерстициалните промени съответства на тежестта на гломерулната лезия; изолирана тубулоинтерстициална лезия се среща изключително рядко. При 20-25% от пациентите се открива увреждане на малки бъбречни съдове.

Клинични варианти на лупусен нефрит

Съвременната клинична класификация на лупусния нефрит е предложена от И. Е. Тареева (1976). В зависимост от тежестта на симптомите на лупусния нефрит, естеството на протичането и прогнозата, могат да се разграничат няколко варианта на лупусния нефрит, които изискват различни терапевтични подходи.

• Активен нефрит.
  • Бързо прогресиращ лупусен нефрит.
  • Бавно прогресиращ лупусен нефрит:
    • с нефротичен синдром;
    • с изразен пикочен синдром.
• Неактивен нефрит с минимален уринен синдром или субклинична протеинурия.
• Симптомите на лупусния нефрит зависят от неговия морфологичен вариант.
• Бързо прогресиращият лупусен нефрит се развива при 10-15% от пациентите.
  • Според клиничната картина, той съответства на класическия субакутен малигнен гломерулонефрит и се характеризира с бързо нарастваща бъбречна недостатъчност, причинена от активността на бъбречния процес, както и нефротичен синдром, еритроцитурия и артериална хипертония, предимно тежка.
  • Характерна особеност на бързо прогресиращия лупусен нефрит е честото (при повече от 30% от пациентите) развитие на DIC синдром, клинично проявяващ се с кървене (кожен хеморагичен синдром, назално, маточно, стомашно-чревно кървене) и тромбоза и характеризиращ се с лабораторни признаци като поява или увеличаване на тромбоцитопения, анемия, намалено съдържание на фибриноген в кръвта и повишаване на концентрацията на продукти от разграждането на фибрина в кръвта.
  • Често бързо прогресиращият лупусен нефрит се комбинира с увреждане на сърцето и централната нервна система.
  • Морфологично този вариант най-често съответства на дифузен пролиферативен лупусен нефрит (клас IV), често с полумесеци.
  • Изолирането на тази форма на заболяването се дължи на тежката прогноза, сходството на клиничната картина с други бързо прогресиращи нефрити и необходимостта от използване на най-активната терапия.
• Активен лупусен нефрит с нефротичен синдром се развива при 30-40% от пациентите.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Лупусен нефрит

Лупусният нефрит е една от най-честите причини за нефротичен синдром при млади жени. Особеностите на лупусния нефротичен синдром включват рядкостта на много висока протеинурия (каквато се наблюдава например при бъбречна амилоидоза) и следователно по-малката тежест на хипопротеинемията и хипоалбуминемията, честа комбинация с артериална хипертония и хематурия, по-малка склонност към рецидив, отколкото при хроничен гломерулонефрит. Повечето пациенти имат хипергамаглобулинемия, понякога изразена, и за разлика от пациенти с други етиологии на нефротичния синдром, умерено повишени нива на _α2 -глобулини и холестерол. Морфологичното изследване обикновено разкрива дифузен или фокален пролиферативен лупусен нефрит, по-рядко мембранозен (съответно III, IV и V клас).

• Активен лупусен нефрит с изразен пикочен синдром, характеризиращ се с протеинурия от 0,5 до 3 g/ден, еритроцитурия,
  левкоцитурия, се наблюдава при приблизително 30% от пациентите.
  • Хематурията е важен критерий за активността на лупусния нефрит. Повечето пациенти имат тежка и персистираща микрохематурия, обикновено комбинирана с протеинурия, а в 2-5% от случаите се наблюдава макрохематурия. Изолирана хематурия (хематуричен нефрит) се наблюдава рядко.
  • Левкоцитурията може да е следствие както от самия лупусен процес в бъбреците, така и от добавянето на вторична инфекция на пикочните пътища. За да се диференцират тези процеси (за да се вземе решение за навременното започване на антибактериална терапия), е препоръчително да се изследва левкоцитната формула на утайката на урината: в случай на обостряне на лупусен нефрит се открива лимфоцитурия (лимфоцити повече от 20%), а в случай на вторична инфекция в утайката на урината преобладават неутрофили (повече от 80%).
  • Артериална хипертония се наблюдава при повече от 50% от пациентите с тази форма на лупусен нефрит.
  • Морфологичната картина е еднакво често представена от пролиферативен лупусен нефрит и мезангиални форми на заболяването (класове II, III, IV).
  • Ако при пациенти с бързо прогресиращ лупусен нефрит и активен лупусен нефрит с нефротичен синдром клиничната картина е доминирана от признаци на бъбречно увреждане, то при пациенти с тежък пикочен синдром на преден план излизат екстраренални лезии (кожа, стави, серозни мембрани, бели дробове).
• Лупусният нефрит с минимален уринен синдром се характеризира с протеинурия под 0,5 g/ден (субклинична протеинурия) без левкоцитурия и, най-важното, без еритроцитурия. Заболяването протича с нормална бъбречна функция и без артериална хипертония. Идентифицирането на този тип нефрит е важно за избора на терапия; интензивността на лечението се определя от лезиите на други органи. Морфологичните промени съответстват на клас I или II, въпреки че понякога са съпроводени с тубулоинтерстициални и фибропластични компоненти.

Такива клинични симптоми на лупусен нефрит като бъбречна недостатъчност и артериална хипертония имат сериозно прогностично значение.

• Бъбречната недостатъчност е основният симптом на бързо прогресиращ лупусен нефрит. Скоростта на повишаване на концентрацията на креатинин в кръвта е важна за диагнозата: удвояването на съдържанието на креатинин за по-малко от 3 месеца служи като критерий за бърза прогресия. Малка част от пациентите с лупусен нефрит (5-10%) имат остра бъбречна недостатъчност, която освен висока активност на нефрита, може да бъде причинена от DIC синдром, тромботична микроангиопатия на интрареналните съдове при антифосфолипиден синдром (вижте „Увреждане на бъбреците при антифосфолипиден синдром“), вторична инфекция и лекарствено индуцирано увреждане на бъбреците в резултат на антибактериална терапия. За разлика от нефрита на Брайт, при пациенти със системен лупус еритематозус развитието на бъбречна недостатъчност не означава липса на активност на заболяването дори при наличие на клинични признаци на уремия и следователно някои пациенти трябва да продължат имуносупресивната терапия дори след започване на хемодиализа.
• Артериалната хипертония се среща средно при 60-70% от пациентите с лупусен нефрит. Честотата на артериалната хипертония и хемодинамиката са тясно свързани със степента на активност на нефрита (по този начин артериалната хипертония се наблюдава при 93% от пациентите с бързо прогресиращ нефрит и при 39% с неактивен нефрит). Увреждащият ефект на артериалната хипертония върху бъбреците, сърцето, мозъка и кръвоносните съдове при системен лупус еритематозус се утежнява от автоимунно увреждане на същите тези органи. Артериалната хипертония влошава общата и бъбречната преживяемост, увеличава риска от смърт от сърдечно-съдови усложнения и развитие на хронична бъбречна недостатъчност. Нормализирането на артериалното налягане при постигане на ремисия на лупусен нефрит също потвърждава връзката между артериалната хипертония при лупусен нефрит и тежестта на активността на процеса. Нефросклерозата засяга артериалното налягане само в случаите, когато то достигне значителна тежест. При умерена активност на лупусен нефрит и системен лупус еритематозус като цяло, антифосфолипидният синдром играе специална роля като причина за артериална хипертония. Рискът от развитие на „стероидна“ артериална хипертония при пациенти със системен лупус еритематозус е 8-10%, а при бъбречно увреждане - до 20%. За развитието на „стероидна“ артериална хипертония е от значение не само дозата, но и продължителността на лечението с глюкокортикоиди.

Класификация на лупус еритематозус и лупус нефрит

В зависимост от естеството на началото, скоростта на прогресиране на лупус еритематозус и лупус нефрит, както и полисиндромния характер на процеса, се разграничават остър, подостър и хроничен ход на системния лупус еритематозус (класификация от В. А. Насонова, 1972).

• В остри случаи заболяването започва внезапно с висока температура, полиартрит, серозит, кожни обриви. Още в началото на заболяването или през следващите месеци се забелязват признаци на увреждане на жизненоважни органи, главно бъбреците и централната нервна система.
• В най-често срещания, подостър ход, заболяването се развива по-бавно, на вълни. Висцеритът не се появява едновременно с увреждането на кожата, ставите, серозните мембрани. Полисиндромният характер, характерен за системния лупус еритематозус, се развива в продължение на 2-3 години.
• Хроничният ход на заболяването се проявява в продължителен период от време с рецидиви на различни синдроми: ставен, на Рейно, на Верлхоф; висцералните лезии се развиват късно.

Лупусният нефрит е най-сериозното органно увреждане при системен лупус еритематозус, среща се при 60% от възрастните пациенти и 80% от децата, но лупусният нефрит е ранен симптом на лупус, заедно с артралгия, кожни и серозни мембранни лезии, само при 25% от пациентите, а сред пациентите с начало на заболяването над 50-годишна възраст - по-малко от 5%. Честотата на лупусния нефрит зависи от естеството на протичането и активността на заболяването: най-често бъбреците се засягат при остри и подостри случаи и много по-рядко при хронични случаи. Лупусният нефрит, като правило, се развива през първите години след началото на системния лупус еритематозус, с висока имунологична активност, по време на едно от обострянията на заболяването. В редки случаи това бъбречно увреждане е първият симптом на лупусен нефрит, предшестващ неговите екстраренални прояви („нефритната“ маска на системния лупус еритематозус, обикновено съпроводена с нефротичен синдром, който може да рецидивира при някои пациенти в продължение на няколко години преди развитието на системни прояви или признаци на имунологична активност на заболяването). Най-острите и активни форми на нефрит се развиват главно при млади пациенти; при по-възрастните хора по-често се открива по-спокоен ход както на лупусен нефрит, така и на системен лупус еритематозус. С увеличаване на продължителността на заболяването честотата на лупусен нефрит се увеличава.

Симптомите на лупусен нефрит са изключително разнообразни: от персистираща минимална протеинурия, която не влияе на благосъстоянието на пациентите и практически няма ефект върху прогнозата на заболяването, до тежък субакутен (бързо прогресиращ) нефрит с оток, анасарка, артериална хипертония и бъбречна недостатъчност. При 75% от пациентите бъбречното увреждане се развива на фона на пълноценна клинична картина на заболяването или при наличие на 1 или 2 симптома (обикновено артралгия, еритем или полисерозит). В такива случаи понякога добавянето на признаци на бъбречно увреждане позволява да се постави правилната диагноза, въпреки липсата на каквито и да е симптоми, характерни само за лупусната нефропатия.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Морфологична класификация на лупус еритематозус и лупус нефрит

Според морфологичната класификация на местните автори се разграничават следните форми на лупусен нефрит.

• Фокален лупусен пролиферативен нефрит.
• Дифузен пролиферативен лупусен нефрит.
• Мембранен.
• Мезангиопролиферативна.
• Мезангиокапиларен.
• Фибропластичен.

Морфологичната класификация на лупусния нефрит, предложена от СЗО през 1982 г. и одобрена през 2004 г. от Международното дружество по нефрология, което направи допълнения и уточнения към нея, включва 6 класа промени.

• Клас I - минимален мезангиален лупусен нефрит: при светлинна микроскопия гломерулите изглеждат нормални, а при имунофлуоресцентна микроскопия се откриват имунни отлагания в мезангиума.
• Клас II - мезангиопролиферативен лупусен нефрит: светлинната микроскопия разкрива различна степен на мезангиална хиперцелулоза или разширяване на мезангиалната матрица.
• Клас III - фокален лупусен нефрит: светлинната микроскопия разкрива активен или неактивен сегментен (засегнат е по-малко от 50% от съдовия сноп) или глобален (засегнат е повече от 50% от съдовия сноп) ендокапиларен или екстракапиларен гломерулонефрит, засягащ и мезангиума, в по-малко от 50% от гломерулите.
• Клас IV - дифузен лупусен нефрит: светлинната микроскопия разкрива сегментен или глобален ендокапиларен или екстракапиларен гломерулонефрит в повече от 50% от гломерулите, включително некротизиращи промени, както и мезангиално засягане. При тази форма обикновено се откриват субендотелни отлагания.
• Клас V - мембранозният лупусен нефрит се характеризира с наличието на субепителни имунни отлагания, открити чрез имунофлуоресценция или електронна микроскопия, и значително удебеляване на гломерулно-капилярната стена.
• Клас VI - склерозиращ лупусен нефрит, при който повече от 90% от гломерулите са напълно склерозирани.

При сравняване на последните две класификации може да се разкрие тяхното сходство: клас II според класификацията на СЗО е близък до мезангиопролиферативния гломерулонефрит според класификацията на В. В. Серов, клас V според класификацията на СЗО напълно съответства на мембранозен нефрит във вътрешната класификация, клас VI - фибропластичен, но класове III и IV според класификацията на СЗО са по-широки понятия от фокален и дифузен лупусен нефрит според класификацията на В. В. Серов, тъй като включват, освен фокален и дифузен пролиферативен лупусен нефрит, редица случаи на мезангиопролиферативен и мезангиокапиларен гломерулонефрит според вътрешната класификация. Морфологичният тип на заболяването е основа за избор на оптимална терапия за лупусен нефрит.