Локална глюкокортикоидна терапия при лечение на бронхиална астма

В момента бронхиалната астма се счита за хроничен възпалителен процес в бронхите, водещ до хиперреактивност и запушване на бронхите. В тази връзка основното направление в лечението на бронхиална астма е противовъзпалителната (базисна) терапия. Противовъзпалителните лекарства, използвани при лечението на бронхиална астма, включват глюкокортикоиди (инхалаторни форми) и стабилизатори на мастоцитите (интал, ломудал, недокромил, тайлед, дитек).

Противовъзпалителна терапия с инхалаторни глюкокортикоиди се препоръчва като основна стъпка в лечението на умерена до тежка бронхиална астма с добавяне на бета2-адренергични агонисти, ако е необходимо.

При лечение на пациенти с лека персистираща бронхиална астма, при липса на ефект от епизодичната употреба на бета-адренергични агонисти, се препоръчва редовно приложение на инхалации с глюкокортикоиди.

При тежка кортикостероидно-зависима бронхиална астма, след постигане на ремисия с перорални глюкокортикоиди, се препоръчва преминаване към инхалаторни глюкокортикоиди, използващи високи дози.

Приемът на глюкокортикоиди чрез инхалация е най-важната стъпка в лечението на бронхиална астма, тъй като инхалаторните глюкокортикоиди имат активен локален противовъзпалителен ефект, докато системните странични ефекти практически не се развиват.

Механизмът на противовъзпалително действие на инхалаторните глюкокортикоиди:

• лекарствата имат висок афинитет към глюкокортикоидните рецептори на клетките, участващи във възпалението, и взаимодействат с тези рецептори;
• Полученият комплекс директно влияе върху генната транскрипция чрез взаимодействие с ДНК молекулата. В този случай функцията на mRNA, отговорна за синтеза на възпалителни протеини, се инхибира и се образува нова mRNA молекула, отговорна за синтеза на противовъзпалителни протеини (липокортин или липомодулин, неутрална пептидаза и др.). Новосинтезираните пептиди директно инхибират фосфолипаза А2, отговорна за производството на провъзпалителни простагландини, левкотриени и фактор на тромбоцитната агрегация.

Има две поколения глюкокортикоиди за инхалация:

• Лекарства от 1-во поколение: бекотид, бекломет, бекодиск;
• лекарства от второ поколение: будезонид, флунизолид, флутиказон дипропионат.

Инхалаторни глюкокортикоиди от 1-во поколение

Беклометазон дипропионат (бекломет, бекотид) е 9-алфа-хлоро-16-бета-метилпреднизолон-17,21-дипропионат. Лекарството се предлага в следните лекарствени форми:

• дозиран микроаерозол, съдържащ 50-100 мкг в една доза;
• суспензия за употреба в небулизатор (50 мкг в 1 мл);
• дискови форми (бекодиски от 100 и 200 мкг), инхалирани с помощта на дисков инхалатор "Diskhyler".

Беклометазон дипропионат е „пролекарство“. Той се метаболизира до по-активния метаболит беклометазон монопропионат в много тъкани, включително белите дробове и черния дроб.

При вдишване на беклометазон дипропионат, 30% от него навлиза в белите дробове и се метаболизира там, около 70% се отлага в устната кухина, фаринкса, поглъща се и се активира в черния дроб до беклометазон монопропионат. При употреба на големи дози беклометазон са възможни системни странични ефекти.

Бекотид (бекломет) под формата на аерозоли за инхалация е предназначен за продължителна редовна употреба. Лекарството не се използва за облекчаване на пристъпи на бронхиална астма, терапевтичният му ефект се проявява само няколко дни след началото на лечението. Пациентите, на които преди това е била предписана системна кортикостероидна терапия, трябва да я продължат още една седмица след началото на употребата на бекотид, след което могат да опитат постепенно да намалят дозата му.

Обичайната терапевтична доза бекотид е 400 мкг дневно, разделена на 2-4 единични дози (2-4 инхалации). При тежки случаи на бронхиална астма дневната доза може да се увеличи до 1000-1500 мкг и дори 2000 мкг. Тази доза е ефективна и не предизвиква системни странични ефекти, не потиска надбъбречната кора. Ако е необходимо да се използват големи дози бекотид, е препоръчително да се използва бекотид-250 (1-2 инхалации 2-3 пъти дневно).

Поддържащата доза на лекарството е 200-400 мкг на ден с двукратно приложение (сутрин и вечер). Дозата се намалява до поддържащата доза постепенно (с 1 инхалация на всеки 3-7 дни).

При лечение с бекотид (бекломет), лекарството може да се утаи върху устната лигавица, което допринася за развитието на кандидоза и фарингит. За предотвратяване на орална кандидоза, инхалациите с бекотид се извършват с помощта на специален спейсър-дозатор, който се поставя върху инхалатора, в резултат на което лекарствените частици, които се утаяват в устната кухина, се задържат в камерата на спейсър-а. След инхалиране на бекотид е препоръчително да се изплакне устата. При използване на спейсър-дозатор количеството на лекарството, достигащо до белите дробове, се увеличава.

Инхалаторният бекотид може частично да замести дозата глюкокортикоиди, приемани перорално, и да намали кортикостероидната зависимост (400 mcg бекотид е еквивалентен на 6 mg преднизолон).

Бекодиск - съдържа 100 и 200 мкг бекотид в една доза, под формата на сухо вещество, инхалира се в дневна доза от 800-1200 мкг (т.е. 1-2 инхалации 4 пъти дневно) с помощта на специален инхалатор.

Беклометазон дипропионат се предлага като лекарство беклокорт в 2 форми: Mite и forte. Beclocort-mite се използва в същите дози като бекотид. Beclocort-forte, 1 доза от който съдържа 250 mcg беклометазон дипропионат, има по-дълъг ефект от beclocort-mite, трябва да се използва 1-2 инхалации 2-3 пъти дневно.

Беклометазон дипропионат се предлага и като лекарство Алдецин. Той е показан за лечение на пациенти с бронхиална астма, комбинирана с вазомоторна алергична ринит и назална полипоза. Опаковката на лекарството съдържа сменяем накрайник за назална инхалация на беклометазон, както и накрайник за инхалация през устата. Алдецин се използва по 1 инхалация (50 мкг) във всеки ноздър 4 пъти дневно или през накрайника за инхалация през устата (1-2 инхалации 4 пъти дневно).

Вентид е комбиниран дозиран аерозол, съдържащ глюкокортикоиди и бета2-адренергични агонисти (Вентолин). Инхалира се по 1-2 впръсквания 3-4 пъти дневно.

Инхалаторни глюкокортикоиди от второ поколение

Инхалаторните глюкокортикоиди от второ поколение имат по-голям афинитет към глюкокортикоидните рецептори в бронхопулмоналната система. Тези лекарства се считат за по-ефективни от бекотид и действат по-дълго.

Будезонид (Горакорт) - аерозол (200 дози по 160 мкг) - лекарство с удължено освобождаване в капсули, действа около 12 часа, вдишва се 2 пъти по 200 мкг, при тежки случаи на бронхиална астма дневната доза се увеличава до 1600 мкг.

Флунизолид (Ingacort) се предлага под формата на аерозол за инхалация.

Една доза аерозол съдържа 250 мкг флунизолид. Началната доза на лекарството е 2 инхалации сутрин и вечер, което съответства на 1000 мкг флунизолид. При необходимост дозата може да се увеличи до 4 инхалации 2 пъти дневно (2000 мкг дневно).

След инхалиране на флунизолид, само 39% от приложената доза навлиза в общия кръвен поток. В същото време, повече от 90% от лекарството, претърпяло резорбция в белите дробове, се превръща в черния дроб в почти неактивен метаболит - 6β-хидроксифлунизолид. Активността му е 100 пъти по-ниска от активността на оригиналното лекарство.

За разлика от беклометазон дипропионат, флунизолидът е изначално биологично активен, не се метаболизира в белите дробове, не оказва потискащ ефект върху хипоталамо-хипофизно-надбъбречната ос при доза от 2000 мкг на ден и няма системни странични ефекти. Флаконът с флунизолид е снабден със специално проектиран спейсър, който улеснява по-ефективното и дълбоко проникване на лекарството в бронхите, намалява отлагането му в устната кухина и, следователно, честотата на усложнения от устата, фаринкса (кандидомикоза, дрезгавост, горчивина в устата, кашлица).

Флутиказон пропионат (фликсомид) се предлага под формата на дозиран аерозол, съдържащ 25, 50, 125 или 250 мкг от лекарството на доза. Инхалациите се използват в доза от 100 до 1000 мкг 2 пъти дневно, в зависимост от тежестта на състоянието на пациента. Поддържащата доза е 100-500 мкг 2 пъти дневно. Лекарството практически няма системни странични ефекти и е най-ефективният и безопасен инхалаторен глюкокортикоид.

Флутиказонът има висока локална активност, афинитетът му към глюкокортикоидните рецептори е 18 пъти по-висок от този на дексаметазон и 3 пъти по-висок от този на будезонид.

При инхалиране на флутаказон, 70-80% от лекарството се поглъща, но не се абсорбира повече от 1%. По време на първото преминаване през черния дроб се наблюдава почти пълна биотрансформация на лекарството с образуването на неактивен метаболит - производно на 17-карбоксилна киселина.

И трите лекарства (беклометазон дипропионат, флунизолид, флутиказон пропионат) намаляват броя на астматичните пристъпи през деня и нощта, нуждата от симпатикомиметици и честотата на рецидивите. Въпреки това, гореспоменатите положителни ефекти са по-изразени и се проявяват по-бързо при употреба на флутиказон, като същевременно практически няма риск от развитие на системни странични ефекти на глюкокортикоидите.

При леки и умерени форми на бронхиална астма могат да се използват всякакви инхалаторни глюкокортикоиди в дози от 400-800 мкг/ден. В по-тежки случаи на заболяването, изискващи високи дози инхалаторни глюкокортикоиди (1500-2000 мкг/ден или повече), трябва да се предпочете флутиказон пропионат.

Странични ефекти от инхалаторната глюкокортикоидна терапия

1. Развитие на фарингит, дисфония поради атрофия на ларингеалните мускули, кандидоза на устната лигавица. За да се предотврати този страничен ефект, причинен от отлагането на глюкокортикоидни частици върху устната лигавица по време на вдишване, трябва да изплакнете устата си след вдишване, а също и да използвате спенсер.
2. Системни странични ефекти. Развитието на системни странични ефекти се дължи на частична абсорбция на инхалирани глюкокортикоиди от лигавицата на бронхопулмоналната система, стомашно-чревния тракт (част от лекарството се поглъща от пациента) и навлизането му в кръвния поток.

Абсорбцията на инхалиран глюкокортикоид през бронхопулмоналната система зависи от степента на бронхиално възпаление, интензивността на глюкокортикоидния метаболизъм в дихателните пътища и количеството лекарство, постъпващо в дихателните пътища по време на инхалация.

Системни странични ефекти се появяват при употреба на големи дози инхалаторни глюкокортикоиди (повече от 2000 мкг бекотид на ден) и могат да се проявят като развитие на синдром на Кушинг, потискане на хипофизно-надбъбречната система, намалена интензивност на процесите на костно образуване и развитие на остеопороза. Обичайните терапевтични дози инхалаторни глюкокортикоиди не предизвикват системни странични ефекти.

Флунизолид (ингокорт) и флуказонов дипропионат имат много малко системни странични ефекти в сравнение с бекотида.

По този начин, използването на инхалаторни форми на глюкокортикоиди е модерен и активен метод за лечение на бронхиална астма, който позволява намаляване на нуждата от перорални глюкокортикоиди, както и от бета-адренергични агонисти.

Препоръчително е да се комбинират инхалации на глюкокортикоиди и бронходилататори по схемата: първо, инхалация на симпатикомиметик (беротек, салбутамол) и след 15-20 минути - инхалация на глюкокортикоид. Комбинираната употреба на инхалаторен глюкокортикоид с друго инхалаторно противовъзпалително средство (интал, тайлед) позволява на много пациенти да намалят терапевтичната доза на глюкокортикоидното лекарство.