Лекарства, които предпазват от стрес

Много фармакологични групи лекарства имат стрес-защитен ефект, т.е. защита от стрес в различна степен, но не всички от тях, по различни причини, са подходящи за профилактична и терапевтична употреба при шок, тъй като прилагането им на пострадалия трябва едновременно да осигури решение на няколко проблема:

• защита на централната нервна система от въздействието на психичния компонент на травмата, включително самооценка на тежестта на състоянието, бъдещата съдба и други социални фактори, създаване на относителен „психологически комфорт“ за пострадалия (анксиолитични и седативни ефекти, а по-късно, ако е необходимо, и антидепресивен ефект);
• ограничаване на изразяването на стандартни адаптивни невровегетативни и невроендокринни реакции, които при силен стрес и в условия на прагматична несигурност се активират с максимално напрежение, което води до редица нежелани прояви (неадекватно повишаване на сърдечната дейност, спазъм на резистивни съдове, понижен имунитет, улцерация на стомашната и чревната лигавица и др.);
• елиминиране на възбудата, еуфорията, потенциране на действието на едновременно или последователно прилагани аналгетици.

Идеята за дълбока невровегетативна блокада (невроплегия) на различни нива на регулация на вегетативните и ендокринните функции при шок е предложена за първи път от Г. Лабори (1970). Целта е била да се създаде относителна ареактивност на организма с помощта на „литични коктейли“, чиято основа е силен невролептик от новооткритата тогава група фенотиазини (хлорпромазин или ларгактил, аминозин). Мощното му централно психоседативно действие е допълнено от адренолитичен ефект върху периферията; „коктейлът“ включва още антихистамин (дипразин или дифенхидрамин) и m-антихолинергик. Идеята е била чрез невроплегия да се изключат всички нежелани излишни центрогенни и рефлекторни реакции към травма, да се намали нивото на метаболитните процеси, телесната температура, консумацията на кислород и по този начин организмът да се преведе на ниско енергийно ниво на функциониране и реактивност.

„Дълбоката невроплегия“ обаче е съпроводена със значителни негативни ефекти, включително влошаване на циркулаторните нарушения. В тази форма методът на невровегетативна блокада при шокова травма не се оправдава. Прекаленият ентусиазъм към метода и фундаменталните недостатъци на силните фенотиазинови невролептици (хлорпромазин, тизерцин и др.) с изразен и неконтролиран периферен алфа-адренолитичен ефект, водещ до опасна артериална хипотония на фона на дефицит в циркулиращия кръвен обем (ОЦК) и тахикардия, компрометират идеята. Впоследствие хлорпромазин в минимални дози (0,1-0,15 mg/kg) понякога се използва за борба с вазоспазъм и нарушения на микроциркулацията след попълване на дефицита на ОЦК.

Употребата на невролептици като психоседативни средства е възобновена в началото на 70-те години на миналия век с въвеждането в клиничната практика на производните на бутерофенона, по-специално дроперидол. През 1959-1969 г. той е въведен в анестезиологичната практика в комбинация с много силен аналгетик фентанил под формата на метода „невролептаналгезия“. Този метод се различава коренно от невроплегията главно по две качества: невролептаналгезията не е насочена към намаляване на жизненоважните процеси; тя се причинява от фармакологични лекарства, които нямат толкова изразени странични ефекти като аминазин и „литични коктейли“. Този метод е получил широко разпространение и все още се използва като основа за повърхностна анестезия, по-специално за осигуряване на спешни интервенции при шокови травми. Невролептаналгезията е проучена подробно от анестезиолози и реаниматори, а нейните компоненти, дроперидол и фентанил, са започнали да се използват специално в клиники и (по-рядко) в предболничния етап на оказване на помощ на пострадали от травми, изгаряния и пациенти с миокарден инфаркт.

Подобно на фенотиазините, централното невролептично и антипсихотично действие на дроперидол е свързано с допаминолитичното алфа-адренолитично свойство, освен това дроперидолът има умерен антисеротонинов ефект, но е практически лишен от централното антихистаминно и m-антихолинергично действие, присъщо до известна степен на фенотиазиновите производни. Сумата от свойствата на дроперидол се изразява под формата на много силен „тотален“ психоседативен ефект, състояние на пълно безразличие към себе си и околната среда при запазване на съзнанието и критичното отношение, в загуба на инициатива и мотивация. С други думи, централното действие на дроперидол в достатъчна доза е много подобно на това на фенотиазините от седативната група. Дроперидолът превъзхожда аминазина по редица свойства, но може би най-важната разлика е „мекият“ алфа-адренолитичен ефект върху съдовата стена. Следователно, при липса на хиповолемия, той не причинява тежка хипотония, а облекчаването на реактивния вазоспазъм и умереното намаляване на общото периферно съдово съпротивление (ОПС) са благоприятни.

Антистресови лекарства от различни групи, използвани за превенция и лечение на шок

Характер на дейността	Аминазин, тизерцин и други фетиазини	Дроперидол и други бутирофенони	Сибазон (седуксен) и други бензодиазепини	Натриев оксибутират (субнаркотични дози)
Общ седативен ефект	+++	++++	++	++
Специфична антиполитична (стресозащитна) диспозиция			+++	+
Антероградна амнезия	-	-	+	-
Потенциране на анестезията	+++	++++	++	++
Потенцииране на аналгезията	+++	++++	+	+
Потенциране на респираторната депресия от аналгетици	+++	+++	+	+
Собствен хипнотичен (общ анестетичен) ефект			++	+++
Защита на сърдечно-съдовата система от хирургичен стрес	+	+	+++	+
Артериална хипотония с намален обем на циркулиращата кръв, риск от колапс	++++	++	+	+
Антиеметичен ефект	++	+++	-	-
Защитен ефект при моделиране на травматичен шок при животни	+	++	+++	++
Предотвратяване на увреждане на тъканите, предизвикано от стрес			+++	+

Съдържание на активно вещество в 1 ml разтвор на различни лекарства за невролептаналгезия (според Т. М. Дарбинян, 1969 г.)

Подготовка	Активна съставка, мг/мл
Фентанил	0,05
Дроперидол	2.5
Таламонал	0,05 (фентанил) + 2,5 (дроперидол)
Инован (иновар)	0,02 (фентанил) + 1,0 (дроперидол)

За осъществяване на невролептаналгезия са предложени и смеси, състоящи се от невроплегични и аналгетични лекарства.

Проучванията показват, че смес от фентанил и дроперидол в съотношение 1:50 усилва аналгетичния ефект на фентанила и намалява страничните му ефекти (повръщане, повишен мускулен тонус и редица други холинергични реакции). Употребата на лекарства като таламонал или иннован при травма и шок обаче няма особени предимства пред отделното приложение на тези фармакологични средства, тъй като фармакокинетиката на тези лекарства е различна.

Често срещан недостатък на невролептиците е липсата (или ниската интензивност) на селективен анксиолитичен ефект, в резултат на което те не потискат патологичното „ядро“ на страха, тревожността и негативните емоции. Потискането на емоционалните и като цяло неврогенните соматични реакции е вторично спрямо „тоталния“ им психоседативен ефект. В реално използваните дози при шок, както и при невролептаналгезия, ако не е допълнена с анестезия, невролептиците не създават надеждна антероградна амнезия и епизоди от преживяното в интензивното отделение и по време на операцията остават в паметта на пациента.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Бензодиазепините като лекарства за прогресиращ стрес

Сравнително нов и може би най-прогресивен подход за предпазване на организма от стрес и неговите последици при травми, миокарден инфаркт и други шокови ситуации е използването на бензодиазепинови анксиолитици. Първите представители на тази голяма група (днес в света се използват над 20 бензодиазепина) са въведени в клиничната практика през 1960-1963 г. (Librium, Valium). По-късно, в експерименти на много автори, е демонстриран защитният ефект на бензодиазепиновите производни при тежък стрес и шокова травма (Bazarevich G. Ya. et al., 1984).

Продължителност на действието на лекарства (в минути), използвани за невролептаналгезия (според Т. М. Дарбинян, 1969 г.)

Подготовка	Начало на действието		Максимално		Продължителност
	V/m	I/V	V/m	I/V	V/m	I/V
Фентанил	5	0,5	15	2	45	30
Дроперидол	15	5	40	20	480	360

Важна характеристика на бензодиазепините е тяхното селективно анксиолитично действие, което практически липсва при невролептиците, а с увеличаване на дозите - общоседативно, антиконвулсивно, аналгетично потенциращо и хипнотично (от хипнотично до общоанестетично) действие. Тези свойства се дължат на активирането на специални бензодиазепинови рецептори (БР), които улесняват предаването на физиологични ограничаващи ефекти (чрез отваряне на мембранни канали за C1 йони) в инхибиторните GABA-ергични синапси. Ендогенният лиганд на тези рецептори не е точно установен; може да е модулиращ пептид, освобождаван едновременно с медиатора от GABA-ергичните окончания. В резултат на модулиращия ефект на пептида (или бензодиазепините) върху GABA-рецепторния комплекс, предаването на инхибиторни сигнали в синапсите на ЦНС е значително улеснено и засилено. По този начин, в умерени дози, бензодиазепините повишават ефективността на инхибиторното предаване в мозъка, където то е физиологично необходимо и е включено на дадено място и в даден момент. Изследвания на неврохимици показват, че това са предимно базирани на обратна връзка ограничаващи късоаксонови интерневрони на различни нива на ЦНС (предимно в лимбичната емотиогенна система, в мозъчната кора и малкия мозък); смята се, че от 30 до 50% от всички мозъчни синапси са инхибиторни GABA-ергични. Ако вземем предвид инхибиторните синапси на мозъка с различно предаване (пептидергично, пуринергично, серотониново и др.), този процент се увеличава значително. С други думи, в ЦНС на различни нива съществува мощна и разклонена (късо- и дългоаксонова) инхибиторна система, предназначена да ограничи излишните възбуждащи сигнали, да диференцира и идентифицира значими сигнали. Именно нейното използване при екстремна активация на аферентни системи в условия на шоково-индуцирана травма представлява реален фармакологичен начин за защита на мозъка и тялото като цяло.

Въз основа на фармакологичен анализ, понастоящем се разграничават поне два вида БР. Рецепторите тип I са локализирани главно в лимбичната система и, очевидно, в мозъчната кора. Тяхното активиране е свързано с анксиолитичен ефект и антиконвулсивно действие, докато БР тип II са отговорни за седативните свойства, хипнотичния ефект, очевидно нямат такава селективна функция и могат да взаимодействат с барбитурати. Има основания да се смята, че потенцирането на аналгезията и анестезията, понякога наблюдаваното потискане на дихателния център, също се дължат на взаимодействието на лекарства с рецептори тип II. Тези свойства на бензодиазепините (с изключение на респираторната депресия) не са прекомерни при шокогенна травма и са полезни при умерени прояви. Бензодиазепиновите лекарства се различават донякъде един от друг по спектъра на фармакологична активност. Важно предимство на тези лекарства е способността им едновременно да служат не само като средство за предотвратяване на шок в доболничния етап на лечението, но и като лекарства за седация и дори анестезия в клиниката. Именно върху тези свойства на бензодиазепините (най-често се използват сибазон - седуксен, диазепам) е изградена една от съвременните версии на „балансирана анестезия“ (транквилоаналгезия, атараналгезия). По същество този метод се различава от невролептаналгезията само чрез заместването на невролептика с анксиолитик. Той обаче осигурява известна печалба не само по отношение на безопасността, но има и редица допълнителни полезни свойства: по-нисък риск от хипотония (няма периферни алфа-адренолитични ефекти). Не е възможно обаче да се изгради пълна хирургична анестезия на базата на сибазон (както и на дроперидол): хипнотичните му свойства не са достатъчно изразени. Феназепам също не е подходящ за това.

Едно от най-обещаващите лекарства за водене на пострадалия през всички етапи на медицинската помощ, включително спешна хирургия, се счита за Рохипнол (флунитразепам), който притежава необходимите за това качества. И трите вещества - сибазон, феназепам и Рохипнол - обаче имат значителна продължителност на действие (T0.5 от 19 до 60 часа), което прави ефекта им неконтролируем и елиминирането на излишната или остатъчна пост-анестетична депресия представлява значителни трудности. Депресията, причинена от бензодиазепини, се облекчава неспецифично и само частично от аденозинови антагонисти (теофилин или еуфилин). През последните години е получен и успешно тестван в клиниката специфичен бензодиазепинов антагонист (анексат или флумазенил) - имидазолово производно на бензодиазепина. Лекарството е нискотоксично, надеждно и премахва всички ефекти на бензодиазепините за период от 3-5 часа. По този начин проблемът със спирането на прекомерния психодепресивен ефект на бензодиазепините може да се счита за фундаментално решен.

Сравнителна активност на диазепам (сибазон) и рохипнол (според Bergmann H., 1978)

Ефекти	Диазепам	Рохипнол
Аналгезия	-	-
Потенциране на аналгетиците	+	++++
Седативен ефект	+	+++
Хипнотичен (общ анестетичен ефект)	-	-н-
Амнезия	+	++
Антиконвулсивен ефект	+	+++

Умереният психоседативен ефект на лекарствата от тази група, който не е съпроводен с допълнителни хемодинамични нарушения, а напротив, предпазва от негативни центрогенни ефекти, може да бъде полезен при кардиогенен шок, при възбудени пострадали с механични наранявания и изгаряния. Недостатъците на сибазон, феназепам и рохипнол включват неразтворимост във вода. Използването на разтвори на пропиленгликол е съпроводено с дразнене на тъканите и може да причини флебит (3-5%). Възможността за получаване на водоразтворими бензодиазепини, лишени от дразнещи свойства, беше демонстрирана с помощта на мидазолам като пример и откри пътя за по-нататъшни търсения.

По този начин, чрез механизма на действие и сбора от фармакологични свойства, бензодиазепиновите производни днес по-добре от други стрес-защитни средства отговарят на изискванията на клиниката като необходим компонент на комплексната превенция на шока в доболничния етап, в ранната му терапия в интензивното отделение, а също и като компонент на балансираната анестезия по време на спешни хирургични интервенции. Откриването на специфичен антидот на бензодиазепините прави употребата им по-безопасна.

Друг подход за превенция и лечение на шок с невротропни средства е свързан с използването на директни агонисти на GABA рецепторите (натриев оксибутират, фенибут, пантогамма и др.). За разлика от самия GABA, те проникват добре през кръвно-мозъчната бариера (КМБ) и създават необходимите концентрации в мозъка, а за разлика от бензодиазепините, не предизвикват „селективно активиране“ на GABA рецепторите там, където това е физиологично оправдано в момента, а широко разпространеното им активиране, пропорционално на дозата, замествайки естествения медиатор. Това дава различна градация на психоседативния ефект от седация до анестезия; стрес-защитният ефект се проявява на фона на седация и е по-малко селективен, отколкото при въвеждането на бензодиазепини.

Антишоковият ефект на натриевия оксибутират е проучен по-добре от други в експерименти и клинични проучвания. Той се проявява ясно при по-малки наркотични и подобни дози. В тези дози лекарството има и отчетлив антихипоксичен ефект, дължащ се на образуването на редокс двойка в клетките, вследствие на частичното превръщане на оксибутират в сукцинова киселина семиалдехид. Антихипоксичните свойства на оксибутират допринасят известно за антишоковия ефект. Като цяло, стрес-защитният ефект на натриевия оксибутират не е толкова селективен, колкото този на бензодиазепините, а антишоковите и антихипоксичните свойства корелират по-скоро с общите седативни и хипнотични.

[ 4 ], [ 5 ]