Лечение на поликистозни яйчници

Основната цел на лечението на поликистозни яйчници е възстановяване на пълната овулация и намаляване на степента на хиперандрогенизъм. Постигането ѝ води до елиминиране на зависимите клинични прояви на синдрома: безплодие, менструални нарушения, хирзутизъм. Това се постига чрез различни терапевтични средства, както и хирургично - клиновидна резекция на яйчниците.

От консервативните средства най-широко използваните са синтетичните естроген-гестагенни препарати (СЕГП) като бисекурин, нон-овлон, овидон, ригевидон и др. СЕГП се предписват за инхибиране на гонадотропната функция на хипофизната жлеза, за да се намали повишеното ниво на LH. В резултат на това стимулирането на яйчниковите андрогени намалява, а свързващият капацитет на TESG се увеличава поради естрогенния компонент на СЕГП. В резултат на това андрогенното инхибиране на цикличните центрове на хипоталамуса намалява, хирзутизмът се отслабва. Трябва да се отбележи обаче, че в редки случаи, поради гестагенния компонент на СЕГП, който е производно на Cig-стероиди, хирзутизмът може да се засили. Има данни, че СЕГП намаляват андрогенната активност на надбъбречните жлези. Наблюдава се намаляване на обема на дневните колебания на A, синхронни с кортизола; намаляване на реактивността му към екзогенен ACTH; намаляване на концентрацията на циркулиращ DHEA сулфат. След завършване на лечението се наблюдава rebound ефект на овулаторната функция, което е крайната цел на тази терапия. В резултат на лечението, размерът на яйчниците обикновено намалява. Обикновено се провеждат 3-6 курса на лечение, по 1 таблетка дневно от 5-ия до 25-ия ден на спонтанен или индуциран цикъл. В случай на аменорея, лечението започва след прогестеронов тест (1% прогестерон, 1 ml интрамускулно в продължение на 6 дни) или употреба на таблетен гестаген (норколут, 0,005 g два пъти дневно в продължение на 10 дни), или абортивен курс на SEHP (1 таблетка дневно в продължение на 7-10 дни). Ако няма стимулиращ ефект след пълен курс на лечение, след прекъсване (1-2 месеца) може да се проведе повторен, по-кратък курс от 2 до 4 цикъла. Ако ефектът е недостатъчен (хиполутеинизмът персистира), може да се проведе интермитентно лечение: 1 цикъл на лечение, след това 1 цикъл без него, под контрола на TFD. Препоръчително е такава терапия да се провежда многократно. Показанието за него е намаляване на функцията на жълтото тяло от цикъл на цикъл (скъсяване на фаза II според данните за базалната температура). Ефективността на SEGP при синдром на поликистозните яйчници остава ниска, не повече от 30%. При употребата им са възможни странични ефекти: гадене, задържане на течности в организма, наддаване на тегло, намалено либидо. В редки случаи се наблюдава повишен хирзутизъм. Противопоказания за употреба са чернодробни и бъбречни заболявания, разширени вени и тромбофлебит, склонност към тромбоза.

В допълнение към SEHP, за лечение на синдром на поликистозните яйчници могат да се използват „чисти“ гестагени, като Норколут. Предписва се по 0,005-0,01 g/ден от 16-ия до 25-ия ден от цикъла. Продължителността на лечението е от 2 до 6 месеца. Целта на тази терапия е същата като при SEHP (потискане на LH, намаляване на яйчниковия T, rebound ефект). Ефективността на „чистите“ гестагени при лечението на синдром на поликистозните яйчници е по-ниска от тази на комбинираните естрогени (по-малка степен на потискане на LH, липса на повишаване на свързващия капацитет на TESG), но по-малкото странични ефекти позволяват използването им доста широко, особено в комбинация с други средства. „Чистите“ гестагени са особено показани при ендометриална хиперплазия. Предписват се за продължителен период от време, в продължение на 6 курса, по 0,01 g/ден. Възможно е Норколут да се използва от 5-ия до 25-ия ден от цикъла, но при тази схема често се наблюдава пробивно маточно кървене. Приемът на лекарството по 0,01 g от 16-ия до 25-ия ден е не по-малко ефективен и почти няма странични ефекти.

При откриване на рак на ендометриума обикновено се прилага дългосрочна терапия с оксипрогестерон капроат (OPC) 12,5%, 2 ml интрамускулно 2 пъти седмично. Тази „онкологична“ дозировка често води до пробивно кървене, но позволява да се избегнат радикални хирургични методи на лечение.

Истинска революция във възможностите за консервативна терапия на синдрома на поликистозните яйчници настъпи благодарение на появата на кломифен цитрат (кломид, клостилбегит) в терапевтичния арсенал от 1961 г. Най-голямата ефективност на това лекарство е установена именно при синдрома на поликистозните яйчници. Честотата на стимулиране на овулацията достига 70-86%, възстановяване на фертилитета се наблюдава в 42-61% от случаите.

Химически, клофимен цитрат (C) е производно на диетилстилбестрол, т.е. нестероиден естроген. Той има биологично слаба естрогенна активност. Същевременно C е силен антиестроген, което се потвърждава от високата му конкурентност спрямо рецепторите както на ендогенни, така и на екзогенни естрогени. Антиестрогенните свойства очевидно са основните в терапевтичното му действие, т.е. премахва стимулиращия ефект на естрона (Oi) върху тоничните центрове на хипоталамуса и едновременно с това стимулира овулаторния прилив на LH от хипофизната жлеза. Мястото на приложение на C е хипоталамусът, хипофизната жлеза, не се изключва и директното му действие на ниво яйчници. Както показват многобройни изследвания, C е ефективен при достатъчно ендогенно ниво на E2. Освен това, неговата ефективност зависи от нивото на T (колкото по-високо е то, толкова по-ниска е ефективността), съотношението LH/FSH (колкото по-близо до 1, толкова по-висока е ефективността) и степента на хиперпролактинемия. К се предписва в доза от 50-150, рядко 200 mg/ден в продължение на 5-7 дни, понякога 10 дни, започвайки от 5-ия (по-рядко от 3-ия) ден от цикъла. За да се избегне ефектът на хиперстимулация, първият курс на лечение трябва да започне с доза от 50 mg/ден от 5-ия до 9-ия ден от цикъла. На пациенти със затлъстяване незабавно се предписват 100 mg/ден. Ако няма ефект от първия курс на лечение, трябва да се проведат повторни курсове до 3-6 пъти, като постепенно се увеличава дневната доза (но не повече от 200-250 mg) и/или продължителността на лечението до 7-10 дни (особено при рязко понижение на нивото на FSH). Появата на редовна менструалноподобна реакция или хиполутеални цикли показва непълен ефект. Липсата на менструална реакция и повишаването на ректалната температура показват неефективност на лечението. Ако К е недостатъчно ефективен (хиполутеални цикли), може да се комбинира с въвеждане на човешки хорион хормон (hCG) в доза от 3000-6000 IU интрамускулно веднъж или два пъти по време на периода на очаквана овулация, която се преценява по температурната крива за предишни цикли. При синдром на поликистозните яйчници обаче допълнителното приложение на hCG не е толкова ефективно, колкото при други форми на ановулация, а в някои случаи може да засили хирзутизма (поради стимулация на яйчниковата строма). Продължителността на лечението с К е индивидуална и в някои случаи може да достигне 20 курса. След постигане на овулаторни цикли на фона на К, трябва да се направи пауза в лечението и неговата ефективност да се проследява с помощта на TFD. Ако ефектът отшуми, са показани повторни курсове или друг вид лечение. Под положителен ефект трябва да се разбира постигане на пълна овулация и функция на жълтото тяло, а не настъпване на бременност, тъй като някои пациентки, които остават безплодни въпреки възстановяването на нормалната овулация, смятат, че този вид лечение не им помага.Трябва също да се отбележи, че бременността често настъпва след прекратяване на лечението, в следващия цикъл, тъй като при прием на лекарството, поради неговите антиестрогенни свойства, структурата на цервикалния слуз се променя, което затруднява проникването на сперматозоидите през него. Трябва да се отбележи, че в случай на индукция на овулацията, нивото на тестостерон има тенденция да намалява и около 15% от пациентите отбелязват намаляване или забавяне на растежа на косата. Комбинацията от К с менопаузален човешки гонадотропин и hCG позволява да се намали дозата на всички използвани лекарства. Опасността от овариална хиперстимулация, описана от редица автори през първите години от употребата на лекарството, е очевидно преувеличена. Тя се наблюдава изключително рядко и не зависи от дозата на лекарството, а се определя от повишена чувствителност към него. Други странични ефекти, като зрителни нарушения, косопад на главата, са редки и изчезват след спиране на приема на лекарството. Въпреки високата ефективност на лечението с К на синдрома на поликистозните яйчници, редица автори смятат, че този ефект е временен и не води до стабилна ремисия при повечето пациенти. Според нашите данни, ефектът се запазва с приблизително същата зависимост като ефективността на лечението от нивото на T, LH/FSH и някои клинични показатели.

Нови терапевтични възможности се откриха с появата на лекарства с антиандрогенни свойства (ципротерон ацетат - C). През 1962 г. Ф. Нойман и др. синтезират C, който е производно на хидроксипрогестерон. Метиловата група е от особено значение за антиандрогенния ефект. C се конкурира с дихидротестостерона (DHT) по отношение на цитоплазмените рецептори, освен това инхибира транслокацията. Вследствие на това се наблюдава намаляване на андрогенното действие, т.е. поява на конкурентен антагонизъм в целевите органи. Наред с антиандрогенните свойства, C има и изразен гестагенен и антигонадотропен ефект. Предлага се на пазара под името androcur.

Това лекарство се използва за лечение на различни андроген-зависими заболявания на кожата и нейните придатъци, по-специално хирзутизъм, мазна себорея, акне и андрогенна алопеция, които се срещат и при синдром на поликистозните яйчници. Употребата на андрокур при синдрома позволява не само козметичен ефект, но и въздействие върху отделни патогенетични звена, по-специално, поради антигонадотропния ефект, е възможно да се постигне намаляване на повишеното ниво на LH и намаляване на яйчниковия тестостерон. Андрокур се използва в комбинация с естрогени (микрофолин по 0,05 mg/ден). Поради факта, че лекарството се натрупва в мастната тъкан, И. Хамерщайн предлага „обратна последователност на дозиране“, т.е. андрокур (като гестаген) се предписва в началото на цикъла, от 5-ия до 14-ия ден, по 50-100 mg/ден, като приемът на естроген се припокрива с приема на андрокур; Етинилестрадиол се предписва в доза от 0,05 mg (от 5-ия до 25-ия ден от цикъла). Употребата на такава терапия в продължение на 6-9 курса може значително да намали хирзутизма, 9-12 курса са ефективни при андрогенна алопеция. Най-голяма ефективност се наблюдава при акне. В резултат на такава терапия се наблюдава и намаляване на размера на яйчниците. Естрогенният компонент допринася за намаляване на хирзутизма поради повишаване на свързващия капацитет на TESG. Лекарството обикновено се понася добре, леките странични ефекти (мастодиния, главоболие, генитален сърбеж, намалено либидо) са редки и не представляват опасност. Потискащият ефект върху функцията на надбъбречната кора, описан при деца по време на лечението на преждевременен пубертет с андрокур, обикновено не се наблюдава при възрастни със синдром на поликистозни яйчници. Употребата му е противопоказана при тромбофлебит, бременност.

Високодозовата терапия с андрокур се провежда в началния период на лечението, а след това, ако е необходимо, се преминава към поддържаща доза. За тази цел се използва лекарството Диана, 1 таблетка от което съдържа 0,05 mg етинилестрадиол и 2 mg андрокур. Диана се използва по обичайната схема за перорални контрацептиви: от 5-ия до 25-ия ден от цикъла, по 1 таблетка дневно. В случай на забавена менструална реакция, началото на приема може да се отложи до 3-ия или дори до 1-ия ден от цикъла. Лечението с него позволява успешно да се поддържа ефектът, постигнат с андрокур във висока доза. Освен това, лекарството може напълно да замести SEGP. Те съдържат производни на Cig-стероиди като гестаген, които дори могат да засилят хирзутизма. Противопоказанията и страничните ефекти за Диана са същите като за андрокур. Нашият собствен опит потвърждава сравнително високата ефективност на антиандрогенната терапия при хирзутизъм с различен произход.

Верошпирон се използва и като антиандроген. Механизмът му на действие е да инхибира производството на Т на етап 17-хидроксилиране, конкурентно да инхибира свързването на DHT с периферните рецептори, да усилва катаболизма на андрогените и да активира периферното превръщане на Т в естрогени. Верошпирон се предписва в различни дози, от 50 до 200 и дори 300 mg/ден непрекъснато или от 5-ия до 25-ия ден от цикъла. Често при този режим се появява междуменструално кървене, което може да се елиминира чрез въвеждане на гестагени (норколут, норетистерон ацетат) или чрез използване на верошпирон само през втората половина на цикъла. Лечението трябва да бъде дългосрочно, поне 5 месеца. Е. К. Комаров посочва положителния му клиничен ефект. В този случай нивото на екскреция на 17-KS с урината не се променя, съдържанието на Т намалява, наблюдава се достоверно повишаване на EG и липса на промени в нивото на прогестерон в кръвта. Въпреки повишаването на съдържанието на EG, количеството на LH и FSH в кръвта не се променя значително. Ректалната температура остава монофазна. По този начин, верошпирон може да се използва в комплексната терапия на овариалната хиперандрогения, главно за козметични цели, за намаляване на хирзутизма.

Глюкокортикоидите (преднизолон, дексаметазон) заемат специално място в терапията на синдрома на поликистозните яйчници. Въпросът за тяхното приложение при това заболяване остава спорен. Местните автори препоръчват употребата на глюкокортикоиди при надбъбречната форма на синдрома на поликистозните яйчници - дексаметазон 1/2 ^_ 1 таблетка на ден. Продължителността на лечението варира: от 3 месеца до 1 година или повече. Някои автори предлагат интермитентни схеми на лечение, като се използват глюкокортикоиди само във втората фаза на цикъла. Такъв режим противоречи на целта на лечението - вместо да се потиска андрогенната функция на надбъбречната кора, е възможно да се постигне нейното активиране благодарение на rebound ефекта. Е. М. Вихляева посочва ефективността на комбинацията от кломифен и дексаметазон при смесената форма на синдрома на поликистозните яйчници. Ефективността на потискането на надбъбречните андрогени се проследява по-точно чрез измерване на DHEA сулфат и 17-OH-прогестерон в кръвта, отколкото чрез екскреция на 17-CS с урината. Както отбелязва SS C. Ye, резултатите от кортикостероидната терапия изглеждат обнадеждаващи при пациенти със синдром на поликистозните яйчници със значителна надбъбречна андрогенна секреция. Потискането на надбъбречната жлеза би трябвало да намали общия андрогенен пул и следователно екстрагландуларното производство на естрон. Проблемът обаче може да е по-сложен, тъй като наскоро е доказано, че кортикостероидите селективно инхибират индуцираната от FSH ароматазна активност в гранулозни клетки на яйчниците на плъхове in vitro. Следователно, кортикостероидната супресивна терапия изисква внимателна оценка, за да се определи нейната полезност. Дексаметазон се препоръчва, главно когато DHEA сулфатът е повишен.

През последните години се правят опити за приложение на парлодел във връзка с често откриваната умерена хиперпролактинемия при синдром на поликистозните яйчници. Както и при други форми на овулационни нарушения с хиперпролактинемия, той води до нормализиране на нивата на пролактин. При синдром на поликистозните яйчници, парлоделът като допаминов агонист може също да доведе до известно понижаване на повишеното ниво на LH, което от своя страна допринася за известно понижаване на нивото на T. Като цяло обаче употребата на парлодел при синдром на поликистозните яйчници се оказа неефективна. В същото време наблюдавахме повишаване на чувствителността към K след приложението му. По този начин лекарството може да заеме определено място в комплексната терапия на синдрома на поликистозните яйчници.

Заслужава да се спомене възможността за лечение на пациенти със синдром на поликистозните яйчници с пергонал или MCG (75 U FSH и 75 U hCG) в комбинация с hCG. Тази терапия е насочена към едно от основните патогенетични звена на поликистозните яйчници - стимулиране на зреенето на фоликулите, гранулозните клетки и тяхната ароматозна активност. Но много неща остават неясни по този въпрос. Има данни, че прилагането на пергонал при пациенти със синдром на поликистозните яйчници причинява повишаване на нивото на тестостерон в кръвта. Същевременно има съобщения за ефективността на тази терапия, но се отбелязва свръхчувствителност на поликистозните яйчници към пергонал с възможност за тяхната хиперстимулация. Лечението се провежда с 75-225 U MCG интрамускулно дневно, започвайки от 3-ия ден от цикъла. Когато се достигне преовулаторното ниво на E2 (300-700 pg/ml), се прави еднодневна почивка, след което еднократно се прилага висока доза hCG (3000-9000 U), което води до овулация на зрелия фоликул. Ако ефективността е недостатъчна, дозата на лекарството може да се увеличи в следващите цикли. Продължителността на лечението е от един до няколко цикъла. По време на лечението е задължително ежедневно наблюдение от гинеколог, контрол на TFD, желателно е изследване на процеса на зреене на фоликулите с помощта на ултразвук и определяне на нивото на E2 в кръвта. Обсъжда се възможността за използване на чист FSH препарат. Има информация за ефективното приложение на лулиберин при синдром на поликистозните яйчници за стимулиране на овулацията. Ефектът на MCG и лулиберин при синдром на поликистозните яйчници обаче е като цяло много по-нисък от този на други традиционни средства (прогестини, кломифен).

Всички гореспоменати терапевтични средства за лечение на синдром на поликистозните яйчници могат да се използват както при типичната форма на заболяването, така и при смесени форми на хиперандрогенизъм (на фона на или заедно с глюкокортикоиди), както и при атипични или централни видове. Има някои особености на лечението на централните форми. Първо място в лечението им заема диетотерапията с ограничаване на въглехидрати, мазнини, сол, насочена към намаляване на телесното тегло. Общото калорийно съдържание на храната е 1800 kcal/ден (таблица 8). Въвеждат се 1-2 дни на гладно седмично. Ако на рентгенова снимка на черепа се открият симптоми на повишено вътречерепно налягане, неврологична микросимптоматология, явления на ендокраниоза, се провежда дехидратационна терапия, включваща рязко ограничаване на солта, диуретици (фуроземид, триампур). Използват се резорбтивни лекарства, като алое вера, фибри, стъкловидно тяло, бийохинол № 15-20, 2-3 ml интрамускулно през ден. Препоръчва се масаж на шийните прешлени, назална електрофореза с витамини от група В. Дълго време въпросът за необходимостта от едновременно приложение на хормонална терапия и възможността за хирургично лечение на тази група пациенти оставаше спорен. В момента е общоприето, че терапията за атипична форма на синдром на поликистозните яйчници трябва да включва комплекс от гореспоменатите терапевтични средства с едновременна употреба на естроген-гестагенни или гестагенни лекарства за нормализиране на гонадотропната функция. Както показаха В. Н. Серов и А. А. Кожин, важен момент в патогенетичната картина на заболяването е изразеният фазов характер на промените. Коригиращата лекарствена интервенция по време на първата фаза на невроендокринните промени (хиперфункция на хипоталамусните структури) може да се използва ефективно с цел целенасочено въздействие върху ключови системи в състояние на активно функциониране. В началото на процеса авторите препоръчват използването на терапевтични мерки, насочени към инхибиране на хипоталамуса, умерено намаляване на хипоталамо-хипофизната активност. За тази цел е необходимо да се използват естроген-гестагенни лекарства, прогестини, заедно с диета, транквиланти и витамини от група В. Препоръчват се и лекарства, които нормализират секрецията на невротрансмитери (парлодел, дифенин).

Въпреки разширяването на арсенала от съвременна хормонална терапия за пациенти със синдром на поликистозните яйчници, възможностите за консервативно лечение са ограничени до определени граници, основният метод на лечение остава класическата хирургична интервенция. В момента се извършва не клиновидна резекция на яйчника, а ексцизия на хиперпластичната централна част на медулата му с максимално запазване на кората, с пункция или инцизия на фоликуларни кисти по демедулационен тип. Възстановяването на овулацията достига 96%, фертилитета - 72% и повече. Пълно спиране на патологичния растеж на окосмяването се наблюдава при 10-12% от пациентите. Механизмът на положителния ефект от хирургичното лечение остава неясен и до днес. Много автори го свързват с намаляване на нивото на яйчниковите андрогени, което спомага за прекъсване на порочния кръг. След операцията повишеното базално ниво на LH намалява, съотношението LH/FSH се нормализира. Според А. Д. Добрачева ефективността на хирургичното лечение зависи от специфичността на връзката на LH с интерстициалната тъкан на поликистозните яйчници: положителен ефект се наблюдава, когато такава връзка се поддържа в поне един яйчник.

Наскоро се появи мнение, че ефектът от клиновидната резекция на яйчниците е краткосрочен и се препоръчва хирургично лечение при оплаквания от безплодие. Проучване на проследяването обаче показа, че максималният положителен ефект настъпва 2 години след операцията. Оказа се, че ефективността на хирургичното лечение в по-възрастната възрастова група е по-ниска, отколкото при по-младите пациенти. Дългосрочното консервативно лечение или очакващата тактика водят до необратими морфологични промени в яйчниците и в тези случаи хирургичното лечение също става неефективно. Този фактор очевидно трябва да се вземе предвид при оценката на осъществимостта на хирургичното лечение на централни форми на синдрома на поликистозните яйчници, когато по правило консервативната терапия се провежда за дълго време. В момента повечето автори посочват, че в случай на неефективност тя не трябва да продължава повече от 6-12 месеца - в тези случаи е показана хирургична интервенция.

Хирургичната тактика е продиктувана и от риска от развитие на хиперпластични състояния на ендометриума, включително рак, който Я. В. Бохман разглежда като късно усложнение на дългогодишен нелекуван синдром на поликистозните яйчници. Б. И. Железнов отбелязва, че според неговите данни честотата на ендометриална хиперплазия е 19,5%, на аденокарцином - 2,5%. Възстановяването на овулацията и пълната функция на жълтото тяло в резултат на хирургичната интервенция е превенция на рака на ендометриума. Повечето автори препоръчват едновременно извършване на диагностично кюретаж на маточната кухина по време на клиновидна резекция на яйчниците.

В случай на стромална овариална текоматоза е необходимо да се има предвид, че тя често е съпроводена със симптоми на хипоталамо-хипофизен синдром. При тази патология дългосрочната консервативна терапия е неефективна. Хирургичното лечение също дава нисък процент на възстановяване на функцията на яйчниците, но значително по-висок от лекарствената терапия. Трябва също да се отбележи, че както при различните форми на синдром на поликистозните яйчници, така и при стромална овариална текоматоза, лечението не приключва след клиновидна резекция. Необходимо е задължително диспансерно наблюдение и 3-6 месеца след операцията, ако тя е недостатъчно ефективна, се провежда коригираща терапия, за която могат да се използват същите средства, както при самолечение на синдром на поликистозните яйчници. Трябва да се отбележи, че според нашите данни чувствителността към кломифен се повишава след операцията. Това трябва да се има предвид при избора на дозата на лекарството, за да се избегне овариална хиперстимулация. Такава сложна поетапна терапия с диспансерно наблюдение позволява значително да се повиши ефективността на лечението на пациенти със синдром на поликистозните яйчници като цяло, включително фертилитета.