Лечение на обостряния на множествена склероза

Глюкокортикоиди и кортикотропин при лечение на множествена склероза

През 1949 г. Филип Хенч съобщава за подобрение при 14 пациенти с ревматоиден артрит със съединение Е (кортизон) и кортикотропин. Д-р Хенч и двама биохимици, Е. К. Кендъл и Т. Райхщайн, получават Нобелова награда за медицина или физиология за откритието си на клинично значимия противовъзпалителен ефект на стероидите. Това води до широко разпространение на тези лекарства при лечението на автоимунни заболявания и възпалителни състояния. Първият доклад за употребата им при множествена склероза е от 1950 г., когато адренокортикотропен хормон (АКТХ) е приложен на малка група пациенти, използвайки отворен метод. Въпреки че тези проучвания не успяват да демонстрират ефективността на АКТХ, състоянието на пациентите се подобрява с лечението. Други неконтролирани проучвания на АКТХ обаче показват, че той няма значителен ефект върху хроничния ход на заболяването, въпреки че осигурява известна полза чрез намаляване на тежестта на обострянията. По подобен начин, проучвания на АКТХ при оптичен неврит установяват значително подобрение в скоростта и степента на възстановяване на зрението в рамките на първия месец от лечението, но няма разлика между групите след 1 година. Въпреки че няколко проучвания, използващи перорален преднизолон, съобщават за подобни подобрения във функцията след обостряне, хроничната употреба на перорални стероиди до 2 години не е оказала влияние върху прогресията на неврологичния дефицит.

В началото на 80-те години на миналия век са публикувани както отворени, така и слепи проучвания, показващи, че интравенозният преднизолон подобрява краткосрочния резултат при пациенти с рецидивиращо-ремитентна множествена склероза. Рандомизирани проучвания, сравняващи АКТХ с интравенозен метилпреднизолон, показват, че последният е толкова ефективен, колкото АКТХ, но има по-малко странични ефекти. Началната доза интравенозен метилпреднизолон варира от 20 mg/kg/ден за 3 дни до 1 g за 7 дни. В резултат на тези доклади интересът към глюкокортикоидната терапия се подновява, тъй като краткосрочният интравенозен метилпреднизолон е по-удобен за пациента и има по-малко странични ефекти от АКТХ.

Препоръчителната доза метилпреднизолон за интравенозно приложение варира от 500 до 1500 mg на ден. Прилага се ежедневно като еднократна доза или на разделени дози в продължение на 3 до 10 дни. Продължителността на терапията може да бъде съкратена, ако има бърз отговор, или увеличена, ако няма подобрение.

Рискът от усложнения при кратки курсове на интравенозен метилпреднизолон е минимален. Сърдечна аритмия, анафилактични реакции и епилептични припадъци се срещат рядко. Рискът от тези странични ефекти може да бъде сведен до минимум чрез вливане на лекарството в продължение на 2-3 часа. Препоръчително е първият курс да се проведе в болнична обстановка под наблюдението на опитни здравни работници. Други усложнения, свързани с въвеждането на това лекарство, са леки инфекции (инфекции на пикочните пътища, орална или вагинална кандидоза), хипергликемия, стомашно-чревни нарушения (диспепсия, гастрит, обостряне на пептична язва, остър панкреатит), психични разстройства (депресия, еуфория, емоционална лабилност), зачервяване на лицето, нарушения на вкуса, безсъние, леко наддаване на тегло, парестезия и акне. Синдромът на стероидна абстиненция също е добре познат, който се появява, когато високи дози хормони се прекратят внезапно и се характеризира с миалгия, артралгия, умора и треска. Той може да бъде сведен до минимум чрез постепенно спиране на глюкокортикоидите с перорален преднизон, започвайки с доза от 1 mg/kg/ден. Нестероидни противовъзпалителни лекарства като ибупрофен също могат да се използват вместо преднизон.

Прилагането на високи дози глюкокортикоиди намалява броя на лезиите, усилващи се с гадолиний, при ЯМР, вероятно поради възстановяване на целостта на кръвно-мозъчната бариера. Редица фармакологични свойства на глюкокортикоидите могат да допринесат за тези ефекти. По този начин, глюкокортикоидите противодействат на вазодилатацията, като инхибират производството на нейните медиатори, включително азотен оксид. Имуносупресивният ефект на глюкокортикоидите може да намали проникването на възпалителни клетки в перивенуларните пространства на мозъка. Освен това, глюкокортикоидите инхибират производството на провъзпалителни цитокини, намаляват експресията на активационни маркери върху имунологични и ендотелни клетки и намаляват производството на антитела. Те също така инхибират активността на Т-лимфоцитите и макрофагите и намаляват експресията на IL-1, -2, -3, -4, -6, -10, TNFa и INFy. Глюкокортикоидите също инхибират експресията на IL-2 рецептори и съответно предаването на сигнала, както и експресията на MHC молекули от клас II върху макрофагите. Освен това, употребата на тези средства отслабва функцията на CD4 лимфоцитите в по-голяма степен, отколкото на CD8 лимфоцитите. В същото време, глюкокортикоидите нямат траен ефект върху имунните параметри при множествена склероза. При повечето пациенти индексът на олигоклоналните антитела не се променя по време на лечението, а временното намаляване на синтеза на IgG в цереброспиналната течност не корелира с клинично подобрение.

Трудно е да се отдели имуносупресивният ефект от директния противовъзпалителен ефект на глюкокортикоидите при множествена склероза. Въпреки това, резултатите от проучването „Ефикасност на глюкокортикоидите при оптичен неврит“ са забележителни, показвайки, че високата доза метилпреднизолон (за разлика от плацебо или пероралния преднизон) намалява риска от втори епизод на демиелинизация в рамките на 2 години.

В проучването на Beck et al (1992), 457 пациенти са рандомизирани в три групи: едната е получавала интравенозен метилпреднизолон в доза 1 g/ден в продължение на 3 дни, последвано от преминаване към перорален преднизон в доза 1 mg/kg/ден в продължение на 11 дни. Втората група е получавала перорален преднизон в доза 1 mg/kg/ден в продължение на 14 дни, а третата е получавала плацебо за същия период. На 15-ия ден е оценена степента на възстановяване на зрителните функции; състоянието на зрителните полета и контрастната чувствителност (но не и зрителната острота) са били по-добри в групата пациенти, получили интравенозен метилпреднизолон, отколкото в другите две групи. До 6-ия месец след лечението се е запазило леко, но клинично значимо подобрение в изследваните параметри. След 2 години проследяване, честотата на рецидив на оптичен неврит е била значително по-висока при пациенти, получаващи преднизон (27%), отколкото при тези, получаващи метилпреднизолон (13%) или плацебо (15%). От пациентите, които не отговарят на критериите за категорична или вероятна множествена склероза при включване в проучването, 13% (50 от 389) са имали втори рецидив в рамките на 2 години, който би позволил диагностицирането на заболяването. Рискът е бил по-висок в случаите, когато ЯМР при включване е разкрил поне две лезии с типични размери и локализации за множествена склероза. В тази група рискът от рецидив е бил значително по-нисък при интравенозен метилпреднизолон (16%), отколкото при преднизон (32%) или плацебо (36%). Ефектът на интравенозния метилпреднизолон за забавяне на прогресията на клинично значимата множествена склероза обаче не се е запазил 3 и 4 години след лечението.

Въз основа на тези резултати, може да се препоръча интравенозен метилпреднизолон във висока доза за лечение на обостряния на оптичен неврит при наличие на абнормни ЯМР резултати, ако не за ускоряване на възстановяването, то за забавяне на развитието на клинично очевидна множествена склероза.

Въпреки това, последващи проучвания, сравняващи перорални глюкокортикоиди (преднизон и метилпреднизолон) със стандартни дози интравенозен метилпреднизолон при лечение на обостряния, не откриха полза от високи дози интравенозен метилпреднизолон. Резултатите от това проучване обаче трябва да се разглеждат с повишено внимание, тъй като са използвани нееквивалентни дози, няма контролна група и подобрението с интравенозна терапия, демонстрирано в други проучвания, не е демонстрирано. Освен това, ЯМР не е използван за оценка на ефекта. Следователно, са необходими по-убедителни клинични проучвания, които включват оценка на кръвно-мозъчната бариера (включително ЯМР), за да се оцени полезността на интравенозните глюкокортикоиди.

Хронична имуносупресия при лечение на множествена склероза

[ 1 ], [ 2 ]

Имуносупресия с циклофосфамид

Цитотоксичните лекарства се използват за индуциране на дългосрочна ремисия при пациенти с бързо прогресираща множествена склероза. Най-добре проученото лекарство за неговата ефикасност при множествена склероза е циклофосфамид, алкилиращ агент, разработен преди повече от 40 години за лечение на рак. Циклофосфамидът има дозозависим цитотоксичен ефект върху левкоцитите и други бързо делящи се клетки. Първоначално броят на лимфоцитите намалява повече от броя на гранулоцитите, докато по-високите дози засягат и двата типа клетки. При доза по-малка от 600 mg/m² ^, броят на B-клетките намалява в по-голяма степен от броя на T-клетките, а лекарството засяга CD8 лимфоцитите в по-голяма степен, отколкото CD-клетките. По-високите дози засягат и двата типа T-клетки еднакво. Временна стабилизация до 1 година при пациенти с бързо прогресиращо заболяване се постига с висока доза интравенозен циклофосфамид (400-500 mg дневно в продължение на 10-14 дни), което намалява броя на белите кръвни клетки с 900-2000 клетки/ ^mm³. Тези проучвания не успяха да поддържат заслепяване поради неочакваното развитие на алопеция при пациенти, получаващи циклофосфамид. Възобновяване на прогресията след 1 година е наблюдавано при две трети от интензивно лекуваните пациенти, което изисква многократно индуциране на ремисия с висока доза циклофосфамид или еднократно месечно („бустер“) приложение на 1 mg. Този режим на лечение е по-ефективен при по-млади индивиди с по-кратка продължителност на заболяването. Друго рандомизирано, плацебо-контролирано проучване не успя да потвърди ефикасността на индуцирането на ремисия с циклофосфамид.

Други проучвания потвърждават ефикасността на поддържащите режими с циклофосфамид, прилагани предимно или след индукционен режим при пациенти с вторично прогресиращо или ремитентно заболяване. Месечното "бустерно" приложение на циклофосфамид след индукционен режим може значително (до 2,5 години) да забави началото на резистентност към лечението при пациенти под 40-годишна възраст с вторично прогресираща множествена склероза. Употребата на лекарството обаче е значително ограничена от страничните му ефекти, включително гадене, повръщане, алопеция и хеморагичен цистит. Понастоящем циклофосфамид се използва при малка част от млади пациенти, способни на самостоятелно движение, чието заболяване е резистентно на други методи на лечение и продължава да прогресира.

Имуносупресия с кладрибин

Кладрибин (2-хлордеоксиаденозин) е пуринов аналог, който е резистентен на деаминиране от аденозин деаминаза. Кладрибин има селективен токсичен ефект върху делящите се и почиващи лимфоцити, като повлиява байпасния път, преференциално използван от тези клетки. Единичен курс на лечение може да предизвика лимфопения, която продължава до 1 година. Въпреки че едно двойносляпо кръстосано проучване показа, че лечението води до стабилизиране на пациенти с бързо прогресиращо заболяване, тези резултати не са възпроизведени при пациенти с първична или вторично прогресираща множествена склероза. Кладрибин може да потисне функцията на костния мозък, като повлияе на образуването на всички кръвни елементи. Значително намаляване на броя на лимфоцитите с маркери CD3, CD4, CD8 и CD25 се запазва една година след лечението. Кладрибин остава експериментално лечение в момента.

Имуносупресия с мигоксантрон

Митоксантронът е антрацендионно противотуморно лекарство, което инхибира синтеза на ДНК и РНК. Ефикасността на лекарството е изследвана както при рецидивиращо-ремитентна, така и при вторично прогресираща множествена склероза, като дози от 12 mg/m2 ^и 5 mg/ ^m2 са прилагани интравенозно на всеки 3 месеца в продължение на 2 години. Резултатите показват, че в сравнение с плацебо, по-високата доза митоксантрон води до значително намаляване на честотата на обострянията и броя на новите активни лезии на ЯМР, а също така намалява скоростта на натрупване на неврологичен дефект. Като цяло митоксантронът се понася добре. Способността му да причинява кардиотоксичност обаче е от особено значение, поради което се препоръчва ограничаване на общата доза митоксантрон, приемана през живота. В тази връзка, непрекъснатото тримесечно приложение на лекарството в доза 12 mg/m2 ^{може да} продължи не повече от 2-3 години. В момента лекарството е одобрено за употреба при пациенти както с рецидивиращо-ремитентна множествена склероза (с тенденция към прогресия и неефективност на други лекарства), така и с вторично прогресираща множествена склероза.

Други имуносупресивни средства

Необходимостта от дългосрочно лечение на множествена склероза наложи изучаването и употребата на други имуносупресивни средства, които биха били по-безопасни за дългосрочно приложение. Тъй като проучванията показват, че някои от тези средства имат частичен ефект и донякъде забавят прогресията на заболяването, те все още се използват при определена част от пациентите.

Азатиоприн

Азатиопринът е пуринов антагонист, който се превръща в активния си метаболит 6-меркаптопурин в чревната стена, черния дроб и червените кръвни клетки. Лекарството се използва предимно за предотвратяване на отхвърляне на алографт, за потискане на реакцията на присадената тъкан срещу гостоприемника и при лечение на ревматоиден артрит, резистентен на други лечения. 6-меркаптопуринът инхибира активността на ензимите, които осигуряват производството на пурини, което води до изчерпване на клетъчните пуринов резерви и потискане на синтеза на ДНК и РНК. В резултат на това лекарството има забавен токсичен ефект върху левкоцитите, което е относително селективно за репликиращите се клетки, които реагират на антигени. При неврологични заболявания азатиопринът е особено широко използван при миастения гравис и множествена склероза в дози от 2,0 до 3,0 mg/kg/ден. Въпреки това, при пациенти с множествена склероза е показан само ограничен терапевтичен ефект на лекарството. 3-годишно, двойносляпо, рандомизирано проучване, проведено от Британската и Холандската група за изследване на азатиоприн при множествена склероза (1988 г.), включващо 354 пациенти, показва, че средният резултат по EEDS е намалял с 0,62 точки по време на лечението, докато е намалял с 0,8 точки по време на плацебо. Леко намаление на средната честота на обострянията от 2,5 на 2,2 не е статистически значимо. Друго проучване показва умерено намаление на честотата на обострянията, което е по-изразено през втората година от лечението. Обширен мета-анализ на заслепени проучвания на азатиоприн потвърждава малки разлики в полза на пациентите, лекувани с азатиоприн, които стават очевидни едва през втората и третата година от терапията.

Съществува минимален дългосрочен риск, свързан с лечението с азатиоприн, свързан с леко повишаване на вероятността от развитие на рак, но това се открива само когато продължителността на лечението надвиши 5 години. Страничните ефекти върху стомашно-чревния тракт могат да доведат до мукозит, чиито прояви (ако са леки) могат да бъдат намалени чрез намаляване на дозата или прием на лекарството с храна.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Циклоспорин

Циклоспорин А е изолиран от почвената гъба Tolypocladium inflatum. Той блокира пролиферацията на автореактивни Т-лимфоцити чрез инхибиране на пътищата на сигнална трансдукция, ефективен е за предотвратяване на отхвърляне на присадката при трансплантация на органи и подобрява резултатите от алогенна трансплантация на костен мозък. Циклоспоринът се свързва с вътреклетъчните имунофилинови рецептори и действа върху калневрина и серин-треонин фосфатазата. Прилагането на циклоспорин при пациенти с бързо прогресираща множествена склероза в дози, достатъчни за поддържане на концентрацията му в кръвта на 310-430 ng/ml в продължение на 2 години, води до статистически значимо, но умерено намаляване на тежестта на функционалното увреждане и забавя времето, в което пациентът става прикован към инвалидна количка. Въпреки това, по време на проучването значителен брой пациенти отпадат както от групата на циклоспорин (44%), така и от групата на плацебо (33%). Началната доза е 6 mg/kg/ден, впоследствие коригирана така, че нивото на серумния креатинин да не се повишава повече от 1,5 пъти от първоначалното ниво. Нефротоксичността и артериалната хипертония са двете най-чести усложнения, които налагат спиране на лекарството. Друго 2-годишно рандомизирано двойносляпо проучване показа благоприятен ефект на лекарството върху скоростта на прогресия на множествената склероза, честотата на нейните обостряния и тежестта на функционалното увреждане. Като цяло, употребата на циклоспорин при множествена склероза е ограничена поради ниската ефикасност, нефротоксичността и възможността за други странични ефекти, свързани с продължителната употреба на лекарството.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Метотрексат

Пероралното приложение на малки дози метотрексат се е доказало като ефективен, относително нетоксичен метод за лечение на различни възпалителни заболявания, предимно ревматоиден артрит и псориазис. Метотрексат, антагонист на фолиевата киселина, инхибира различни биохимични реакции, влияейки върху синтеза на протеини, ДНК и РНК. Механизмът на действие на метотрексат при множествена склероза остава неизвестен, но е установено, че лекарството инхибира активността на IL-6, намалява нивото на IL-2 и TNFa рецепторите и има антипролиферативен ефект върху мононуклеарните клетки. При рецидивиращо-ремитентна множествена склероза употребата на метотрексат значително намалява честотата на обострянията. 18-месечно проучване обаче не успя да демонстрира ефективността на лекарството при вторично прогресиращ ход. В голямо, рандомизирано, двойносляпо проучване на 60 пациенти с вторично прогресиращо заболяване, ниската доза метотрексат (7,5 mg седмично) не предотврати влошаване на движението, но запази функцията на горните крайници. По този начин, метотрексатът е относително безопасно лечение за пациенти с прогресираща множествена склероза, които запазват самостоятелното си движение.

Други методи за неспецифична имунотерапия

Общо облъчване на лимфни възли

Тоталното облъчване на лимфните възли се използва за лечение както на злокачествени заболявания, така и на автоимунни заболявания, включително болест на Ходжкин и ревматоиден артрит, резистентни на други лечения. Освен това, този метод удължава преживяемостта на присадката при трансплантация на органи и причинява дългосрочна имуносупресия с абсолютно намаление на броя на лимфоцитите. В две двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания (контролната група е получила плацебо облъчване), тоталното облъчване на лимфните възли в доза от 1980 c1p в продължение на 2 седмици забавя прогресията на заболяването. Ефектът корелира със степента на лимфопения и е удължен чрез прилагане на ниски дози глюкокортикоиди.

Плазмафереза

Има съобщения за способността на плазмаферезата да стабилизира състоянието на пациенти с фулминантни форми на демиелинизация на ЦНС, включително остър дисеминиран енцефаломиелит. При пациенти с множествена склероза, плазмаферезата в комбинация с АКТХ и циклофосфамид ускорява възстановяването при пациенти с рецидивиращо-ремитентна множествена склероза, но след една година не е наблюдаван значителен клиничен ефект. В малко рандомизирано, единично сляпо кръстосано проучване при пациенти с вторично прогресиращо заболяване, сравнението на плазмаферезата и азатиоприн не разкрива значителни разлики в броя на активните лезии според данните от ЯМР.

Интравенозен имуноглобулин

Двойно-сляпо, рандомизирано проучване показа, че интравенозният имуноглобулин, когато се прилага месечно в доза от 0,2 g/kg в продължение на 2 години, може да намали честотата на обострянията и тежестта на неврологичното увреждане при пациенти с рецидивиращо-ремитентна множествена склероза. Тези резултати обаче изискват потвърждение. Подобно на плазмаферезата, имуноглобулинът се използва за стабилизиране на пациенти с ADEM и фулминантни форми на множествена склероза. В момента лекарството се тества при лечение на резистентни форми на оптичен неврит и вторично прогресираща множествена склероза. Като цяло мястото на интравенозния имуноглобулин в лечението на множествена склероза, както и оптималната схема за неговото приложение, остават неясни.

Глатирамер ацетат

Глатирамер ацетат, наричан преди това съполимер, е одобрен за употреба при пациенти с рецидивиращо-ремитентна множествена склероза през 1996 г. Лекарството се инжектира подкожно ежедневно в доза от 20 mg. Кръвните нива на лекарството са неоткриваеми. Лекарството е смес от синтетични полипептиди, състоящи се от ацетатни соли на четири L-аминокиселини - глутамин, аланин, тирозин и лизин. След инжектиране глатирамер ацетатът бързо се разгражда на по-малки фрагменти. Лекарството се използва за намаляване на честотата на обострянията при пациенти с рецидивиращо-ремитентна множествена склероза. В основното клинично изпитване фаза III глатирамер ацетатът е намалил честотата на обострянията с една трета. По-изразено намаляване на честотата на обострянията е наблюдавано при пациенти с минимално или леко функционално увреждане. На мястото на инжектиране могат да се появят леки кожни реакции, включително еритема или оток. Въпреки че лекарството рядко причинява системни странични ефекти, употребата му може да бъде ограничена при пациенти, които изпитват "вазогенни" реакции веднага след приложение. По отношение на безопасността по време на бременност, лекарството е класифицирано като категория C, което показва липсата на усложнения при приложение на бременни животни, докато интерфероните са класифицирани като категория B. Следователно, в случай на бременност, сред имуномодулиращите средства трябва да се даде предимство на глатирамер ацетат.

Глатирамер ацетат е едно от серия лекарства, разработени в Института Вайцман в началото на 70-те години на миналия век за изследване на експериментален алергичен енцефаломиелит. Той съдържа аминокиселини, които са в изобилие в миелиновия основен протеин. Вместо да причинява ЕАЕ обаче, лекарството предотвратява развитието му при редица лабораторни животни, на които е инжектиран екстракт от бяло вещество или миелинов основен протеин с пълен адювант на Фройнд. Въпреки че механизмът на действие е неизвестен, се смята, че се свързва директно с молекули на MHC клас II, за да образува комплекс или да предотвратява свързването им с миелиновия основен протеин. Възможна е и индукция на MBP-специфични супресорни клетки.

Резултатите от основното проучване повториха тези на по-ранно плацебо-контролирано проучване, което установи значително намаляване на честотата на рецидивите и увеличение на дела на пациентите без рецидив. Двуцентровото проучване обаче не успя да установи значително забавяне в прогресията на функционалното увреждане при вторично прогресираща множествена склероза, въпреки че един център показа лек, но статистически значим ефект.

Основното проучване от фаза III е проведено върху 251 пациенти в 11 центъра и разкрива, че въвеждането на глатирамер ацетат значително намалява честотата на обострянията, увеличава дела на пациентите без обостряния и удължава времето до първото обостряне при пациентите. Способността на лекарството да забави прогресията на неврологичния дефект е косвено доказана от факта, че по-голяма част от пациентите, лекувани с плацебо, са имали влошаване на EDSS с 1 точка или повече и че по-голяма част от пациентите, лекувани с активното лекарство, са имали подобрение в EDSS резултата с 1 точка или повече. Процентът на пациентите, чието състояние не се е влошило, обаче е приблизително еднакъв и в двете групи. Страничните ефекти по време на лечение с глатирамер ацетат са като цяло минимални в сравнение с тези по време на лечение с интерферони. Въпреки това, 15% от пациентите са получили преходна реакция, характеризираща се със зачервяване, чувство на стягане в гърдите, палпитации, тревожност и задух. Подобни усещания са наблюдавани само при 3,2% от пациентите, лекувани с плацебо. Тази реакция, чиято причина е неизвестна, продължава от 30 секунди до 30 минути и не е съпроводена с промени в ЕКГ.