Криптококоза: причини, симптоми, диагноза, лечение

Криптокоза- заболяване, причинено от представител на дрождеподобните гъби от рода Cryptoccocus, свързано с опортюнистични инфекции. При имунокомпетентни индивиди патогенът е локализиран в белите дробове; при имунодефицитни състояния процесът се генерализира с засягане на менингите, бъбреците, кожата и костния апарат. Криптококозата е свързана с маркерни заболявания на СПИН.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Епидемиология на криптококозата

Гъбичките от род Cryptoccocus са повсеместни и постоянно се срещат в околната среда. Вариантът neoformans се среща главно в Северна Америка, Европа и Япония. Вариантът gatti е често срещан в Австралия, Виетнам, Тайланд, Камбоджа, Непал и Централна Америка. Гъбичките са изолирани от мляко, масло, различни зеленчуци и плодове, както и от въздуха в помещенията. Смята се, че основният източник на човешка инфекция са гълъбовите изпражнения и почвата, силно замърсена с техните изпражнения. Заразяването става по въздушно-капков път чрез вдишване на малки дрождеви клетки с прахови частици, но при определени условия е възможно и чрез увредена кожа, лигавици, както и по хранителен път. Вътрематочно предаване, както и предаване от човек на човек, не са описани. Предвид широкото разпространение на криптокока, общоприето е, че почти всички хора са податливи на инфекция, но рискът от развитие на манифестни клинични форми е много малък. Рисковите групи за развитие на клинично изразени форми на заболяването включват лица с различни имунодефицитни състояния.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Какво причинява криптококоза?

Криптококозата се причинява от дрождеподобни гъби от род Cryptoccocus, който включва голям брой видове, от които само C. neoformans се счита за патогенна за човека. Тя расте добре върху повечето хранителни среди, в широк температурен диапазон от -20°C до +37°C. Патогенът има значителна устойчивост на фактори на околната среда и се запазва в почвата дълго време.

Съществуват два вида C. neoformans. В Европа и Северна Америка, C. neoformans var. neoformans е често срещан, докато в тропическите и субтропичните зони, C. neoformans var. gatti е често срещан. И двата вида са патогенни за хората. При пациенти със СПИН, C. neoformans var. neoformans преобладава (дори в тропическите региони, където преди това е бил често срещан само C. neoformans var. gatti, сега C. neoformans var. neoformans се среща предимно при HIV-инфектирани пациенти). Дрождевата фаза на C. neoformans е сферична, кръгла или овална, със среден размер на клетките от 8 µm до 40 µm, като от един и същ пациент могат да бъдат изолирани както малки, така и големи разновидности. Патогенът се размножава чрез пъпкуване. Дебелата стена на гъбата е заобиколена от светлопречупваща мукополизахаридна капсула, чийто размер варира от практически неоткриваем до дебелина, равна на два диаметъра на самата гъбна клетка. Описан е феноменът на филаментация на C. neoformans в срези от мозъчна и белодробна тъкан. В култура могат да се образуват мицел и псевдомицел. Перфектните форми имат хифи, върху които се образуват голям брой странични и крайни базидии, от които се образуват хаплоидни базидиоспори.

Най-често срещаната форма в тъканите са кръгли, капсулирани клетки. Въпреки че причинителят на криптококозата има способността да засяга всички тъкани на тялото, размножаването се осъществява главно в централната нервна система. Има няколко предположения, обясняващи невротропизма на този паразит. Смята се, че човешкият кръвен серум съдържа антикриптококов (според други източници, по-универсален - фунгистатичен) фактор, който липсва в цереброспиналната течност. Растежът на патогена се улеснява и от наличието на висока концентрация на тиамин, глутаминова киселина, въглехидрати, които присъстват в излишък в цереброспиналната течност. Централната нервна система не притежава клетъчни имунитетни фактори, които играят водеща роля в ограничаването на растежа на гъбичната флора. Основният фактор за патогенност при криптокока обаче е полизахаридната капсула, която насърчава неговото въвеждане, размножаване и генерализиране в заразения организъм. В допълнение към капсулните антигени, патогенът има соматични антигени, които имат свойствата на ендотоксин на грам-отрицателните бактерии. Трябва да се отбележи, че всички криптококови антигени, въпреки изразения си патогенен ефект, имат ниска имуногенност.

Патогенеза на криптококозата

Входната точка за инфекцията са дихателните пътища. Аерозол, съдържащ патогена (прах, секрети от лигавицата на пациента или носителя), попадайки в дихателните пътища, води до образуване на първична лезия в белите дробове, която при имуносупресирани индивиди може да бъде източник на по-нататъшно хематогенно разпространение към органи и тъкани. Смята се, че инфектиращите клетки са малки, некапсулирани, дрождеподобни клетки с диаметър по-малък от 2 μm, способни да достигнат алвеолите с въздушния поток. Предполага се, че базидиоспорите, поради малкия си размер, също могат да се считат за патогенни. Криптококите могат да попаднат в човешкото тяло и през увредена кожа, лигавици и стомашно-чревния тракт. При имунокомпетентни индивиди заболяването е латентно, локално и спонтанно завършва със саниране на организма. Фактор, допринасящ за развитието на криптококова инфекция, е вроденият или придобит имунодефицит, главно на клетъчната му връзка. При хора със запазен имунен статус, патогенът на криптокока, след като попадне в белите дробове, персистира там в продължение на месеци или години и само при променени условия (имуносупресия) започва да се размножава и разпространява в организма, засягайки различни тъкани и органи. Косвено доказателство за това положение е високата честота на криптококоза при пациенти със СПИН.

Симптоми на криптококоза

Симптомите на криптококозата се определят от състоянието на имунната система на заразения човек. Сред проявените форми се разграничават хроничен ход на инфекцията при практически здрави индивиди (хроничен рецидивиращ менингоенцефалит) и остър, често фулминантен ход при индивиди с различни дефекти на имунната система.

Протичането на инфекцията при имунокомпетентни индивиди обикновено е латентно, симптомите на криптококоза са неспецифични - главоболие, първоначално периодично, а след това постоянно, световъртеж, гадене, повръщане, раздразнителност, умора, загуба на паметта, психични разстройства. В резултат на повишено вътречерепно налягане се разкриват запушване на зрителния диск и симптоми на менингизъм. Поради увреждане на черепномозъчните нерви може да се понижи зрителната острота, да се появят диплопия, невроретинит, нистагъм, анизокория, птоза, атрофия на зрителния нерв и парализа на лицевия нерв. Температурата може да е леко повишена, но понякога се наблюдава персистиращ субфебрилитет; има нощно изпотяване, болка в гърдите. При здрави индивиди понякога са възможни прояви от страна на дихателните пътища - лека кашлица, от време на време с храчки. В много случаи заболяването се самоелиминира, открива се главно по време на профилактично рентгеново изследване като остатъчни явления в белите дробове. При хора без имунодефицит могат да се появят кожни лезии, ако те са увредени. Като цяло криптококовата инфекция при хора с нормален имунен статус е доброкачествена, завършва с възстановяване и оставя остатъчни промени, особено след менингоенцефалит.

Криптококозата протича остро при имуносупресирани индивиди. Най-често криптококозата започва с остър менингоенцефалит с треска и бързо нарастващи признаци на мозъчна дисфункция: апатия, атаксия, нарушено съзнание, сънливост, кома. Процесът бързо се генерализира. Пациентът бързо развива хипотония, ацидоза с бързо нарастващ дисбаланс на перфузионно-вентилационните параметри, което е свързано с вторично засягане на белодробния интерстициум в процеса. Понякога първичната лезия е локализирана в белите дробове, като в този случай процесът започва с появата на тъпа, болезнена болка в гърдите, кашлица с храчки и жилки кръв. Като се има предвид, че процесът засяга интерстициума на белодробната тъкан, на преден план излиза бързо нарастващата дихателна недостатъчност (тахипнея, задушаване, бързо нарастваща акроцианоза). Рентгенографиите на белодробната криптококоза разкриват изолирани паренхимни инфилтрати, като много характерна е появата на изолирани инфилтрати под формата на "монети", добре очертани в средния или долния лоб на белия дроб (2-7 см в диаметър). Но могат да се открият и големи, неясни инфилтрати, често наподобяващи злокачествена лезия на белите дробове. Казеозните кухини са изключително редки и нехарактерни, но понякога се откриват малки фокални разпространени белодробни лезии, наподобяващи милиарна туберкулоза. В същото време калцификацията не е характерна за криптококозата, а фиброзата липсва. При пациенти с генерализирана форма кожата на лицето, шията, торса, крайниците може да бъде засегната под формата на малки папули, пустули, улцерозно-вегетативни огнища или улцерозни дефекти, подобни на базалиом на кожата. Лимфните възли не са увеличени. При дисеминирани лезии криптококите могат да бъдат въведени в костите на черепа, ребрата, големите тръбни кости. На мястото на лезията се откриват подуване и болезненост, могат да се появят така наречените студени абсцеси, както при туберкулозата на костите. Рентгеновото изследване, като правило, визуализира деструктивни фокални промени. При дисеминирана криптококоза е възможно увреждане на надбъбречните жлези, миокарда, черния дроб, бъбреците и простатата.

Ходът на инфекцията при пациенти с ХИВ е уникален. Криптококозата на ЦНС представлява 60 до 90% от всички случаи на криптококоза при ХИВ. Увреждането на ЦНС се развива при пациенти с ХИВ на стадий на СПИН на фона на генерализирана форма на криптококоза. Температурната реакция рядко надвишава 39°C, основният симптом е силно, изтощително главоболие. Симптомите на криптококозата бързо се присъединяват: гадене, повръщане, конвулсии, хиперестезия (светлина, слухова, тактилна). Признаци на менингит могат или не могат да бъдат открити. Клиничната картина на менингита е подобна на клиничната картина на бактериалния менингит. При криптококозата на ЦНС процесът обхваща менингеалната мембрана, субарахноидалното пространство, периваскуларните области, което е типично за менингоенцефалит. Отличителна черта на криптококовия менингоенцефалит е характерната картина на цереброспиналната течност: тя е леко мътна или кремава на цвят и не е гнойна; ако в нея има голям брой криптококи, може да придобие желеобразен характер. В резултат на всички тези промени в цереброспиналната течност, оттокът на цереброспиналната течност от камерите в субарахноидалното пространство се нарушава с развитието на оклузивна хидроцефалия и епендиматит. Локализираното увреждане на ЦНС може да има вид на добре очертан гранулом, наподобяващ гума.

Криптококозата на белите дробове при пациенти с ХИВ протича със загуба на тегло, треска, кашлица, понякога с отделяне на оскъдни храчки, диспнея, поява на болка в гърдите, причинена от засягане на плеврата. Рентгенологично се откриват както единични, така и дифузни интерстициални инфилтрати с увреждане на корените на белия дроб и понякога наличие на плеврален излив. В случай на дисеминирана криптококоза на белите дробове се развива остра интерстициална пневмония с натрупване на криптококи в алвеоларния интерстициум.

Кожните лезии от криптококи при пациенти с ХИВ са представени от пигментирани папули, пустули, улцерозно-некротични огнища. Кожните лезии са както локални, така и дифузни.

Пациентите с ХИВ често имат увреждане на бъбреците, като процесът е асимптоматичен, но може да протече като пиелонефрит с медуларна некроза на бъбреците. Освен това, след първично лечение, простатната жлеза може да се превърне в източник на персистираща инфекция.

Диагностика на криптококоза

Симптомите на криптококозата са толкова полиморфни, че диференциалната диагноза трябва да се прави в зависимост от локализацията на лезията и е необходимо да се помни, че това заболяване може просто да отразява имуносупресивно състояние, причинено от основното заболяване или неблагоприятни фактори, водещи до имуносупресия, или може да действа като маркер за HIV инфекция. Криптококовият менингит се диференцира от туберкулозен менингит, вирусен менингоенцефалит, метастатичен процес, менингит с различен микотичен произход, бактериален менингит. Белодробните лезии ни принуждават да изключим белодробен тумор, метастази на злокачествени новообразувания, туберкулоза, саркома. Кожните лезии при криптококозата, поради непатогномоничния си характер, изискват изключване на сифилис, туберкулоза на кожата, базалноклетъчен рак на кожата. Костните лезии трябва да се разграничават от остеомиелит, периостит с бактериален или туберкулозен произход.

Диагностиката на криптококозата се основава на набор от клинични и лабораторни данни. При пациенти с HIV инфекция, ако се развият менингоенцефалит и менингит, винаги е показано изследване за криптококоза, тъй като този патоген е една от водещите причини за увреждане на ЦНС при тези пациенти. Лабораторните диагностични методи включват микроскопско изследване на оцветени с мастило препарати от цереброспинална течност, храчки, гной, други биологични секрети и телесни тъкани. Възможно е да се открие антигенът на C. neoformans, като се използва реакцията на латексна аглутинация в същите биологични среди.

Диагнозата се поставя чрез откриване на пъпкуващи дрождеви клетки, обградени от прозрачна капсула, при оцветяване с индийско мастило. Диагнозата може да бъде потвърдена чрез получаване на чиста култура и идентифициране на патогена, тъй като C. neoformans лесно се изолира от кръвта на пациенти със СПИН.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Лечение на криптококоза

При развитие на криптококов менингит при лица без HIV инфекция се препоръчва амфотерицин B интравенозно 0,7-1,0 mg/kg веднъж дневно в комбинация с флуцитозин интравенозно 25 mg/kg 4 пъти дневно в продължение на 2 седмици, след това флуконазол перорално 0,4 g веднъж дневно в продължение на 10 седмици, след което се предписва поддържаща терапия с флуконазол перорално в продължение на 6-12 месеца по 0,2-0,4 g веднъж дневно или интраконазол перорално 0,2 g 2 пъти дневно или амфотерицин B интравенозно 1 mg/kg 1-3 пъти седмично. На фона на HIV инфекция се предписват: амфотерицин B интравенозно 0,7-1,0 mg/kg веднъж дневно в комбинация с флуцитозин интравенозно 25 mg/kg 4 пъти дневно - 3 седмици, след това флуконазол се предписва перорално 0,4 g веднъж дневно - 10 седмици, след което се прилага поддържащо лечение на криптококоза с флуконазол перорално 0,2 g веднъж дневно доживот. Белодробната криптококоза без HIV инфекция се лекува с флуконазол перорално 0,2-0,4 g веднъж дневно в продължение на 3-6 месеца. В случай на белодробна криптококоза на фона на HIV инфекция е показан флуконазол перорално 0,2-0,4 g веднъж дневно или итраконазол перорално 0,2 g 2 пъти дневно доживот.