Нормални стойности на коагулационния тест: насоки

Коагулограмата не е единичен, строго стандартизиран тест, а събирателен термин за група тестове, които оценяват различни аспекти на кръвосъсирването и фибринолизата. В някои лаборатории основният панел е ограничен до протромбиново време, международно нормализирано съотношение и активирано парциално тромбопластиново време. Други веднага добавят фибриноген, тромбиново време, D-димер и понякога брой на тромбоцитите от пълна кръвна картина. Следователно е важно да се разбере още от първата стъпка: въпросът „какъв е нормалният диапазон за коагулограма?“ е неуместен, без да се уточняват специфичните параметри, включени в панела. [1]

Думата „нормален“ в хемостазата винаги е условна, особено защото референтният интервал зависи от реагента, анализатора, вида на метода и валидирането от местната лаборатория. Това е особено вярно за протромбиновото време, активираното парциално тромбопластиново време и D-димера. Дори ако две лаборатории използват едно и също име на теста, техните числени граници може да се различават и сравняването на резултатите между институциите не винаги е точно, без да се взема предвид методът. [2]

По-важното е, че „нормален резултат“ не е равносилен на „нормална хемостаза“. Нормално протромбиново време и активирано парциално тромбопластиново време могат да бъдат открити при болест на фон Вилебранд, дефицит на фактор XIII и качествени нарушения на тромбоцитите. Следователно, коагулограмата не е универсален филтър, който надеждно разделя здрав индивид от пациент с риск от кървене. Анамнезата за кървене, фамилната анамнеза и списъкът с лекарства често са по-информативни от самия първоначален скрининг. [3]

От друга страна, „ненормален“ резултат не винаги показва заболяване. Антикоагулантите, неправилното пълнене на цитратната епруветка, високият хематокрит, хемолизата, замърсяването на пробата с хепарин от катетъра или късното плазмено разделяне могат изкуствено да удължат времето на съсирване. Следователно, една добра статия за коагулограмите трябва да учи не само как да се четат числата, но и как да се поставят под въпрос, ако клиничната картина не им съвпада добре. [4]

Накрая, целта на панела променя и значението на резултата. За пациент с кървене е по-важно да се разбере дали има дефицит на фактор, инхибитор, проблем с тромбоцитите или болест на фон Вилебранд. За пациент със съмнение за тромбоза, клиничната вероятност и правилното поставяне на D-димера в алгоритъма са по-важни. За пациент на варфарин, международното нормализирано съотношение става най-важно. За критично болен хоспитализиран пациент със сепсис или шок, комбинацията от тромбоцитопения, спад на фибриногена, повишаване на D-димера и повишаване на протромбиновото време е от решаващо значение. [5]

Таблица 1. Какво обикновено се включва в коагулограмата и какво не винаги се включва

Индикатор	Какво оценява?	Колко често е включен в основния панел?
Протромбиново време	Външни и общи пътища на коагулация	Много често
Международно нормализирано съотношение	Стандартизиране на протромбиновото време за някои клинични задачи	Много често заедно с протромбиновото време
Активирано парциално тромбопластиново време	Вътрешни и общи пътища на коагулация	Много често
Фибриноген	Количеството функционален фибриноген	Често
Тромбиново време	Крайната фаза на образуване на фибрин и влиянието на хепарина или дисфибриногенемията	Не винаги
D-димер	Активиране на коагулацията и фибринолизата, но не и самата диагноза на тромбоза	Често се предписва отделно според показанията
Брой на тромбоцитите	Клетъчна връзка на хемостазата	Това е изключително важно за интерпретацията, но обикновено това е различен анализ

Основа за таблицата: практически прегледи на първоначални тестове за хемостаза, лабораторни каталози и страница с текущ източник. [6]

Ключови показатели на коагулограмата и приблизителни насоки за възрастни

Протромбиновото време измерва функцията на външните и общите пътища на коагулация и реагира предимно на фактори VII, X, V, II и фибриноген. Клиниката Майо използва протромбиновото време за откриване на дефицити на фактори, инхибиторни ефекти, дефицит на витамин К, чернодробни заболявания и за наблюдение на терапията с варфарин. Пример за референтен интервал за възрастни в една голяма лаборатория е 9,4-12,5 секунди, но тези стойности не могат да бъдат механично прехвърлени в друга форма. [7]

Международното нормализирано съотношение (INR) не трябва да се разбира като „нормална скорост на коагулация“. Това е стандартизирана форма за отчитане на протромбиновото време, най-полезна по време на стабилна терапия с варфарин. В същата лабораторна система референтният диапазон за човек без антикоагуланти е 0,9-1,1, а терапевтичният диапазон със стандартен интензитет на варфарин е 2,0-3,0, а с по-интензивна антикоагулация - 2,5-3,5. В същото време големите лаборатории подчертават, че INR не е предназначено за мониторинг на директни перорални антикоагуланти. [8]

Активираното парциално тромбопластиново време (APT) оценява вътрешните и общите пътища на коагулация. При възрастни референтният интервал в големите лаборатории е приблизително 23-34 секунди или 24-33 секунди, в зависимост от системата. Изолирано удължаване на тази стойност предполага дефицит на фактори VIII, IX, XI или XII, влияние на хепарин, наличие на инхибитор или лупусен антикоагулант. Въпреки това, при леки хемостатични нарушения, APT може да остане нормално. [9]

Фибриногенът е протеин, който образува фибрин под влиянието на тромбина. Референтният интервал на клиниката Майо за възрастни е 200-500 милиграма на децилитър или 2,0-5,0 грама на литър. Ниските нива на фибриноген са характерни за тежка консумация на фактори на кръвообращението, дисеминирана интраваскуларна коагулация, тежка чернодробна недостатъчност, фибринолитична терапия и някои редки наследствени заболявания. Фибриногенът е протеин в острата фаза, така че нивата му могат да бъдат по-високи от нормалните по време на възпаление, бременност, естрогенна терапия и редица хронични заболявания. [10]

Тромбиновото време оценява крайния етап на превръщане на фибриногена във фибрин. Системата Mayo използва референтен диапазон от 15,8-24,9 секунди. Само този тест има ограничена диагностична стойност, но е особено полезен за разбиране защо крайният етап на коагулация е нарушен. Удължаването му може да възникне при наличие на хепарин, хипофибриногенемия, дисфибриногенемия, продукти от разграждането на фибрина и инхибитори на тромбина. Много дългото тромбиново време често води до съмнение за хепарин в пробата. [11]

D-димерът не е „нормален коагулационен профил“ в тесен смисъл, а по-скоро маркер за образуването и разграждането на омрежен фибрин. В големите лаборатории референтното ниво често е до 500 нанограма на милилитър в еквивалентни единици фибриноген. Повишеното ниво на D-димер обаче само по себе си не показва специфично заболяване: то се увеличава при тромбоза, хирургична интервенция, травма, кървене, бременност, възпаление, злокачествени тумори, чернодробно заболяване и дисеминирана интраваскуларна коагулация. Клинично значимите резултати обикновено са отрицателни при пациенти с ниска или умерена клинична вероятност за венозен тромбоемболизъм. [12]

Таблица 2. Примерни насоки за възрастни извън бременността

Индикатор	Приблизителен лабораторен показател
Протромбиново време	9,4-12,5 секунди
Международно нормализирано съотношение	0.9-1.1
Активирано парциално тромбопластиново време	около 23-34 секунди
Фибриноген	2,0-5,0 грама на литър
Тромбиново време	15,8-24,9 секунди
D-димер	до 500 нанограма на милилитър в еквивалентни единици фибриноген

Това не са универсални стандарти за всички лаборатории, а примери за референтни стандарти от големи лабораторни системи. В реална форма интервалът за конкретна лаборатория винаги има предимство. [13]

Как да четем комбинации от отклонения, а не отделни числа

Изолирано удължено протромбиново време с нормално активирано парциално тромбопластиново време (APTT) често поражда опасения относно дефицит на фактор VII, ранен дефицит на витамин К, чернодробно заболяване, варфарин или влиянието на преаналитична грешка. Ако пациентът не получава варфарин, резултатът обикновено се проверява отново, оценяват се лекарствата, чернодробната функция, храненето и малабсорбцията и, ако е необходимо, се извършват смесен тест и факториални изследвания. [14]

Изолираното удължено активирано парциално тромбопластиново време (APTT) изисква различен подход. Ако пациентът има кървене, трябва да се има предвид дефицит на фактори VIII, IX или XI или инхибитор на фактор VIII. Ако няма кървене, често се откриват лупусен антикоагулант, дефицит на фактор XII, прекаликреин или дефицит на високомолекулен кининоген, което може да удължи теста, но не предразполага към кървене. Следователно, самият факт, че този тест е удължен, не означава непременно, че пациентът ще кърви обилно. [15]

Когато както протромбиновото време, така и активираното парциално тромбопластиново време са удължени, често се подозира по-общо заболяване: тежка чернодробна недостатъчност, тежък дефицит на витамин К, масивна консумация на фактори при дисеминирана интраваскуларна коагулация, значителни антикоагулантни ефекти, тежка хипофибриногенемия или тежък преаналитичен проблем. В такива случаи е особено важно да се разглежда не единичен тест, а броят на тромбоцитите, фибриногенът, D-димерът, клиничният контекст и динамиката. [16]

Смесената проба остава ключова стъпка в оценката на необяснимо удължено време на съсирване. Тестът включва смесване на плазмата на пациента с нормална плазма. Ако времето се подобри значително, това силно предполага дефицит на фактор. Ако не се подобри или се подобри слабо, това повдига опасения за инхибитор, лупусен антикоагулант или лекарствени взаимодействия. Някои инхибитори зависят от времето и температурата, така че лабораториите често използват както незабавни, така и инкубирани методи. [17]

Също така е важно да се помни и недостатъкът: нормалното протромбиново време и активираното парциално тромбопластиново време (APTT) не изключват значително хемостатично нарушение. Това може да се случи при болест на фон Вилебранд, дефицит на фактор XIII, редица тромбоцитни дефекти и някои леки факторни дефицити. Следователно, в случай на кървене без лабораторни отклонения, разговорът не трябва да завършва с фразата „Коагулационният профил е нормален, така че всичко е наред“. В такава ситуация е по-подходящо да се каже „Основният скрининг не обясни проблема; изследването трябва да продължи“. [18]

Таблица 3. Типични комбинации от резултати и какво най-често означават те

Комбинация	Най-често срещаните посоки на търсене
Само протромбиновото време е удължено	Дефицит на фактор VII, дефицит на витамин К, чернодробно заболяване, варфарин
Само активираното парциално тромбопластиново време е удължено	Хепарин, лупусен антикоагулант, дефицит на фактори VIII, IX, XI, XII, инхибитор
И двата срока са удължени	Тежка чернодробна недостатъчност, тежък дефицит на витамин К, дисеминирана интраваскуларна коагулация, тежка хипофибриногенемия, силно лекарствено влияние
Тромбиновото време е удължено, рептилазното време липсва или е различно	Подозиран хепарин или тромбинов инхибитор
Фибриногенът е нисък, D-димерът е висок, протромбиновото време е удължено	Подозрение за дисеминирана интраваскуларна коагулация
Основните изследвания са нормални, но има кървене	Болест на фон Вилебранд, дефицит на фактор XIII и нарушение на тромбоцитите не могат да бъдат изключени.

Основа за таблицата: алгоритми за оценка на удължено време на съсирване и обобщаващи таблици за скринингови тестове за хемостаза. [19]

Специални ситуации: антикоагуланти, бременност, хирургическа намеса и тежки състояния

Международното нормализирано съотношение наистина е необходимо за варфарин, но то не е надежден универсален маркер за ефекта на съвременните директни перорални антикоагуланти. Тези лекарства могат да имат различни ефекти върху протромбиновото време и активираното парциално тромбопластиново време в зависимост от реагента. Следователно, нормалният резултат не изключва клинично значими нива на лекарството, а увеличаването на удължаването не предоставя точна количествена оценка на неговия ефект. [20]

За нефракциониран хепарин, активираното парциално тромбопластиново време (APT) остава често срещан тест, но и тук всичко зависи от техниката и чувствителността на реагента. За нискомолекулен хепарин и инхибитори на фактор Xa, рутинното коагулационно изследване обикновено не е добър инструмент за мониторинг и ако е необходимо лабораторно наблюдение, по-често се използват тестове за анти-10 активност или други специализирани тестове. Ето защо опитът „просто да се погледне коагулационният профил“ при пациент, приемащ антикоагуланти, често само обърква ситуацията. [21]

Бременността е специфична физиологична ситуация, при която нормалните интервали, характерни за небременни жени, вече не са напълно точни. По време на бременност D-димерът и фибриногенът постепенно се увеличават, докато протромбиновото време и активираното парциално тромбопластиново време често стават малко по-къси. Мета-анализ на хемостатичните маркери по време на бременност показа, че D-димерът се увеличава с бременността и в края на бременността често надвишава нормалния праг от 1 милиграм на литър. Фибриногенът също се увеличава, достигайки пик малко след раждането. Следователно е невъзможно да се прецени „нормалният коагулационен профил“ на бременна жена въз основа на стойности, характерни за небременни жени. [22]

Това води до важно практическо заключение: D-димерът при бременни жени не може да се интерпретира по същия начин, както при средностатистически възрастен амбулаторен пациент. Редица професионални дружества не препоръчват разчитането на D-димер като самостоятелен тест за изключване при съмнение за венозен тромбоемболизъм по време на бременност, тъй като самата бременност физиологично увеличава този показател и по-ранните алгоритми са слабо валидирани в тази група. [23]

Рутинното назначаване на коагулационен тест за всички преди планирани интервенции също не се счита за добра практика. Националният институт за високи постижения в здравеопазването и грижите в Обединеното кралство не препоръчва рутинни предоперативни тестове, освен ако не е клинично необходимо, а Професионалната инициатива за рационално използване на тестовете изрично съветва да не се извършват тестове за протромбиново време и активирано парциално тромбопластиново време (APT) при здрави деца без лична или фамилна анамнеза за кървене. Анамнезата за кървене, лекарствата и естеството на предстоящата процедура са по-важни. [24]

Таблица 4. Как лекарствата най-често променят коагулограмата

Лекарство или група	Какво се променя по-често?
Варфарин	Първо, международното нормализирано съотношение и протромбиновото време
Нефракциониран хепарин	Най-често удължава активираното парциално тромбопластиново време и тромбиновото време
Хепарин с ниско молекулно тегло	Рутинната коагулограма е неинформативна; ако е необходимо, специални тестове са по-добри.
Директни инхибитори на фактор Ха	Може непредсказуемо да промени протромбиновото време и активираното парциално тромбопластиново време.
Директен инхибитор на тромбина	Може да удължи активираното парциално тромбопластиново време и тромбиновото време
Тромболитици	Те могат да намалят фибриногена и да променят няколко параметъра едновременно.

Основа за таблицата: актуални прегледи на ефектите на антикоагулантите върху лабораторните изследвания и лабораторни справочници.[25]

Таблица 5. Как обикновено се променят показателите по време на бременност

Индикатор	Типична тенденция
Протромбиново време	Може да бъде малко съкратено
Активирано парциално тромбопластиново време	Може да бъде малко съкратено
Фибриноген	Увеличава се
D-димер	Постепенно расте с течение на времето.
Тълкуване на често срещани препратки, свързани с небременност	Може да е грешно
Подозирана венозна тромбоемболия	Изисква специални алгоритми, а не автоматично разчитане само на D-димер

Основа за таблицата: мета-анализ на хемостатичните маркери по време на бременност и прегледи на диагностицирането на тромбоемболизъм при бременни жени. [26]

Подготовка за теста и грешки, които могат да доведат до фалшива „лоша коагулограма“

За правилна коагулограма е изключително важно кръвта да се събира в синя цитратна епруветка с правилното съотношение кръв към антикоагулант. Големите лаборатории наблягат на необходимостта от пълно напълване на епруветката, тъй като недопълването ѝ води до твърде много антикоагулант спрямо кръвта, което може изкуствено да удължи тестовете въз основа на времето за образуване на съсирек. Ето защо недопълнената епруветка не е незначителна лабораторна формалност, а често срещана причина за фалшива „патология“. [27]

Високият хематокрит също е важен. Ако хематокритът е 55% или по-висок, обемът на цитрата в епруветката трябва да се коригира, в противен случай съотношението на компонентите отново ще стане неправилно. Както Mayo, така и Labcorp изрично заявяват необходимостта от такива корекции. Неспазването на това може да доведе до фалшиво удължено време на съсирване и да доведе до търсене на заболяване, където проблемът е бил единствено в епруветката. [28]

Също толкова важни са бързата обработка на пробите и отделянето на плазмата от клетките. За редица коагулационни тестове лабораториите изискват бързо центрофугиране и приготвяне на бедна на тромбоцити плазма. Забавената обработка, замърсяването на пробата с хепарин от катетъра, липемията или хемолизата могат да затруднят интерпретацията на резултата. За фибриноген и редица други тестове, тежката хемолиза обикновено води до отхвърляне на пробата. [29]

Има и друга тънкост с D-димера: мерните единици. Някои лаборатории отчитат резултатите в еквивалентни единици фибриноген, докато други отчитат резултатите в единици от самия D-димер. Числата не съвпадат. Професионалните материали подчертават, че една еквивалентна единица фибриноген е приблизително еквивалентна на две единици D-димер. Следователно, сравняването на резултати от различни лаборатории, без да се гледат мерните единици, е невъзможно. [30]

И накрая, коагулограмата почти никога не трябва да се интерпретира изолирано от медицинската история на пациента. Практическите прегледи на хемостазата подчертават, че най-важният „скринингов тест“ за предполагаеми нарушения на кръвосъсирването си остава историята на пациента: дали е имало кървене след вадене на зъб, раждане, операция, синини без травма, менорагия, кървене от носа, фамилна анамнеза или употреба на антитромбоцитни и антикоагулантни лекарства. Без този компонент дори перфектно извършената коагулограма остава непълна. [31]

Таблица 6. Често срещани причини за неверни или трудни за интерпретиране резултати

Причина	Какво се случва по-често?
Недопълване на цитратна епруветка	Фалшиво удължаване на времето на съсирване
Много висок хематокрит без корекция с цитрат	Фалшиви отклонения поради неправилни съотношения на компонентите
Замърсяване на пробата с хепарин от катетъра	Удължаване на активираното парциално тромбопластиново време и тромбиновото време
Късна обработка на проби	Намалена надеждност на резултатите
Тежка хемолиза, липемия, иктер	Интерференция или отклонение на пробата
Промяна на лабораторията и метода по време на динамично наблюдение	Неправилно сравнение на серийните резултати
Смесване на D-димерни единици	Неправилно тълкуване на „норма“ и „увеличение“

Основа за таблицата: Ръководства за обработка на проби за коагулация и каталози на основни лаборатории. [32]

Често задавани въпроси

Има ли единен, универсално приет стандарт за коагулационен тест?
Не. Няма универсален стандарт, защото коагулационният тест не е единичен, фиксиран анализ, а набор от тестове и всеки индикатор зависи от метода, реагента, анализатора, възрастта, бременността, лекарствата и клиничната цел. Следователно е важно да се гледат предимно референтните стойности на конкретната лаборатория. [33]

Може ли нормалната коагулограма да изключи склонност към кървене?
Не. Нормалното протромбиново време и активираното парциално тромбопластиново време не изключват болестта на фон Вилебранд, дефицит на фактор XIII и редица нарушения на тромбоцитите. В случай на клинично кървене, нормалният първоначален скрининг не е достатъчен за завършване на търсенето. [34]

Кое е по-важно: числата или оплакванията на пациента?
При хемостазата винаги става въпрос за комбинация. Практическите прегледи подчертават, че личната и фамилна анамнеза за кървене е един от най-важните елементи на първоначалната оценка. Без нея дори добрите лабораторни резултати могат да бъдат подвеждащи. [35]

Повишеният D-димер показва ли тромбоза?
Не. Повишеният D-димер е неспецифичен и може да се появи при бременност, възпаление, операция, травма, рак, чернодробно заболяване, кървене и дисеминирана интраваскуларна коагулация. Основната му сила е отрицателният резултат при пациент с ниска или умерена клинична вероятност за венозен тромбоемболизъм. [36]

Може ли международното нормализирано съотношение да се използва за наблюдение на директни перорални антикоагуланти?
Не. Международното нормализирано съотношение е създадено предимно за терапия с варфарин. За директни перорални антикоагуланти протромбиновото време и активираното парциално тромбопластиново време варират непредсказуемо и не са подходящи за рутинно количествено наблюдение. [37]

Необходим ли е коагулационен профил преди каквато и да е операция?
Не винаги. Рутинните предоперативни изследвания без клинични показания и анамнеза за кървене не се считат за задължителни за всички пациенти. Решението зависи от вида на операцията, медицинската история, лекарствата и съпътстващите заболявания. [38]

Защо бременните жени често имат „по-лоши“ резултати, въпреки че това може да е нормално?
Защото бременността физиологично променя хемостазата: нивата на фибриноген и D-димер се повишават, а някои времена на съсирване леко се скъсяват. Референтните стойности за жени, които не са бременни, не са подходящи за тази група. [39]

Какво трябва да се направи, ако активираното парциално тромбопластиново време (APTT) е удължено, но няма кървене?
Първо се проверяват лекарства, замърсяване на пробата с хепарин и преданалитично изследване. След това често се използва смесена проба. В тази ситуация често се открива дефицит на лупусен антикоагулант или фактор XII, което може да удължи теста, но не причинява типично кървене. [40]

Заключение

Съвременната цел на коагулограмата не е да се намери една-единствена „правилна норма“, а компетентно да се интерпретира набор от тестове въз основа на клиничната задача. Основните показатели помагат бързо да се разбере посоката, която трябва да се поеме, но никой от тях не е достатъчен сам по себе си. Нормалните резултати не изключват всички хемостатични нарушения, а отклоненията не винаги показват заболяване. [41]

Най-практичното заключение за редакционната редакция на статията е следното: не бива да пишем за „нормални коагулационни профили като цяло“, а по-скоро за факта, че всеки индикатор има свой собствен контекст. Протромбиновото време и международното нормализирано съотношение са необходими за някои цели, активираното парциално тромбопластиново време за други, D-димерът за трети, а подготовката на пробата и историята на пациента могат да променят значението на резултата не по-малко от самото число във формуляра. [42]