Класификация на митохондриалните заболявания

Няма унифицирана класификация на митохондриалните заболявания поради несигурността на приноса на мутациите в ядрения геном за тяхната етиология и патогенеза. Съществуващите класификации се основават на два принципа: участието на мутантния протеин в реакциите на окислително фосфорилиране и дали мутантният протеин е кодиран от митохондриална или ядрена ДНК.

Въз основа на двойствеността на кодирането на митохондриалните протеини на процесите на тъканно дишане и окислителното фосфорилиране (ядрено и чисто митохондриално), според етиологичния принцип се разграничават 3 групи наследствени заболявания.

• Митохондриални заболявания, причинени от генни мутации в ядрената ДНК:
  • дефекти на транспортните субстрати;
  • дефекти на използваемите субстрати;
  • дефекти на ензимите от цикъла на Кребс;
  • нарушение на оксидативното фосфорилиране;
  • нарушения в дихателната верига; o дефекти във вноса на протеини.
• Митохондриални заболявания, които се основават на мутации в митохондриалната ДНК:
  • спорадични мутации;
  • точкови мутации на структурни гени;
  • точкови мутации на синтетични гени.
• Митохондриални заболявания, свързани с нарушаване на интергеномните сигнални ефекти:
  • множество делеции на митохондриална ДНК, но унаследени по автозомно доминантен начин;
  • делеции (намаляване на количеството) на митохондриална ДНК, унаследени по автозомно-рецесивен начин.

Съществуват и придобити митохондриални заболявания, свързани с излагане на токсини, лекарства и стареене.

Към днешна дата патогенезата на митохондриалните заболявания е достатъчно добре проучена. Под формата на диаграма тя може да бъде представена стъпка по стъпка, както следва: транспорт на субстрати, тяхното окисление, цикълът на Кребс, функциониране на дихателната верига, свързване на тъканното дишане и окислителното фосфорилиране. Транспортът на субстрати се осъществява с помощта на специални транспортни протеини - транслокази, които пренасят дикарбоксилни киселини, АТФ, АДФ, калциеви йони, глутамат и др. Основните субстрати на митохондриите са пируват и мастни киселини, чийто транспорт се осигурява от карнитин палмитоил трансфераза и карнитин.

Окислението на субстратите протича с участието на ензими от пируват дехидрогеназния комплекс, състоящ се от 3 ензима: пируват дехидрогеназа, липоат ацетилтрансфераза и липоамид дехидрогеназа с образуването на ацетил-КоА, който е включен в цикъла на Кребс. Утилизирането на мастните киселини протича на етапи в процеса на бета окисление. По време на тези реакции образуваните електрони се пренасят в дихателната верига на митохондриите. Пълното разграждане на пирувата протича в цикъла на Кребс, което води до образуването на молекули NAD и FAD, които пренасят своите електрони в дихателната верига. Последната се образува от 5 мултиензимни комплекса, 4 от които транспортират електрони, а петият катализира синтеза на АТФ. Дихателният верижен комплекс е под двоен контрол на ядрения и митохондриалния геном.

От гледна точка на патогенезата могат да се разграничат 3 основни групи митохондриални заболявания.

• Заболявания на процесите на окислително фосфорилиране.
• Заболявания на бета-окислението на мастни киселини.
• Дефекти на метаболизма на пирувата и цикъла на Кребс.

От гледна точка на водещия биохимичен дефект, митохондриалните заболявания се разделят на следните групи.

• Дефекти в транспорта на субстрата.
  • Дефицит на монокарбокситранслоказа.
  • Нарушения на транспорта на карнитин-ацилкарнитин (първичен мускулен карнитинов дефицит, системен карнитинов дефицит, смесени форми на карнитинов дефицит, вторичен карнитинов дефицит, дефицит на карнитин палмитоилтрансфераза 1 и 2, комбиниран карнитинов и карнитин палмитоилтрансферазен дефицит).
• Дефекти в използването на субстрата.
  • Дефекти на окислението на пируват:
    • дефицит на пируват декарбоксилаза;
    • дефицит на дихидролипоилтрансацетилаза;
    • дефицит на дихидролипоил дехидрогеназа;
    • дефицит на пируват дехидрогеназа;
    • дефицит на пируват карбоксилаза;
    • дефицит на карнитин ацетилтрансфераза.
• Дефекти в метаболизма на свободните мастни киселини: дефекти в бета-окислението на мастни киселини.
• Дефекти на дихателната верига.
  • Дефекти на NADH:KoQ редуктазен комплекс (с нормални нива на карнитин и с дефицит на карнитин).
  • Дефекти на KoQ цитохром b, cl-редуктазен комплекс (дефицит на KoQ-10, дефицит на Fe-S протеин, дефицит на цитохром b, комбиниран дефицит на цитохроми b и cl).
  • Дефицит на цитохром А, А3.
  • Дефицит на цитохром а, а3 и b.
• Дефекти в съхранението и преноса на енергия.
  • Нарушения на оксидативното фосфорилиране с хиперметаболизъм (болест на Луфт).
  • Нарушения на оксидативното фосфорилиране без хиперметаболизъм.
  • Дефицит на митохондриална АТФаза.
  • Дефицит на аденин нуклеотид транслоказа.

В момента приетата класификация се основава на етиологичния принцип, като във всяка група са идентифицирани няколко подгрупи заболявания. Това е най-обоснованата.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]