Как се лекува хемофилия?

Основният компонент на лечението на хемофилия е навременното адекватно заместително действие, попълващо нивото на дефицитния фактор в плазмата. В момента съществуват три метода за лечение на пациенти с хемофилия:

• профилактично;
• домашно лечение;
• лечение при поява на кървене.

Превантивен метод за лечение на хемофилия

Това е най-прогресивният метод. Целта му е да поддържа активността на дефицитния фактор на ниво от около 5% от нормата, за да се избегнат кръвоизливи в ставите. Превантивното лечение започва на възраст 1-2 години преди първата хемартроза или непосредствено след нея. За лечението се използват високопречистени концентрати на коагулационни фактори (CFC). Лекарствата се прилагат 3 пъти седмично при хемофилия А и 2 пъти седмично при хемофилия B (тъй като полуживотът на фактор IX е по-дълъг) в доза 25-40 IU/kg. Продължителността на превантивното лечение варира от няколко месеца до цял живот. Пациентите нямат никакви мускулно-скелетни нарушения, напълно социално адаптирани са и могат да спортуват.

Концентрати на коагулационен фактор VIII

Подготовка	Метод за получаване	Инактивиране на вируси	Приложение
Хемофилус М	Имуноафинитетна хроматография с моноклонални антитела срещу фактор VIII	Разтворител-детергент + имуноафинитетна хроматография	Хемофилия А, инхибиторна хемофилия А
Имунизиран	Йонообменна хроматография	Двоен: разтворител-детергент + термичен	Хемофилия А, инхибиторна хемофилия А, болест на фон Вилебранд
Коейт-ДВИ	Хроматография	Двоен: разтворител-детергент + термичен	Хемофилия А, инхибиторна хемофилия А
Емоклот ДИ	Хроматография	Двоен: разтворител-детергент + термичен	Хемофилия А, инхибиторна хемофилия А

Концентрати на коагулационен фактор IX

Подготовка	Метод за получаване	Инактивиране на вируси	Приложение
Имунин	Йонообменна хроматография	Двоен: разтворител-детергент + термичен	Хемофилия B, инхибиторна хемофилия B
Аймафикс	Хроматография	Двоен: разтворител-детергент + термичен	Хемофилия Б
Октан F	Хроматография	Двоен: разтворител-детергент + термичен	Хемофилия B, инхибиторна хемофилия B

Подходите за предписване на тези лекарства са същите като при хемофилия А.

Лечение на хемофилия у дома

Препоръчва се при пациенти с по-слабо изразен хеморагичен синдром или ограничено предлагане на лекарства. Лекарството се прилага веднага след нараняване или при най-малкия признак на започващ кръвоизлив. Незабавното приложение на лекарството спомага за спиране на кървенето в ранен етап, предотвратява увреждане на тъканите или образуване на масивна хемартроза с по-малък разход на лекарства. KFS се използва и за домашно лечение.

Лечение на хемофилия след кървене

Това лечение изисква малко количество лекарства, но не предотвратява масивни междумускулни и ретроперитонеални хематоми и кръвоизливи в централната нервна система. Пациентите страдат от прогресивна артропатия и са социално дезадаптирани. Предписват им се непречистени лекарства, които не са претърпели вирусна инактивация: кръвосъсирващ фактор VIII (криопреципитат), FFP, нативен плазмен концентрат (NPC).

Изборът на метод на лечение зависи от формата и тежестта на хемофилията, както и от местоположението на кръвоизлива или кървенето.

За лечение на лека хемофилия с ниво на фактор над 10% и жени носители на хемофилия А с ниво на фактор VIII под 50% се използва десмопресин, който осигурява освобождаването на фактор VIII и фактор на фон Вилебранд от депото на ендотелните клетки. Десмопресин се прилага интравенозно капково в доза 0,3 мкг/кг в 50 мл изотоничен разтвор на натриев хлорид в продължение на 15-30 минути. Десмопресинът е показан при малки хирургични интервенции и за операции при жени носители. Тежката хемофилия изисква лечение с концентрати на фактор VIII/IX.

Известно е, че 1 IU от фактора, приложен на 1 kg тегло на пациента, повишава активността на фактор VIII в кръвната плазма с 2% при хемофилия А и на фактор IX с 1% при хемофилия B. Дозата на фактори VIII/IX се определя по формулите:

• Доза за дете под една година = телесно тегло x желано ниво на фактор (%);
• Доза за дете след една година = телесно тегло x желано ниво на фактор (%) x 0,5.

Препоръчителните дози на фактори VIII/IX варират в отделните случаи. Всички FSC се прилагат интравенозно чрез струйна струя.

В началния стадий на остра хемартроза, KFS се прилага със скорост 10 IU/kg, в късния стадий - 20 IU/kg с многократно приложение на всеки 12 часа. Желаното ниво на фактор е 30-40%.

Пункция на ставата

Показания за пункция на ставата: първична хемартроза; болков синдром, дължащ се на масивна хемартроза; рецидивираща хемартроза; обостряне на хроничен синовит.

След аспирация на кръв, хидрокортизон (хидрокортизон хемисукцинат) 50-100 mg се инжектира в ставната кухина през ден, а при продължително лечение - бетаметазон (дипроспан).

При наличие на признаци на хроничен синовит в острата фаза и рецидивираща хемартроза се препоръчва серия от пункции 1-3 пъти седмично до пълното облекчаване на възпалението на фона на ежедневно хемостатично лечение (общо 4-6 пункции).

При липса на достатъчен ефект или невъзможност за адекватно лечение е показана синовектомия (радиоизотопна, артроскопска или отворена). 1-2 дни след операцията на пациентите се предписва физиотерапия и курс на превантивно хемостатично лечение в продължение на 3-6 месеца.

Лечение на кръвоизливи в илиопсоасния мускул

КФС се прилага в доза от 30-40 IU/kg на всеки 8-12 часа в продължение на 2-3 дни, при спазване на режим на легло и ограничена физическа активност.

Лечение на кървене от носа

При кървене от носа, KFS се прилага в доза 10-20 IU/kg на всеки 8-12 часа с едновременно промиване на носната лигавица с карбазохром (адроксон), трансамин, етамзилат (дицинон), 5% аминокапронова киселина и тромбин.

Лечение на кървене от устната лигавица

Такова кървене е продължително. На мястото на нараняване често се образува рехав съсирек, който пречи на съединяването на краищата на раната. След въвеждането на CFS, със скорост 20-40 IU/kg на всеки 8-12 часа, съсирекът трябва да се отстрани и краищата на раната да се съединят. Антифибринолитични средства: аминокапронова киселина, трансамин. Фибриново лепило и охладена пасирана храна насърчават локалната хемостаза.

Саниране на устната кухина

Преди лечение на кариесен зъб е достатъчно еднократно интравенозно инжектиране на факторни концентрати или, при хемофилия А, кръвосъсирващ фактор VIII (криопреципитат). Аминокапронова киселина се предписва 72-96 часа преди и след процедурата: за деца - 5% аминокапронова киселина интравенозно капково в доза 100 mg/kg на инфузия, за възрастни - перорално до 4-6 g/ден аминокапронова киселина в 4 дози. Хемостатичното лечение започва преди операцията и продължава 2-3 дни след нея. Лекарството се прилага със скорост 10-15 IU/kg за екстракция на резци и 20 IU/kg за отстраняване на големи молари. Допълнително се използват локални и системни антифибринолитични средства и фибриново лепило. Препоръчва се строго щадяща диета и студени напитки.

Лечение на бъбречно кървене

Хемостатичното действие се провежда до облекчаване на макрохематурията в доза от 40 IU/kg на приложение. Желаното ниво на фактор е 40%. Освен това се предписва кратък курс на преднизолон перорално в доза от 1 mg/kg на ден с последващо бързо спиране на приема.

Употребата на аминокапронова киселина при пациенти с бъбречно кървене е противопоказана поради риска от бъбречна гломерулна тромбоза.

Стомашно-чревно кървене

В случай на стомашно-чревно кървене е показано ендоскопско изследване за изясняване на причината и източника на кървене. Желаното ниво на фактор е 60-80%. Необходимо е активно приложение на инхибитори на фибринолизата, както и общоприето лечение за ерозивни и улцерозни заболявания на стомаха и червата.

Животозастрашаващо кървене, включително мозъчен кръвоизлив, и обширни хирургични интервенции изискват прилагане на CFS със скорост 50-100 IU/kg 1-2 пъти дневно до спиране на признаците на кървене и последващо поддържащо лечение с по-малки дози до заздравяване на раната. Непрекъснатата инфузия на CFS в доза 2 IU/kg на час осигурява постоянното им ниво от поне 50% от нормата. Освен това е показано прилагането на инхибитори на фибринолизата. Впоследствие се провежда хемостатично действие съгласно превантивния режим на лечение в продължение на 6 месеца.

При липса на синдром на хронична умора (СХУ) се използват кръвосъсирващ фактор VIII (криопреципитат), FFP и KNP (съдържат фактор IX).

Средната активност на 1 доза кръвосъсирващ фактор VIII (криопреципитат) е 75 IU. Лекарството поддържа нивото на фактор VIII в рамките на 20-40%, което е достатъчно за хирургични интервенции. Прилага се бавно, интравенозно чрез струйна струя, в доза от 30-40 единици/кг след 8, 12, 24 часа, в зависимост от желаното ниво и вида на кървенето. 1 единица/кг от лекарството повишава нивото на фактора с 1%.

Ако е невъзможно да се лекуват пациенти с хемофилия B с концентрат на фактор IX, KNP се използва в количество от 20-30 ml/kg на ден в 2 дози, докато състоянието се стабилизира, а ако това не е възможно, се използва FFP. 1 доза FFP/KNP съдържа средно 50-100 IU фактор IX. FFP/KNP се прилага в количество от 1 доза на 10 kg тегло на пациента.

Обективни ограничения на употребата на фактор VIII на кръвосъсирването (криопреципитат), FFP и KNP:

• нестандартизация и незначителен хемостатичен ефект (водят до артропатия с ограничено движение от детството, а по-късно и до ранна инвалидност);
• ниско пречистване на лекарствата и липса на антивирусна инактивация (следователно 50-60% от пациентите с хемофилия имат положителни маркери за хепатит C, 7% са постоянни носители на вируса на хепатит B);
• висока честота на алергични и трансфузионни реакции;
• рискът от претоварване на кръвообращението поради въвеждането на големи обеми от тези средства с минимална концентрация на коагулационни фактори в тях;
• имуносупресия;
• ниско качество на живот на пациентите.

Инхибиторна форма на хемофилия

Появата на циркулиращи антикоагулантни инхибитори, принадлежащи към имуноглобулин G клас, при пациенти с хемофилия усложнява протичането на заболяването. Честотата на инхибиторната форма на хемофилия варира от 7 до 12%, а при много тежка хемофилия - до 35%. Инхибиторът най-често се появява при деца на възраст 7-10 години, но може да се открие във всяка възраст. Появата на инхибитор към фактори VIII/IX влошава прогнозата на заболяването: кървенето става обилно, комбинирано, развива се тежка артропатия, водеща до ранна инвалидност. Продължителността на циркулацията на инхибитора варира от няколко месеца до няколко години. Определянето на евентуален инхибитор е задължително за всеки пациент, както преди началото на лечението, така и по време на него, особено при липса на ефект от заместителния ефект.

Наличието на инхибитора в кръвта се потвърждава чрез тест Bethesda. Измерваната стойност е единица Bethesda (BE). Колкото по-висока е концентрацията на инхибитора в кръвта, толкова по-голям е броят на единиците Bethesda (или толкова по-висок е титърът на Bethesda). Нисък титър на инхибитора се счита за по-малък от 10 U/ml, среден - от 10 до 50 U/ml, висок - над 50 U/ml.

Лечение на пациенти с инхибиторни форми на хемофилия I

Повишена ефикасност на лечението при пациенти с ниски титри на инхибитори се постига чрез използване на високи дози факторни концентрати. Дозата се избира емпирично, за да се неутрализира напълно инхибиторът, след което концентрацията на фактор VIII в кръвта на пациента се поддържа на дадено ниво за необходимия период.

При животозастрашаващо кървене или когато се налага хирургична интервенция, обикновено се използват свински фактор VIII (Hyate-O), препарати от активиран протромбинов комплекс: антиинхибиторен коагулантен комплекс (Feiba Team 4 Immuno) и (Autoplex), ептаког алфа [активиран] (NovoSeven). Свински коагулационен фактор се използва, когато титърът на инхибиторите в кръвта е висок (от 10 до 50 BE и по-висок). При 40% от пациентите инхибитор към свински фактор VIII се появява след 1-2 седмици лечение. Лечението започва с доза от 100 IU/kg (2-3 пъти дневно в продължение на 5-7 дни), която се увеличава, ако е необходимо. Премедикацията с хидрокортизон е задължителна за предотвратяване на алергични реакции и тромбоцитопения.

Концентратите на протромбинов комплекс (PCC) и концентратите на активиран протромбинов комплекс (aPCC) осигуряват хемостаза, заобикаляйки фактор VIII/IX. Те съдържат активирани фактори VII и X, което значително повишава ефективността на лечението. Антиинхибиторен коагулантен комплекс (Feiba Tim 4 Immuno) се прилага в доза 40-50 IU/kg (максимална единична доза - 100 единици/kg) на всеки 8-12 часа.

Ептаког алфа [активиран] (NovoSeven) образува комплекс с тъканен фактор и активира фактори IX или X. Лекарството се прилага на всеки 2 часа. Дози от 50 mcg/kg (за титър на инхибитора по-малък от 10 VE/ml) и 100 mcg/kg (за титър от 10-50 VE/ml) до 200 mcg/kg (за титър над 100 VE/ml). Антифибринолитични средства се предписват в комбинация с него, както и с антиинхибиторния коагулантен комплекс (Feiba Team 4 Immuno). Превишаването на дозите на антиинхибиторния коагулантен комплекс (Feiba Team 4 Immuno) и ептаког алфа [активиран] (NovoSeven) води до тромботични странични ефекти.

В комплексното лечение на инхибиторни форми на хемофилия може да се използва плазмафереза. След отстраняване на инхибитора, на пациента се прилагат 10 000-15 000 IU концентрат на коагулационен фактор VIII. Използват се различни видове имуносупресия: кортикостероиди, имуносупресори.

Развитие на имунологична толерантност съгласно Бонския протокол

В първия период се прилага фактор VIII на кръвосъсирването в доза 100 IU/kg и антиинхибиторен коагулантен комплекс (Feiba Tim 4 Immuno) в доза 40-60 IU/kg 2 пъти дневно, докато инхибиторът се намали до 1 IU/ml.

През втория период се прилага фактор VIII на кръвосъсирването по 150 IU/kg 2 пъти дневно, докато инхибиторът изчезне напълно. Впоследствие повечето пациенти се връщат към профилактично лечение.

Лечение с високи дози съгласно протокола от Малмьо

Лечението се предписва на пациенти с титър на инхибитора над 10 VE/kg. Екстракорпоралната абсорбция на антитела се извършва с едновременно приложение на циклофосфамид (циклофосфамид) (12-15 mg/kg интравенозно през първите два дни, а след това 2-3 mg/kg се прилагат перорално от 3-тия до 10-ия ден). Началната доза коагулационен фактор VIII се изчислява така, че да неутрализира напълно останалия в кръвообращението инхибитор и да повиши нивото на коагулационен фактор VIII с повече от 40%. След това коагулационен фактор VIII се прилага отново 2-3 пъти дневно, така че нивото му в кръвта да остане в рамките на 30-80%. Освен това, веднага след първото приложение на коагулационен фактор VIII, на пациента се прилага нормален човешки имуноглобулин G интравенозно в доза 2,5-5 g през първия ден или 0,4 g/kg на ден в продължение на 5 дни.

Лечението със средни дози препарати, съдържащи фактор VIII, включва ежедневното им приложение в доза от 50 IU/kg.

Употребата на ниски дози фактор VIII на кръвосъсирването включва първоначалното му приложение във висока доза за неутрализиране на инхибитора. Впоследствие факторът се прилага по 25 IU/kg на всеки 12 часа в продължение на 1-2 седмици дневно, а след това през ден. Протоколът се използва при животозастрашаващо кървене и хирургични интервенции.

Усложнения на заместителната терапия

Появата на инхибитор на дефицитни фактори в кръвта, развитие на тромбоцитопения, хемолитична анемия и вторичен ревматоиден синдром. Усложненията включват също инфекция с вируси на хепатит B и C, HIV, парвавирус B 19 и цитомегаловирус.

Практически препоръки за пациенти с хемофилия

• Пациентите и членовете на техните семейства трябва да получават специализирана медицинска помощ в центрове за лечение на хемофилия, където се обучават в умения за интравенозно инжектиране и основите на заместителната терапия.
• Възпитанието на децата е нормално, единствената разлика е, че от ранна детска възраст е необходимо да се избягват наранявания (поставяйте възглавници около креватчето, не давайте играчки с остри ъгли и т.н.).
• Разрешени са само безконтактни спортове, като плуване.
• Провежда се редовно превантивна дентална хигиена.
• Пациентите са ваксинирани срещу вирусен хепатит B и A.
• Хирургичните интервенции, ваденето на зъби, профилактичните ваксинации и всякакви интрамускулни инжекции се извършват само след адекватно заместително лечение.
• НСПВС могат да се използват само при строги показания, само при наличие на хемофилна артропатия и обостряне на хроничен синовит. Необходимо е да се избягва приемът на антитромбоцитни средства и антикоагуланти.
• Преди хирургични интервенции и ако лечението е неефективно, пациентите се изследват за наличие на инхибитор към фактори VIII или IX.
• Два пъти годишно пациентите се изследват за маркери на вирусен хепатит B и C и HIV, както и се извършва биохимичен кръвен тест с чернодробни функционални тестове.
• Веднъж годишно пациентите преминават медицински преглед.
• Те регистрират увреждане в детска възраст.

Очакваната годишна нужда на един пациент с хемофилия от дефицитен фактор на кръвосъсирването се счита за 30 000 IU. Възможно е също така да се изчисли нуждата от антихемофилни лекарства в зависимост от размера на популацията: 2 IU фактор на жител годишно или 8500 дози фактор VIII (криопреципитат) на кръвосъсирването на 1 милион жители годишно.

Усложнения на хемостатичната терапия и тяхната превенция при хемофилия. При пациенти с тежка хемофилия, при многократни инфузии на концентрати на фактор VIII, могат да се произведат неутрализиращи антитела срещу него (откриват се в 10-20% от случаите), което се проявява с ниска активност на фактор VIII в кръвта, въпреки заместването му с големи дози. Подобни инхибиращи фактори могат да се произведат и срещу коагулационен фактор IX при тежка хемофилия B.

Наличието на инхибитори трябва да се подозира при пациенти, при които заместителната терапия не предизвиква хемостатичен ефект, а нивото на приложения фактор в кръвта продължава да остава ниско. Титърът на инхибитора в кръвта се определя индиректно въз основа на изчислението, че 1 единица/кг от инхибитора неутрализира 1% от коагулационния фактор. Диагнозата инхибиторна форма на хемофилия се потвърждава при липса на скъсяване на времето за рекалцификация на плазмата на пациента, към която е добавена плазмата на здрав човек.

За предотвратяване на инхибиторни форми на хемофилия се използват различни схеми на лечение: терапия с високи дози с концентрати на фактор VIII в комбинация с имуносупресия, използване на средни или ниски дози.

Риск от инфекция на пациента с хепатит B или HIV. Най-безопасни са пречистените моноклонални рекомбинантни концентрати на фактор VIII; най-опасен е криопреципитатът, който се приготвя от смес от плазми на стотици (до 2000) донори. Следните симптоми са типични за СПИН при деца: хепатоспленомегалия, лимфаденопатия, загуба на тегло, треска; необяснима интерстициална пневмония; персистиращи бактериални инфекции (отит, менингит, сепсис); пневмоцистна пневмония, по-рядко цитомегаловирусна инфекция, токсоплазмоза, кандидоза; необясними прогресиращи неврологични симптоми; автоимунна тромбоцитопения, неутропения, анемия.

Имунни комплекси и автоимунни усложнения. При продължителна заместителна терапия с антихемофилни лекарства във големи дози е възможно развитието на ревматоиден артрит, гломерулонефрит, амилоидоза и други патоимунни заболявания.

Изоимунни усложнения. Рискът от хемолиза възниква, когато на пациенти с хемофилия с кръвни групи A(II), B(III), AB(IV) се прилага криопреципитат, получен от плазмата на стотици донори.

Показания за спешна хоспитализация: кървене от устната кухина (прехапване на езика, разкъсване на френулума, вадене на зъб); хематоми в областта на главата, шията, устната кухина; главоболие, свързано с травма и нарастващо с времето; големи хематоми на коляното и други големи стави; съмнение за ретроперитонеални хематоми; стомашно-чревно кървене.

Профилактика на кървене при пациенти с хемофилия: навременно прилагане на адекватна заместителна хемостатична терапия; предотвратяване на наранявания, като същевременно се осигурява достатъчна физическа активност; предотвратяване на инфекциозни заболявания; прилагане на лекарства през устата или интравенозно; интрамускулните инжекции са изключени (подкожните инжекции до 2 ml са приемливи); прилагане на гама-глобулин под защитата на антихемофилен глобулин; изключване на ацетилсалицилова киселина; заместване с парацетамол; дентална санация и укрепване на венците.

Прогнозата за хемофилия е неблагоприятна в случай на гръбначно или бъбречно кървене със запушване на пикочните пътища и развитие на остра бъбречна недостатъчност и съмнителна в случай на мозъчен кръвоизлив.

Обхват на рехабилитацията: пълноценна диета, обогатена с витамини; режим с разумни ограничения на физическата активност; превенция на наранявания; освобождаване от уроци по физическо възпитание и труд; саниране на огнища на хронична инфекция и своевременно саниране на зъбите; изключване на ваксинации и прием на ацетилсалицилова киселина; при хемартроза - хирургично и физиотерапевтично лечение; лечебна физкултура, масаж и всички видове апаратна рехабилитация; обучение на родителите в техниката на спешно интравенозно приложение на хемостатични лекарства при наранявания и поява на хеморагичен синдром; спа лечение; оптимизиране на качеството на живот, семейна психотерапия и кариерно ориентиране.

Амбулаторно наблюдение. Провежда се съвместно от хематолог на специализиран център и местен педиатър. Детето е освободено от ваксинации и часове по физическо възпитание в училище поради риск от нараняване. Едновременно с това, физическа активност е показана за пациент с хемофилия, тъй като повишава нивото на фактор VIII. Храненето на болно дете не се различава от храненето на здрави деца. От лечебните билки са показани отвари от риган и упойваща заешка устна (lagochilus). При настинки не трябва да се предписва аспирин или индометацин (за предпочитане е ацетаминофен). Вендузотерапията е противопоказана, тъй като може да провокира появата на белодробни кръвоизливи.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]