Подбор на пациенти за чернодробна трансплантация

Трансплантацията на черен дроб е показана при пациенти с необратимо, прогресиращо чернодробно увреждане, когато не са налични алтернативни методи на лечение. Пациентът и неговите/нейните близки трябва да са наясно със сложността на операцията и да бъдат подготвени за възможни тежки усложнения в ранния следоперативен период и за доживотна имуносупресивна терапия.

Подборът на пациенти за операция е особено труден поради недостига на донори. Той се извършва от Комисията за подбор на пациенти за трансплантация. Потенциалните реципиенти се разделят на групи с нисък, умерен и висок риск въз основа на тежестта на състоянието им. За съжаление, докато пациентът чака за операция, състоянието му може да се влоши, което води до преминаване в група с по-висок риск. Пациентите в групата с нисък риск (амбулаторни пациенти) имат много по-добри резултати от лечението и по-ниски разходи от пациентите във високорисковата група, които се нуждаят от интензивни грижи, докато чакат.

В Съединените щати броят на пациентите, нуждаещи се от чернодробна трансплантация, се увеличава, но броят на донорите се променя съвсем леко. Броят на пациентите в списъка на чакащите за чернодробна трансплантация вече надвишава броя на операциите, извършени за една година. Пациентите с нисък риск могат да чакат 6-12 месеца за донорски орган. Пациент с фулминантна чернодробна недостатъчност (FLF) може да чака само 4 дни. Пациентите с редки кръвни групи в системата ABO - B(III) и AB(IV) - трябва да чакат най-дълго. Изключително рядко се намира подходящ донор за деца, което е допринесло за развитието на метода на разделената чернодробна трансплантация.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Потенциални реципиенти за чернодробна трансплантация

В Европа абсолютните показания за чернодробна трансплантация се преразглеждат. Основното показание за операция е цироза, включително първична билиарна цироза (ПБЦ). Пациенти с остра и подостра чернодробна недостатъчност и билиарна атрезия се оперират по-често, докато трансплантацията се извършва по-рядко при пациенти с рак на черния дроб.

Цироза

Трансплантацията на черен дроб трябва да се обмисли при всички пациенти с терминална цироза. Оптималното време за операция е трудно да се определи. Пациентите, които умират, имат минимални шансове за успех, а пациентите, които могат да водят относително нормален живот за дълго време, не се нуждаят от операция.

Показания за операция са повишаване на протромбиновото време (PT) с повече от 5 секунди, намаляване на нивата на албумин до по-малко от 30 g/l и асцит, резистентен на терапия. Показание е кървене от езофагеални варици при липса на ефект от консервативна терапия, включително склеротерапия. Цената на чернодробната трансплантация е малко по-висока от цената на дългосрочното консервативно и хирургично лечение на усложнения като кървене, кома и асцит.

Хирургичното лечение при тези пациенти е свързано с висок риск поради нарушения в системата за кръвосъсирване и наличие на портална хипертония, което води до значителна кръвозагуба. При чернодробна цироза операцията е технически по-сложна, особено когато черният дроб е малък и е труден за отстраняване. Преживяемостта при всички видове цироза е почти еднаква.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Хроничен автоимунен хепатит

Трансплантацията на черен дроб се извършва на стадий на цироза, както и в случаи на тежки странични ефекти от кортикостероидната терапия, като остеопороза и рецидивиращи инфекции. След трансплантация чернодробното заболяване не се рецидивира (виж Глава 17).

Преживяемост сред 9966 пациенти с чернодробна цироза, остра чернодробна недостатъчност и рак на черния дроб (данни от Европейския регистър за чернодробна трансплантация, 1993 г.)

Диагноза	Едногодишна преживяемост, %	Двугодишна преживяемост, %	Тригодишна преживяемост, %
Цироза	80	73	71
Остра чернодробна недостатъчност	60	56	54
Рак на черния дроб	64	42	36

Заболявания, които могат да изискват чернодробна трансплантация

Цироза

• Криптогенен
• Автоимунни
• Хепатит B (HBV ДНК отрицателен)
• Хепатит D
• Хепатит С
• Алкохолик

Холестатични чернодробни заболявания

• Първична билиарна цироза
• Билиарна атрезия
• Първичен склерозиращ холангит
• Вторичен склерозиращ холангит
• Резултат от реакцията на присадката срещу гостоприемника
• Хронично отхвърляне на черния дроб
• Саркоидоза на черния дроб със синдром на холестаза
• Хронични лекарствени реакции (рядко)

Първични метаболитни нарушения

Фулминантна чернодробна недостатъчност

Злокачествени тумори

• Хепатоцелуларен карцином
• Епителиоиден хемангиоендотелиом
• Хепатобластом

Други заболявания

• Синдром на Бъд-Киари
• Синдром на късото черво

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Трансплантация при хроничен вирусен хепатит

Чернодробната трансплантация, извършена при остър фулминантен хепатит (A, B, D и E), не е съпроводена с реинфекция на присадката поради много ниските нива на виремия. При хроничен хепатит обаче присадката е много често податлива на реинфекция.

Хепатит В

Резултатите от чернодробната трансплантация при пациенти с хроничен хепатит B са незадоволителни, вероятно поради екстрахепаталната репликация на вируса, особено в моноцитите. Едногодишната преживяемост е 80%, но двугодишната преживяемост е само 50-60%. Трансплантацията трябва да се извършва само когато HBV ДНК и HBeAg отсъстват в серума. При HBV-позитивни пациенти посттрансплантационният период обикновено е тежък, с прогресиращ ход на заболяването; след 2-3 години се развива цироза на черния дроб или цироза и рак. При ретрансплантация ремисията е още по-кратка и бързо отстъпва място на рецидив и чернодробна недостатъчност.

В периода след трансплантация може да се развие тежък фиброзиращ холестатичен хепатит с балониране на чернодробни клетки и хепатоцити тип „матово стъкло“. Това може да се дължи на висока експресия на вирусни антигени в цитоплазмата на фона на имуносупресия. HBV понякога може да има цитопатичен ефект. Опитите за предотвратяване на повторна инфекция на присадката чрез терапия с интерферон (IFN) са до голяма степен неуспешни. Дългосрочната употреба на HBV имуноглобулин намалява вероятността от рецидив при HBV ДНК-позитивни пациенти, ако се прилага на етапа след трансплантация, след това ежедневно в продължение на седмица, след това месечно в продължение на 1 година и евентуално по-дълго. Това е много скъп метод за превенция. Ламивудин, прилаган преди и след трансплантация, може да предотврати повторна инфекция. Ганцикловир може да намали репликацията на HBV. В трансплантирания черен дроб може да се развие хепатоцелуларен карцином.

Хепатит D

След чернодробна трансплантация при хепатит D почти винаги се наблюдава инфекция на присадката. HDV-RNA и HDAg могат да бъдат открити в трансплантирания черен дроб, а HDV-RNA - в серума. Хепатитът се развива само при коинфекция или суперинфекция с HBV.

HBV се потиска от HDV, а HDV инфекцията може да намали рецидивите на хепатит B. Като цяло, преживяемостта след чернодробна трансплантация при HDV-инфектирани пациенти е висока. Едногодишната преживяемост е 76%, а двугодишната преживяемост е 71%.

Хепатит С

Терминалният хепатит C е все по-често индикация за чернодробна трансплантация; понастоящем една трета от пациентите се подлагат на операция специално за това състояние.

Почти всички пациенти преживяват повторна инфекция на донорския орган след трансплантация. Източникът на повторна инфекция е гостоприемният организъм, тъй като генотипът на вирусите преди и след трансплантация е сходен. Генотип 1b е един от факторите, влияещи върху честотата на рецидивите. Заболяването може да се предаде от анти-НСV-позитивен донор. В момента този път на инфекция се наблюдава по-рядко поради скрининг на донорите за HCV. Въпреки масивните кръвопреливания, вероятността от HCV-позитивно кръвопреливане и развитие на хепатит C не се е увеличила.

Едногодишната, двугодишната и тригодишната преживяемост при пациенти с добра трансплантационна функция са високи и при пациенти с чернодробна цироза са съответно 94, 89 и 87%.

След трансплантация, дори при липса на хистологични признаци на хепатит, се наблюдава 10-кратно повишаване на нивото на HCV-РНК в серума. По-често активността на процеса зависи от броя на предписаните кортикостероиди и други химиотерапевтични лекарства.

Повторната инфекция е по-честа след множество епизоди на отхвърляне.

Трансплантационният хепатит има различна степен на тежест. Обикновено е лек и има висок процент на преживяемост. Въпреки това, по-дългосрочното проследяване показва нарастващ брой пациенти, развиващи хроничен хепатит и цироза. Персистирането на HCV може да причини тежко увреждане на присадката, особено при lb вирусен генотип.

Лечението с интерферон осигурява само временен ефект и може да увеличи честотата на отхвърляне на трансплантат. Комбинираното лечение с интерферон и рибавирин изглежда по-ефективно; хистологичната картина на чернодробната тъкан се подобрява и честотата на отхвърляне на донорски органи намалява.

Неонатален хепатит

Това заболяване с неизвестна етиология е съпроводено с жълтеница, развитие на гигантоклетъчен хепатит и в редки случаи чернодробна недостатъчност, изискваща чернодробна трансплантация, което води до излекуване.

Алкохолно чернодробно заболяване

В западните страни тези пациенти съставляват мнозинството от нуждаещите се от чернодробна трансплантация.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Холестатични чернодробни заболявания

Терминалният стадий на заболявания на жлъчните пътища, обикновено протичащ с увреждане на малките интрахепатални жлъчни пътища, е благоприятна индикация за чернодробна трансплантация. Функцията на хепатоцитите обикновено се запазва за дълго време и е лесно да се избере оптималното време за операция. Всички пациенти имат признаци на широко разпространена билиарна цироза в черния дроб, често в комбинация с изчезването на жлъчните пътища (синдром на изчезващия жлъчен канал).

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Първична билиарна цироза

Едногодишната преживяемост след чернодробна трансплантация надвишава 75%. Описано е наблюдение, при което е извършена трансплантация на три органа (черен дроб, бял дроб и сърце) поради първична билиарна цироза и първична белодробна хипертония с добър резултат в продължение на 7 години.

Атрезия на екстрахепаталните жлъчни пътища

Това заболяване е индикация за чернодробна трансплантация при деца в 35-67% от случаите. Резултатите от операцията са добри, като при висок процент на преживяемост се наблюдава нормално физическо и психическо развитие.

Според изследователи от Питсбърг, периодите на проследяване на 12 от 20 деца след чернодробна трансплантация варират от 1 до 56 месеца, като 19% от тях се нуждаят от ретрансплантация, а 37% - от различни реконструктивни операции. Според резултатите от друго проучване, в група от 36 деца, чиято средна възраст към момента на чернодробна трансплантация е била 30 месеца, 3-годишната преживяемост е била 75%.

Предишна операция по метода на Касай усложнява трансплантацията и увеличава броя на усложненията.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Синдром на Алагил

Трансплантацията на черен дроб се извършва само в случаи на тежко заболяване. Съпътстващото кардиопулмонално заболяване може да бъде фатално, така че е необходимо внимателно предоперативно изследване.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Първичен склерозиращ холангит

Сепсисът и предишни операции на жлъчните пътища затрудняват трансплантацията на черен дроб. Резултатите от трансплантацията обаче са добри, с едногодишна преживяемост от 70% и 5-годишна преживяемост от 57%. Холангиокарциномът е усложнение, което значително намалява продължителността на живота. Най-честата причина за смърт е ракът на дебелото черво.

Хистиоцитозата на Лангерханс-клетките е причина за 15-39% от случаите на склерозиращ холангит. Резултатите от чернодробната трансплантация при това заболяване са добри.

Други терминални холестатични заболявания

Трансплантацията е извършена на реципиент на костен мозък, който е развил цироза поради реакция на присадката срещу гостоприемника (GVHD). Други редки показания за операция включват чернодробна саркоидоза със синдром на холестаза и хронични лекарствени реакции (напр. токсичност на хлорпромазин).

Първични метаболитни нарушения

Трансплантираният черен дроб запазва присъщата си метаболитна активност. В тази връзка, чернодробна трансплантация се извършва при пациенти с чернодробни функционални дефекти, водещи до вродени метаболитни нарушения. При пациенти, страдащи от тези чернодробни заболявания, трансплантацията дава добри резултати. При подбора на пациенти се взема предвид прогнозата на заболяването и вероятността от развитие на първични чернодробни тумори в отдалечен период.

Показания за чернодробна трансплантация при метаболитни нарушения:

1. терминално чернодробно заболяване или предракови състояния,
2. значителни екстрахепатални прояви.

Общата преживяемост за период на проследяване от повече от 5,5 години е 85,9%.

Дефицит на алфа-1 антитрипсин

Това е най-често срещаното метаболитно нарушение, което е индикация за чернодробна трансплантация. Тежко чернодробно увреждане се наблюдава само при малък брой пациенти, но едронодуларната цироза се развива при приблизително 15% до 20-годишна възраст. Хепатоцелуларен карцином е усложнение. След чернодробна трансплантация плазменото ниво на алфа-1 антитрипсин се нормализира и белодробното увреждане се стабилизира. Тежките промени в белите дробове са противопоказание за операция, освен ако не се планира белодробна трансплантация едновременно с чернодробната трансплантация.

Болест на Уилсън

Чернодробна трансплантация трябва да се извърши при пациенти с клинични признаци на фулминантен хепатит, при млади пациенти с тежка декомпенсирана чернодробна цироза и без ефект от 3-месечна адекватна терапия с пенициламин, както и при пациенти, ефективно лекувани с пенициламин, в случай на развитие на тежка декомпенсация на заболяването след спиране на лекарството. Едногодишната преживяемост след чернодробна трансплантация е приблизително 68%. Метаболизмът на медта е нормализиран.

Неврологичните прояви отшумяват с различна честота

Трансплантация на черен дроб при метаболитни нарушения

Краен стадий на чернодробно заболяване или предракови състояния

• дефицит на a1-антитрипсин
• Болест на Уилсън
• Тирозинемия
• Галактоземия
• Болести, свързани със съхранението на гликоген
• Протопорфирия
• Неонатална хемохроматоза
• бета таласемия
• Кистозна фиброза
• Болест на Байлер

Значителни екстрахепатални нарушения

• Първична оксалурия тип I
• Хомозиготна хиперхолестеролемия
• Синдром на Криглер-Наджар
• Първични нарушения на системата за кръвосъсирване (фактори VIII, IX, протеин C)
• Дефекти в цикъла на синтез на урея
• Дефекти на митохондриалната дихателна верига
• Първична фамилна амилоидоза

Болести, свързани със съхранението на гликоген

Трансплантацията на черен дроб се извършва успешно при гликогеноза тип I и IV; пациентите оцеляват до зряла възраст.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Галактоземия

Малък брой пациенти с късна диагноза на заболяването имат прогресивно развитие на цироза в детска и ранна зряла възраст. На такива пациенти се препоръчва чернодробна трансплантация.

Протопорфирия

Това заболяване може да доведе до терминална цироза, което е индикация за чернодробна трансплантация. В следоперативния период високи нива на протопорфирин в еритроцитите и изпражненията персистират, т.е. заболяването не се лекува.

Тирозинемия

Трансплантацията на черен дроб е радикален метод на лечение и трябва да се извърши в ранните стадии на заболяването, преди развитието на хепатоцелуларен карцином.

Неонатална хемохроматоза

Неонаталната хемохроматоза може да бъде бързо фатална. Тя е проява на няколко заболявания. Резултатите от трансплантацията са смесени.

Бета таласемия

Има доклад за комбинирана трансплантация на сърце и черен дроб при възрастен пациент с хомозиготна бета-таласемия в краен стадий на органна недостатъчност, дължаща се на претоварване с желязо.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Кистозна фиброза

Трансплантацията на черен дроб е показана, когато чернодробното заболяване е преобладаващо. Усложненията могат да включват инфекция с Pseudomonas spp. и Aspergillus spp. След трансплантация е възможно подобряване на белодробната функция.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ], [ 62 ]

Болест на Байлер

Това фамилно заболяване, характеризиращо се с интрахепатална холестаза, води до смърт от цироза или сърдечна недостатъчност. Чернодробната трансплантация, извършена при цироза, нормализира намалената серумна концентрация на аполипопротеин А1.

Оксалатурия

Първичната оксалурия тип I, причинена от дефицит на пероксизомния ензим аланин гликозил аминотрансфераза, се коригира чрез едновременна трансплантация на черен дроб и бъбрек. Сърдечната функция се възстановява. Трансплантацията на черен дроб може да се наложи преди да се развие бъбречно увреждане.

Хомозиготна хиперхолестеролемия

Трансплантацията на черен дроб води до 80% намаление на серумните липиди. Обикновено е необходима и трансплантация на сърце или коронарен байпас.

Синдром на Криглер-Наджар

Трансплантацията на черен дроб е показана за предотвратяване на неврологични усложнения, когато нивата на серумния билирубин са много високи и не могат да се контролират чрез фототерапия.

Първични нарушения на системата за кръвосъсирване

Трансплантацията на черен дроб се извършва в терминалните стадии на цироза, причинена от вирусен хепатит B или C. В резултат на това се поддържат нормални нива на фактори VIII и IX в кръвта и се лекува хемофилия А. Коригира се дефицитът на протеин C.

Дефицит на ензими от цикъла на уреята

Трансплантацията е извършена в случай на дефицит на орнитин карбамоилтрансфераза, тъй като ензимите за синтез на урея са локализирани главно в черния дроб. Не е лесно да се вземе решение за необходимостта от чернодробна трансплантация, тъй като при някои заболявания, свързани с нарушение на цикъла на синтез на урея, се поддържа нормално качество на живот.

[ 63 ], [ 64 ], [ 65 ], [ 66 ], [ 67 ], [ 68 ]

Дефекти на митохондриалната дихателна верига

Тези дефекти са в основата на неонатално чернодробно заболяване, характеризиращо се с постпрандиална хипогликемия и хиперлактацидемия. Чернодробната трансплантация е излекувала тези деца.

[ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ]

Първична фамилна амилоидоза

Трансплантацията на черен дроб се извършва в случаи на нелечима полиневропатия. Степента на подобрение на неврологичните симптоми след операцията варира.

Фулминантна чернодробна недостатъчност

Показанията за чернодробна трансплантация включват фулминантен вирусен хепатит, болест на Уилсън, остър мастен черен дроб по време на бременност, предозиране с лекарства (напр. парацетамол) и лекарствено-индуциран хепатит (напр. изониазид и рифампицин).

Злокачествени тумори

Резултатите от трансплантацията при пациенти със злокачествени чернодробни тумори са лоши, въпреки внимателното предоперативно изключване на екстрахепатално разпространение на тумора. При онкологични пациенти хирургичната смъртност е ниска, но дългосрочната преживяемост е най-лоша. Карциноматозата е обичайната причина за смърт. Туморът рецидивира в 60% от случаите, вероятно поради употребата на имуносупресори за предотвратяване на отхвърляне.

Периоперативната преживяемост е 76%, но едногодишната преживяемост е само 50%, а двугодишната преживяемост е 31%. Независимо от вида на тумора, за който е извършена чернодробната трансплантация, 5-годишната преживяемост е 20,4%. Такива резултати оправдават трансплантацията.

Хепатоцелуларен карцином

Размерът на тумора не трябва да надвишава 5 см. В случай на мултифокални лезии, трансплантацията се извършва при наличие на до три туморни огнища, не по-големи от 3 см. По време на трансплантацията лапароскопията играе важна роля, като се уточнява стадият на заболяването [118]. Наличието дори на микроскопична съдова инвазия от тумора увеличава честотата на рецидивите и смъртността. Предоперативната химиотерапия или хемоемболизацията могат да забавят появата на рецидив.

Двугодишната преживяемост е 50%, докато при заболявания, различни от злокачествени тумори, е 83%. Това повдига въпроса дали трансплантацията на черен дроб от донор е оправдана при пациенти със злокачествени тумори.

Трансплантацията може да е за предпочитане пред резекцията, когато малки тумори бъдат случайно открити при пациент с компенсирана цироза.

Фиброламеларен карцином

Туморът е локализиран в черния дроб и няма цироза. Тези пациенти са най-подходящите „кандидати“ за трансплантация сред всички пациенти със злокачествени чернодробни тумори.

[ 77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ], [ 82 ]

Епителиоиден хемангиоендотелиом

Този тумор е представен от множествени фокални лезии на двата лоба на черния дроб, развиващи се на фона на непроменен паренхим. Ходът на заболяването е непредсказуем, а вероятността от рецидив е 50%. Наличието на метастази не е противопоказание за операция и не корелира с преживяемостта. Трансплантацията на черен дроб може да бъде успешна.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ]

Хепатобластом

В резултат на трансплантацията, 50% от пациентите оцеляват в продължение на 24-70 месеца. Лоши прогностични признаци са микроскопска съдова инвазия и епителна анаплазия с екстрахепатално разпространение.

Апудоми на черния дроб

Трансплантацията понякога се извършва като палиативна интервенция дори при наличие на вторични туморни огнища.

Трансплантация на сложни коремни органи при злокачествени тумори в горния десен квадрант на корема

Повечето от органите, получени от ембрионалното предно черво, включително черния дроб, дванадесетопръстника, панкреаса, стомаха и тънките черва, се отстраняват. Чрез използване на мощни имуносупресори, донорските лимфоретикуларни клетки циркулират, без да причиняват клинични признаци на GVHD, и се самоасоциират с реципиента; по този начин се предотвратява отхвърлянето. Сложната трансплантация на органи е малко вероятно да бъде оправдана, тъй като пациентите обикновено умират от рецидив на тумора.

Холангиокарцином

Резултатите от трансплантацията при това заболяване са незадоволителни, тъй като туморът обикновено рецидивира, а продължителността на живота не достига 1 година.

[ 87 ], [ 88 ], [ 89 ]

Синдром на Бъд-Киари

Въпреки случаите на успешна чернодробна трансплантация, рецидивите на тромбоза са високи, особено при синдрома на Budd-Chiari, който се развива в резултат на миелопролиферативно заболяване.

[ 90 ], [ 91 ], [ 92 ]

Синдром на късото черво

Сложна трансплантация на тънки черва и черен дроб се извършва при пациенти със синдром на късото черво с вторична чернодробна недостатъчност.

Трансплантацията на черен дроб е показана също при кистозна фиброза със съпътстваща чернодробна цироза и при болест на Нийман-Пик при възрастни.