Интерферони и множествена склероза

Предварителните изпитвания на интерферони при лечението на множествена склероза започват в началото на 80-те години на миналия век. Интерфероните са описани за първи път от Айзъкс и Линдеман през 1957 г. като разтворимо вещество, което предпазва клетките от вирусна инфекция. По-късно е установено, че интерфероните имат антипролиферативни и имуномодулиращи ефекти и могат да служат като ефективно противотуморно средство. Съществуват интерферони тип I, които включват INFa (15 подтипа) и INFb* (1 подтип), и интерферони тип II, които включват INFu. Освен това има още два вида интерферони - INF-тета и INF-омега. Интерфероните тип I имат сходни структурни и функционални характеристики и общ рецептор. Интерфероните тип II се различават по структура и взаимодействат с различен рецептор. Въпреки това, биологичните им механизми на действие са сходни. Интерфероните се свързват с рецептори на клетъчната повърхност и активират семейство транскрипционни агенти, наречени STAT протеини (Signa1 Transducers and Activators of Transcription), които образуват комплекс с ДНК-свързан протеин, чрез който се преместват в ядрото и модулират транскрипцията на интерферон-стимулираните гени (ISG). Интерфероните тип I и II активират по различен начин протеините, участващи в тирозин-зависимото фосфорилиране на STAT протеините, което може да определи специфичността на тяхното действие.

Интерферони тип I. INFa и INFb* са гликопротеини, състоящи се от 166 аминокиселини, като 34% от аминокиселинната последователност съвпада. Гените им са локализирани на хромозома 9. INFa се произвежда предимно от левкоцити, а INFb* - от фибробласти. Някои клетки обаче произвеждат и двата вида интерферон. Производството на интерферон се индуцира от двойноверижна вирусна ДНК, INFa и INFu. Антивирусният ефект се осигурява чрез селективна индукция на определени ензими, осъществявана чрез 2'5'-олигоаденилат, който е маркер за активността на интерферона. Интерфероните тип I също имат антипролиферативен ефект и насърчават клетъчната диференциация.

Първата важна стъпка в дългосрочното лечение на множествена склероза е направена през 1993 г., когато INFbeta1b става първото нецитотоксично лекарство, способно да окаже значителен ефект върху протичането на заболяването и е одобрено за употреба при множествена склероза. Ефикасността на лекарството е доказана в многоцентрово проучване фаза III, което показва, че лечението значително намалява честотата на обострянията, продължителността на периода преди първото обостряне, както и тежестта на обострянията и степента на мозъчно увреждане според ЯМР. Освен това е наблюдавана тенденция към намаляване на степента на функционално увреждане при пациенти, лекувани с интерферон, в сравнение с контролната група. ЯМР служи като важен спомагателен маркер за ефикасност и демонстрира, че лечението с INFbeta е съпроводено със стабилизиране на общия обем на лезиите, открити на Т2-претеглени изображения, докато в контролната група броят и обемът на лезиите се увеличават.

Второ INF-β лекарство (INF-β 1a) е одобрено за употреба при пациенти с множествена склероза през 1996 г. въз основа на резултатите от проучване фаза III, показващо, че лекарството води до умерено намаляване на функционалното увреждане в продължение на 2 години. Наблюдавано е и намаляване на активността на заболяването, измерена чрез броя на лезиите, усилващи се с гадолиний, на ЯМР.

Интерферон бета-1b. INFbeta1b е негликозилиран протеин, произведен от Escherichia coli, съдържащ рекомбинантния INFb ген. В молекулата INFbeta1i, позиция 17 от серията е заменена с цистеин, което осигурява неговата стабилност. При пациенти с множествена склероза лекарството се прилага подкожно в доза от 8 милиона международни единици (IU) или 0,25 mg през ден. Концентрацията на лекарството в серума след приложение на 0,25 mg достига пик след 8-24 часа и след това намалява до началното ниво до 48 часа. Биологичната активност на INFbeta1b се оценява чрез измерване на серумното ниво на бета2-микроглобулин, неоптерин, както и активността на 2',5'-олигоаденилат синтетазата в мононуклеарните клетки на периферната кръв. При здрави индивиди еднократно инжектиране на 8MME от лекарството причинява повишаване на нивото на тези биологични маркери, достигайки пик след 48-72 часа. Нивото остава стабилно повишено след 1 седмица лечение, като лекарството се прилага през ден. След еднократно инжектиране нивото на бета2-микроглобулин достига пикова концентрация от 2 mg/mL и след 1 седмица лечение остава стабилно повишено.

Клиничната ефикасност на IFN-бета 1b при лечението на множествена склероза е демонстрирана в двойносляпо, плацебо-контролирано клинично проучване, включващо 372 пациенти с рецидивиращо-ремитентна множествена склероза. Средната възраст на пациентите в групата е била 36 години, а средната продължителност на заболяването е била 4 години. Средно пациентите са имали 3,5 обостряния през 2-те години, предхождащи включването им в проучването. Формирани са три групи - в едната на пациентите е прилагано лекарството в доза от 8 MME, в другата - при 1,6 MME, а в третата е използвано плацебо. След 2 години лечение средният брой обостряния годишно е значително по-висок в групата, където на пациентите е прилагана по-висока доза интерферон - в сравнение с контролната група. При пациентите, които са получавали по-ниска доза лекарството, са отбелязани междинни резултати (средният брой обостряния годишно е 1,27 в контролната група, 1,17 с 1,6 MME и 0,84 с 8 MME). При пациенти, получили 8 MME, е наблюдавано двукратно намаление на честотата на умерени и тежки обостряния. По-голяма част от пациентите, получили по-висока доза, не са имали обостряния в продължение на 2 години - съответно 36 (8 MME) и 18 (плацебо). Данните от ЯМР също потвърждават ефикасността на лекарството. ЯМР е извършван ежегодно при всички пациенти и на всеки 6 седмици в продължение на 1 година в подгрупа от 52 пациенти. И в двата случая е наблюдавано статистически значимо намаление на активността на заболяването в групата, получила по-висока доза интерферон, изразено в намаляване на броя на новите огнища и общия обем на огнищата. Въпреки тези открития, тежестта на функционалното увреждане, измерена чрез EDSS, не се е променила значително нито в групата с интерферон, нито в контролната група в продължение на 3 години. Въпреки това, в групата с висока доза интерферон е наблюдавана тенденция към намаляване на функционалното увреждане. Следователно, проучването е с недостатъчна мощност, за да открие умерен ефект върху функционалното увреждане.

Общо 16 участници се оттеглиха от проучването поради нежелани реакции, включително 10 участници в групата с висока доза интерферон и 5 в групата с ниска доза интерферон. Причините за оттегляне от проучването бяха промени в чернодробните функционални показатели, болка на мястото на инжектиране, умора, нарушения на сърдечния ритъм, алергични реакции, гадене, главоболие, грипоподобен синдром, неразположение и объркване. Сред пациентите, лекувани с INFbeta1b, е имало и едно самоубийство и четири опита за самоубийство. Като цяло, нежеланите реакции са по-чести в групата с висока доза: реакции на мястото на инжектиране са наблюдавани в 69% от случаите, треска в 58% от случаите и миалгия в 41%. Тези нежелани реакции са имали тенденция да отшумяват след 3 месеца лечение и са достигнали честотата, наблюдавана в контролната група, след 1 година.

Въз основа на резултатите от това проучване, INFbeta1b беше одобрен за употреба при пациенти с рецидивиращо-ремитентна множествена склероза, които са запазили способността си за самостоятелно движение. Петгодишното проследяване на първоначалната кохорта пациенти показа, че въпреки че намалението на честотата на обострянията се е запазило, то е загубило статистическа значимост през третата година. Беше отбелязано, че пациентите във всички групи, които са отпаднали от проучването, са имали по-висока честота на обостряния и по-изразена прогресия на заболяването според данните от ЯМР, отколкото пациентите, завършили проучването. Няколко проучвания са оценили ефикасността на лекарството при вторично прогресираща множествена склероза. Едно от тях отбелязва намаляване на скоростта на прогресия, както според клиничните данни, така и според данните от ЯМР, докато в друго, INFbeta1b намалява честотата на обострянията и подобрява ЯМР параметрите, но не е оказал статистически значим ефект върху скоростта на натрупване на функционално увреждане.

Странични ефекти на INFbeta1b

• Неутропения 18%
• Нарушения на менструалния цикъл 17%
• Левкопения 16%
• Неразположение 15%
• Сърдечни палпитации 8%
• Задух 8%
• Некроза на мястото на инжектиране 2%
• Реакции на мястото на инжектиране 85%
• Комплекс от грипоподобни симптоми 76%
• Треска 59%
• Астения 49%
• Втрисане 46%
• Миалгия 44%
• Изпотяване 23%

Редица изследвания са се опитали да изяснят механизма на действие на INFb при множествена склероза. Отбелязано е, че той инхибира секрецията на желатиназа от активирани Т-лимфоцити in vitro, като потиска миграцията през изкуствена базална мембрана. Други изследвания са установили, че под влияние на INFb се наблюдава намаляване на концентрацията на адхезионни молекули, повишаване на секрецията на IL-10, инхибиране на активирането на Т-клетките, намаляване на нивото на TNF и стимулиране на производството на IL-6.

Интерферон-бета1a. INFb 1a е гликозилиран рекомбинантен интерферон с пълна аминокиселинна последователност, произведен от клетки на яйчници на китайски хамстер. Лекарството се прилага интрамускулно в доза от 6 MME1 веднъж седмично. Еднократно инжектиране на тази доза при здрави индивиди повишава нивото на бета2-микроглобулин в серума, което достига пик на 48-ия час и остава повишено, макар и на по-ниско ниво, в продължение на 4 дни. Тази доза е избрана за изследването, защото индуцира биологични маркери. Страничните ефекти могат да бъдат коригирани с ацетаминофен (парацетамол), което прави възможно запазването на слепия характер на експеримента.

Клинично проучване, оценяващо ефикасността на INFb1a и способността му да забави прогресията на неврологичните дефицити, използва времето до намаление с 1 точка по EDSS и честотата на рецидивите като първични показатели за резултата. Проучването установи, че до края на втората година от лечението 34,9% от пациентите в плацебо групата и 21,4% от пациентите в изследваната лекарствена група са достигнали установената крайна точка (p = 0,02). Честотата на рецидивите е значително намалена с 30% при пациентите, завършили 2-годишното проучване, но само с 18% при всички пациенти. Измерването на броя и обема на лезиите, усилващи се с гадолиний, но не и на общия обем на лезиите на T2-претеглени изображения, разкрива значително намаление на тези параметри при пациенти, лекувани с INFb1a. Страничните ефекти са подобни на наблюдаваните при INFbeta1b и включват главоболие, грипоподобни симптоми, мускулни болки, треска, астения и втрисане.

Въз основа на тези резултати, INFb 1a беше одобрен за употреба при пациенти с рецидивиращо-ремитентна множествена склероза. Последващи проучвания също отбелязаха известен благоприятен ефект на лекарството при вторично прогресираща множествена склероза, но той беше по-малко категоричен, отколкото при рецидивиращо-ремитентна множествена склероза. Наскоро беше доказано, че INFb1a забавя прогресията на клинично значима множествена склероза при пациенти, които са имали единичен епизод на демиелинизиращо заболяване, проявяващо се с оптичен неврит, миелит или мозъчно-мозъчни симптоми.

Други интерферони. Въпреки че INFa е тестван както при рецидивиращо-ремитентна, така и при вторично прогресираща множествена склероза (МС), той не е одобрен за употреба при МС в Съединените щати. Малко проучване показва значително намаляване на честотата на рецидиви и прогресията на заболяването, измерени чрез ЯМР.

INFt се различава от интерфероните тип I по това, че секрецията му не се индуцира толкова интензивно от вируси или двуверижна ДНК. Той е по-малко токсичен и синтезът му е по-продължителен. За първи път е идентифициран като хормонален маркер на бременността при преживни животни като овце и крави. INFt има имуномодулираща активност, подобно на интерфероните тип I, и блокира развитието на ЕАЕ, индуцирано от активиране на суперантиген.

Лечение на пациенти с интерферони. Показанията за употребата на INFb при множествена склероза се формулират въз основа на дизайна на клиничните изпитвания. По този начин, INFb 1b се препоръчва за употреба при пациенти с рецидивираща множествена склероза, които са запазили способността си за самостоятелно движение, за намаляване на честотата на клиничните обостряния. INFb 1a се препоръчва за лечение на пациенти с рецидивираща форма на множествена склероза, за да се забави развитието на функционален дефект и да се намали честотата на клиничните обостряния. Нито едно от лекарствата не е официално одобрено за употреба при вторично прогресираща или първично прогресираща множествена склероза. Освен това, въпреки че тези лекарства се различават по честотата и тежестта на страничните ефекти, дозата и начина на приложение, няма консенсус относно това кога едното или другото лекарство трябва да се предпочита.

През 1994 г. е свикана специална експертна група, която да реши дали е уместно да се предписва INFb 1b на пациенти с по-тежко заболяване или с различни форми на заболяване от включените в проучването. Групата заключи, че INFb 1b може да бъде полезен при рецидивиращо-ремитентна множествена склероза, когато пациентът е над 50-годишна възраст или е загубил способността си да се движи самостоятелно, ако изпитва чести обостряния. Групата също така заключи, че лечението с интерферон може да бъде ефективно и при пациенти с прогресивно-рецидивиращ ход. Отбелязва се, че същите критерии, както в проучването, могат да се използват като критерии за спиране на лечението с INFb 1b.

Странични ефекти. Страничните ефекти на интерфероните са дозозависими и са склонни да намаляват с продължаване на лечението. Те включват реакции на мястото на инжектиране, грипоподобни симптоми, афективни разстройства, намален брой кръвни клетки и повишени чернодробни ензими. Постепенното увеличаване на дозата, обучението на пациента или болногледача за правилна техника на инжектиране и по-честото наблюдение на пациентите в началото на лечението допринасят за успеха на лечението с интерферон. Реакциите на мястото на инжектиране често са особено обезпокоителни за пациентите. Те варират от лека еритема до кожна некроза. Биопсията на мястото на инжектиране е разкрила левкоцитни инфилтрати и съдова тромбоза. Затоплянето на разтвора и по-бавната скорост на инжектиране намаляват дискомфорта, свързан с него. Грипоподобните симптоми могат да бъдат намалени чрез използване на ацетаминофен (парацетамол), нестероидни противовъзпалителни лекарства или пентоксифилин и чрез прилагане на лекарството в момент, когато пациентът е по-малко активен (напр. преди лягане). Леката депресия може да се коригира с фармакологични средства. Лекарят обаче трябва да бъде внимателен за персистираща или тежка депресия или емоционална лабилност. Краткосрочните лекарствени почивки ще помогнат за определяне на приноса на интерферона за развитието на афективни разстройства. Ако едно от INFb лекарствата е непоносимо, пациентът може да бъде прехвърлен на друго лекарство.

Експертната група предположи, че интерферон 1 b може да бъде полезен при пациенти, които са асистирани или са загубили способността си да се движат, както и при пациенти с прогресивно-рецидивиращ ход и над 50-годишна възраст.

За да се намали вероятността от странични ефекти, се препоръчва лекарството да се прилага в половината от дозата през първите 2-4 седмици от лечението, да се предпише антипиретик/аналгетик (ацетаминофен, аспирин или друго нестероидно противовъзпалително лекарство) 4 часа преди инжектирането, по време на инжектирането и 4 часа след инжектирането, както и лекарството да се прилага вечер. Пациентите трябва да бъдат обучени на правилната техника на инжектиране.

Временно спиране на приема на лекарството е възможно в случай на леко повишаване на трансаминазната активност, докато тя се върне до началното ниво, след което лечението се възобновява с една четвърт от пълната доза, като впоследствие дозата се увеличава в зависимост от поносимостта. В случай на персистиращо и високо повишаване на нивата на трансаминазите (10 или повече пъти над нормата) е необходимо спиране на приема на лекарството.

При пациенти, лекувани непрекъснато в продължение на 1 година, ако обострянията зачестят или състоянието им се влоши по друг начин, е показано провеждане на тест за неутрализиращи антитела (тестът е произведен от лабораторията Велех). Два положителни резултата през интервал от 3 месеца показват производството на неутрализиращи антитела.

По-леките форми на депресия могат да се лекуват с антидепресанти и психотерапия. Селективните инхибитори на обратното захващане на серотонина могат да бъдат полезни, защото причиняват по-малко умора.

Ако се появи лека реакция на мястото на инжектиране, лечението може да продължи. Периодично квалифициран медицински специалист трябва да проверява дали инжекциите се прилагат правилно. Кожната некроза на мястото на инжектиране или други тежки реакции на мястото на инжектиране (напр. фасциит) изискват временно или пълно спиране на лекарството.

Неутрализиращи антитела към cIFN/f. Неутрализиращи антитела се появяват както при cIFNbeta1b, така и при cIFNb1a. В клинични проучвания неутрализиращи антитела са открити при 38% от пациентите, лекувани с cIFNbeta1b. Честотата на обострянията при пациенти с антитела е равна или по-висока от честотата на обострянията в плацебо групата. Процентът на пациентите с неутрализиращи антитела е приблизително същият при пациенти, лекувани с cIFNb 1b в дози от 1,6 MME и 8 MME. Нежеланите реакции при пациенти с антитела са се наблюдавали със същата честота, както при пациенти, при които не са открити антитела. При пациенти, подложени на лечение с cIFNb, се препоръчва провеждане на изследване за неутрализиращи антитела в случаите, когато лечението продължава 1 година и се наблюдават чести обостряния или се наблюдава прогресия на заболяването. Ако резултатът от първоначалното изследване е положителен или съмнителен, се препоръчва повторно изследване след 3 месеца.

При лечението с INFb1a, неутрализиращи антитела са открити при 14% от пациентите до края на първата година и при 22% от пациентите до края на втората година от проучването - и само при 4% от пациентите в плацебо групата. Според предварителните данни, в случаите, когато се откриват неутрализиращи антитела, ефективността на INFb1a, както клинично, така и според данните от ЯМР, също намалява.

Отбелязано е, че рискът от обостряния се увеличава в началото на лечението с INFb, вероятно поради индуциране на секрецията на INFy. Това предположение се основава на данни, показващи увеличение на броя на INFy-секретиращи мононуклеарни клетки в периферната кръв, което се открива през първите 2 месеца след началото на лечението с INFb 1b. През първите 3 месеца от лечението с INFb 1a се наблюдава и увеличение на честотата на обострянията и поява на нови огнища на ЯМР. В клинично изпитване на INFbSh е наблюдавано намаляване на честотата на обострянията само 2 месеца след началото на лечението.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]