Имуносупресивна терапия при трансплантация

Имуносупресорите потискат отхвърлянето на трансплантат и първичен отговор на самия трансплант. Въпреки това, те потискат всички видове имунен отговор и играят роля в развитието на множество посттрансплантационни усложнения, включително смърт от тежки инфекции. С изключение на случаите, когато се използва HLA-идентични трансплантации, имуносупресори се използват за дълго време след трансплантацията, но първоначалната висока доза може да бъде намалена в рамките на няколко седмици след процедурата и след това по-ниски дози могат да се прилагат за неопределено време, освен ако няма опасност отхвърляне трансплантация.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Глюкокортикоиды

Високите дози обикновено се предписват по време на трансплантацията, след това дозата постепенно се намалява до поддържаща доза, която се приема безкрайно дълго. Няколко месеца след трансплантацията можете да отидете на режим на прием на глюкокортикоиди всеки ден; Такъв режим помага за предотвратяване на нарушения на растежа при деца. Ако има опасност от отхвърляне, пациентът отново получава високи дози.

Инхибитори на калциневрин

Тези лекарства (циклоспорин, такролимус) блок в Т-лимфоцити процес транскрипция отговорен за производството на цитокини, като по този начин води до селективно инхибиране на пролиферация и активиране на Т-лимфоцити.

Циклоспоринът най-често се използва за сърдечна и белодробна трансплантация. Той може да се прилага самостоятелно, но обикновено се използва заедно с други лекарства (азатиоприн, преднизон), което позволява да се прилага в по-ниски, по-малко токсични дози. Началната доза се редуцира до поддържаща доза малко след трансплантацията. Това лекарство се метаболизира от ензима на цитохром Р-450 ZA система и много други лекарства повлияват неговото ниво в кръвта. Нефротоксичността е най-сериозният страничен ефект; циклоспорин предизвиква вазоконстрикция лагер (predklubochkovyh) артериолите, което води до победи гломерулна апарат не се поддава на корекция на гломерулна хипоперфузия и всъщност хронична бъбречна недостатъчност. При пациенти, получаващи циклоспорин висока доза или циклоспорин комбинация с друг имуносупресивен ефект на Т-лимфоцити, установена В-клетъчни лимфоми и разстройства поликлонални В-клетъчни лимфопролиферативни може да бъде свързано с Epstein-Barr вирус. Други неблагоприятни ефекти включват хепатотоксичност, огнеупорни хипертония, повишаване на честотата на тумори и други по-малко сериозни странични ефекти (хипертрофия на венците, хирзутизъм). Нивото на серумния циклоспорин не корелира с неговата ефективност или токсичност.

Такролимусът се използва най-често при трансплантация на бъбреците, черния дроб, панкреаса, червата. Лечението с такролимус може да започне по време на трансплантация или няколко дни след това. Дозата трябва да се адаптира в зависимост от нивото на лекарството в кръвта, което може да бъде повлияно от взаимодействието с други лекарства, същите, които повлияват кръвното съдържание на циклоспорина. Такролимус може да бъде полезен, ако циклоспоринът е неефективен или непоносим нежелани реакции. Страничните ефекти на такролимус са подобни на тези на циклоспорина, с изключение на това, че такролимус е по-предразположен към развитието на диабет; Гингивалната хипертрофия и хирзутизъм са по-редки. Лимфопролиферативните нарушения изглежда са по-чести при пациентите, получаващи такролимус, дори няколко седмици след трансплантацията. Ако това се случи и се налага прилагане на инхибитор на калциневрин, приложението на такролимус спира и се прилага циклоспорин.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Инхибитори на метаболизма на пурина

Към тази група лекарства се включват азатиоприн и мофетил микофенолат. Лечението с азатиоприн, антиметаболит обикновено започва по време на трансплантацията. Повечето пациенти го понасят толкова добре, колкото желаете. Най-сериозните странични ефекти са потискане на активността на червения костен мозък и по-рядко хепатит. Азатиопринът често се използва в комбинация с ниски дози циклоспорин.

Микофенолат мофетил (MMF) - прекурсор се метаболизира до mikofenolikovoy киселина инхибира обратимо инозин монофосфат дехидрогеназа - ензим guaninnukleotidnogo пътека, която е вещество, което ограничава скоростта на пролиферация на лимфоцитите. MMF се предписва в комбинация с циклоспорин и глюкокортикоиди за бъбречна, сърдечна и чернодробна трансплантация. Най-честите нежелани реакции са левкопения, гадене, повръщане и диария.

Рапамицин

Тези лекарства (сиролимус, еверолимус) блокират ключовата регулаторна киназа в лимфоцитите, което води до спиране на клетъчния цикъл и потискане на отговора на лимфоцитите до стимулиране на цитокини.

Сиролимус обикновено се предписва на пациенти с циклоспорин и глюкокортикоиди и е най-полезен при пациенти с бъбречна недостатъчност. Нежеланите реакции включват хиперлипидемия, нарушено заздравяване на рани, потискане на активността на червения костен мозък с левкопения, тромбоцитопения и анемия.

Everolimus обикновено се предписва за предотвратяване на отхвърляне на сърдечна трансплантация; страничните ефекти на това лекарство са същите като при сиролимус.

Имуносупресивни имуноглобулини

Тази група от лекарства включват лимфоцитен глобулин (ALG, ALG-антилимфоцитен глобулин) и антитимоцитен глобулин (ATG, ATG - антитимоцитен глобулин), които са част от животните антисерум, получен чрез имунизиране на човешки лимфоцити или тимоцити съответно. ALG и ATG потискат клетъчен имунен отговор, макар и хуморален имунен отговор се задържа. Тези лекарства се използват с други имуносупресанти, което позволява използването на тези лекарства в по-ниски, по-малко токсични дози. Използване ALG APG и позволява контролиране на остро отхвърляне на присадка оцеляване увеличаване на честотата; ги използват по време на трансплантация може да намали скоростта на отхвърляне и да позволи по-късно да се назначи циклоспорин, което намалява токсичните ефекти върху тялото. Използването на високо пречистен серум фракция значително намалява честотата на страничните ефекти (като анафилаксия, серумна болест, гломерулонефрит, индуцирана от антиген-антитяло комплекс).

Моноклоналните антитела (mAb, mAds)

MAT срещу Т-лимфоцити осигуряват по-висока концентрация на анти-Т-лимфоцитни антитела и по-малко други серумни протеини в сравнение с ALG и ATH. Понастоящем в клиничната практика се използва само мишката MAT - OKTZ. ОСТ инхибира свързването на Т-клетъчния рецептор (TCR) с антигена, което води до имуносупресия. ОСТ се използва главно за арестуване на епизоди на остро отхвърляне; тя може да се използва и по време на трансплантацията, за да се намали честотата или да се потисне началото на отхвърлянето. Обаче ползите от профилактичната употреба трябва да бъдат сравними с възможните странични ефекти, които включват тежка цитомегаловирусна инфекция и образуване на неутрализиращи антитела; тези ефекти се елиминират, когато се използва OKTZ в периода на реални епизоди на отхвърляне. По време на първоначалния OKTZ използване свързва TKP-CD3 комплекс, активиране на клетката и задейства освобождаването на цитокини, които водят до повишена температура, втрисане, миалгия, артралгия, гадене, повръщане, диария. Предписването на глюкокортикоиди, антипиретици, антихистамини може да облекчи състоянието. Отговорът на първото приложение е по-малко вероятно да включва болка в гръдния кош, диспнея и хрипове, вероятно поради активиране на системата на комплемента. Повторното използване води до увеличаване на честотата на В-клетъчните лимфопролиферативни нарушения, индуцирани от вируса на Epstein-Barr. По-рядко се срещат менингит и хемолитикоремичен синдром.

MAT към IL-2 рецептора инхибира пролиферацията на Т-клетките чрез блокиране на ефекта на IL-2, който се секретира от активирани Т лимфоцити. Базиликсимаб и дакризумаб, две хуманизирани анти-Т (HAT, HAT-хуманизирани анти-Т) антитела все повече се използват за лечение на остро отхвърляне на бъбрек, черен дроб и интестинален присадки; те също се използват като допълнение към имуносупресивната терапия по време на трансплантацията. Сред страничните ефекти има доклад за анафилаксия и провеждането на индивидуални проби предполага, че даклизумаб, който се използва с циклоспорин, МФФ и глюкокортикоиди, може да увеличи смъртността. В допълнение, проучванията с антитела срещу IL-2 рецептора са ограничени и рискът от лимфопролиферативни заболявания не може да бъде изключен.

Облъчване

Изложение на трансплантата, местната област на тъканта получател, или и двете от тях може да се използва за лечение на случаи бъбречна отхвърляне на трансплантант, когато други лекарства (глюкокортикоиди, ATG) е неефективно. Общата експозиция на лимфната система е в пилотна фаза, но очевидно безопасен начин потиска клетъчно-медииран имунитет, на първо място се дължи на стимулирането на супресорни Т-лимфоцити, и по-късно, вероятно се дължи на разрушаването на клонални-специфичен антиген-реактивен клетки.

Терапия на бъдещето

В момента разработени методи и лекарства, които индуцират антиген-специфична толерантност на присадката без инхибиране на други видове имунен отговор. Обещаваща две стратегии: блокиране на Т клетки костимулиращ път използват цитотоксични Т-лимфоцитни-асоцииран антиген 4 (ST1_A-4) -1d61 дифузионно протеин; и индуциране на химеризъм (съвместно съществуване на имунните клетки на донора и реципиента, при което трансплантираната тъкан се признава като своя) като се използва третиране pretransplantation без mieloablyatsii (например, циклофосфамид, облъчване на тимуса, ATG, такролимус) да индуцира моментно изчерпване басейн на Т клетки, на присаждането на донор HSCs последвано толерантност към трансплантация на твърди органи от същия донор.