Имуносупресивна терапия при трансплантация

Имуносупресорите потискат отхвърлянето на присадката и първичния имунен отговор към самата трансплантация. Те обаче потискат всички видове имунен отговор и играят роля в развитието на множество посттрансплантационни усложнения, включително смърт от тежки инфекции. С изключение на случаите, когато се използват HLA-идентични присадки, имуносупресорите се използват дългосрочно след трансплантацията, но първоначалните високи дози могат да бъдат намалени постепенно в рамките на няколко седмици след процедурата, а след това ниски дози могат да се прилагат за неопределено време, освен ако отхвърлянето на присадката не е проблем.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Глюкокортикоиди

Високи дози обикновено се прилагат по време на трансплантацията, след което постепенно се намаляват до поддържаща доза, която се прилага за неопределено време. Няколко месеца след трансплантацията глюкокортикоидите могат да се прилагат през ден; това помага за предотвратяване на нарушения в растежа при децата. Ако съществува риск от отхвърляне, на пациента отново се прилагат високи дози.

Инхибитори на калциневрина

Тези лекарства (циклоспорин, такролимус) блокират процеса на транскрипция в Т-лимфоцитите, отговорни за производството на цитокини, което води до селективно потискане на пролиферацията и активирането на Т-лимфоцитите.

Циклоспоринът се използва най-често при трансплантации на сърце и бял дроб. Може да се прилага самостоятелно, но обикновено се използва в комбинация с други лекарства (азатиоприн, преднизолон), което позволява прилагането му в по-ниски, по-малко токсични дози. Началната доза се намалява до поддържаща доза скоро след трансплантацията. Това лекарство се метаболизира от ензима цитохром P-450 3A и нивата му в кръвта се влияят от много други лекарства. Нефротоксичността е най-сериозният страничен ефект; циклоспоринът причинява вазоконстрикция на аферентните (прегломерулни) артериоли, което води до гломерулно увреждане, некоригируема гломерулна хипоперфузия и де факто хронична бъбречна недостатъчност. В-клетъчни лимфоми и поликлонални В-клетъчни лимфопролиферативни нарушения, вероятно свързани с вируса на Епщайн-Бар, са съобщени при пациенти, получаващи високи дози циклоспорин или комбинации от циклоспорин с други имуносупресори, насочени към Т-лимфоцитите. Други нежелани реакции включват хепатотоксичност, рефрактерна хипертония, повишена честота на други неоплазми и по-малко сериозни странични ефекти (гингивална хипертрофия, хирзутизъм). Серумните нива на циклоспорин не корелират с ефикасността или токсичността.

Такролимус се използва най-често при трансплантации на бъбреци, черен дроб, панкреас и черва. Лечението с такролимус може да започне по време на трансплантацията или в рамките на няколко дни след това. Дозата трябва да се коригира въз основа на нивата в кръвта, които могат да бъдат повлияни от взаимодействия с други лекарства, като например тези, които повлияват нивата на циклоспорин. Такролимус може да бъде полезен, ако циклоспоринът е неефективен или ако се развият непоносими странични ефекти. Страничните ефекти на такролимус са подобни на тези на циклоспорина, с изключение на това, че такролимусът предразполага повече към диабет; гингивалната хипертрофия и хирзутизмът са по-редки. Лимфопролиферативните нарушения изглежда са по-чести при пациенти, получаващи такролимус, дори няколко седмици след трансплантацията. Ако те се появят и е необходим инхибитор на калциневрин, такролимусът се спира и се започва циклоспорин.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Инхибитори на пуриновия метаболизъм

Тази група лекарства включват азатиоприн и микофенолат мофетил. Лечението с азатиоприн, антиметаболит, обикновено започва по време на трансплантацията. Повечето пациенти го понасят добре толкова дълго, колкото е желателно. Най-сериозните странични ефекти са потискане на костния мозък и по-рядко хепатит. Азатиоприн често се използва в комбинация с ниски дози циклоспорин.

Микофенолат мофетил (MMF), прекурсор, метаболизиран до микофенолова киселина, обратимо инхибира инозин монофосфат дехидрогеназата, ензим в гуанин нуклеотидния път, който е веществото, ограничаващо скоростта на лимфоцитна пролиферация. MMF се използва в комбинация с циклоспорин и глюкокортикоиди при бъбречни, сърдечни и чернодробни трансплантации. Най-честите странични ефекти са левкопения, гадене, повръщане и диария.

Рапамицини

Тези лекарства (сиролимус, еверолимус) блокират ключова регулаторна киназа в лимфоцитите, което води до спиране на клетъчния цикъл и потискане на лимфоцитния отговор на цитокинова стимулация.

Сиролимус обикновено се прилага на пациенти, приемащи циклоспорин и глюкокортикоиди, и е най-полезен при пациенти с бъбречна недостатъчност. Страничните ефекти включват хиперлипидемия, нарушено заздравяване на рани, потискане на активността на червения костен мозък с левкопения, тромбоцитопения и анемия.

Еверолимус обикновено се предписва за предотвратяване на отхвърляне на сърдечна трансплантация; страничните му ефекти са подобни на тези на сиролимус.

Имуносупресивни имуноглобулини

Тази група лекарства включва антилимфоцитен глобулин (ALG) и антитимоцитен глобулин (ATG), които са фракции от животински антисерум, получени чрез имунизирането им съответно с човешки лимфоцити или тимоцити. ALG и ATG потискат клетъчния имунен отговор, въпреки че хуморалният имунен отговор се запазва. Тези лекарства се използват с други имуносупресори, което позволява използването им в по-ниски, по-малко токсични дози. Употребата на ALG и ATG помага за контролиране на острото отхвърляне, увеличавайки степента на оцеляване на присадката; употребата им по време на трансплантация може да намали степента на отхвърляне и да позволи по-късно приложение на циклоспорин, което намалява токсичния ефект върху организма. Използването на високо пречистени серумни фракции е позволило значително намаляване на честотата на странични ефекти (като анафилаксия, серумна болест, гломерулонефрит, индуциран от комплекса антиген-антитяло).

Моноклонални антитела (mAbs, mAds)

Анти-Т-лимфоцитните моноклонални антитела произвеждат по-високи концентрации на анти-Т-лимфоцитни антитела и по-ниски количества други серумни протеини, отколкото ALG и ATG. Понастоящем единственото мише моноклонално антитяло, използвано в клиничната практика, е OKTZ. OKTZ инхибира свързването на Т-клетъчния рецептор (TCR) с антигена, което води до имуносупресия. OKTZ се използва предимно за лечение на остри епизоди на отхвърляне; може да се използва и по време на трансплантация, за да се намали честотата или да се потисне началото на отхвърлянето. Ползите от профилактичното приложение обаче трябва да се преценят спрямо потенциалните странични ефекти, които включват тежка цитомегаловирусна инфекция и образуването на неутрализиращи антитела; тези ефекти се елиминират, когато OKTZ се използва по време на действителните епизоди на отхвърляне. По време на първата употреба OKTZ се свързва с TKP-CD3 комплекса, активирайки клетката и задействайки освобождаването на цитокини, които водят до треска, втрисане, миалгия, артралгия, гадене, повръщане, диария. Предварителното приложение на глюкокортикоиди, антипиретици, антихистамини може да облекчи състоянието. Реакцията при първото приложение по-рядко включва болка в гърдите, диспнея и хрипове, вероятно поради активиране на комплементната система. Многократната употреба води до повишаване на честотата на В-клетъчни лимфопролиферативни нарушения, предизвикани от вируса на Епщайн-Бар. Менингитът и хемолитично-уремичният синдром са по-редки.

Моноклоналните антитела срещу IL-2 рецептора инхибират пролиферацията на Т-клетките, като блокират ефекта на IL-2, който се секретира от активирани Т-лимфоцити. Базиликсимаб и дакризумаб, две хуманизирани анти-Т (HAT) антитела, все по-често се използват за лечение на остро отхвърляне на бъбречни, чернодробни и чревни трансплантации; те се използват и като допълнение към имуносупресивната терапия по време на трансплантация. Нежеланите реакции включват съобщения за анафилаксия, а изолирани проучвания показват, че даклизумаб, когато се използва с циклоспорин, MMF и глюкокортикоиди, може да увеличи смъртността. Освен това, проучванията с антитела срещу IL-2 рецептора са ограничени и не може да се изключи повишен риск от лимфопролиферативни нарушения.

Облъчване

Облъчването на присадката, локализирана част от тъканта на реципиента или и двете може да се използва за лечение на случаи на отхвърляне на бъбречен трансплантат, когато други лечения (глюкокортикоиди, ATG) са неефективни. Тоталното лимфно облъчване е експериментално, но изглежда безопасно потиска клетъчния имунитет предимно чрез стимулиране на супресорните Т-клетки и евентуално по-късно чрез клонално убиване на специфични антиген-реактивни клетки.

Терапия на бъдещето

В момента се разработват методи и лекарства, които индуцират антиген-специфична толерантност към присадката, без да потискат други видове имунен отговор. Две стратегии са обещаващи: блокиране на Т-клетъчния костимулаторен път с помощта на цитотоксичен Т-лимфоцитен-асоцииран антиген 4 (CT1_A-4)-1g61 фузионен протеин; и индуциране на химеризъм (съвместно съществуване на донорски и реципиентни имунни клетки, при които трансплантираната тъкан се разпознава като самостоятелна) с помощта на немиелоаблативни предтрансплантационни лечения (напр. циклофосфамид, облъчване на тимуса, ATG, циклоспорин) за индуциране на краткосрочно изчерпване на Т-клетките, присаждане на донорски HSCs и последваща толерантност към присадки на солидни органи от същия донор.