Идиопатичен фиброзиращ алвеолит - Причини и патогенеза

Причини за идиопатичен фиброзиращ алвеолит

Причините за идиопатичния фиброзиращ алвеолит не са окончателно установени. Следните възможни етиологични фактори се обсъждат в момента:

• вирусна инфекция - т. нар. латентни, „бавни“ вируси, предимно вирусът на хепатит C и вирусът на човешката имунна недостатъчност. Предполага се и възможна роля на аденовирусите, вируса на Епщайн-Бар (Egan, 1995). Съществува гледна точка за двойната роля на вирусите в развитието на идиопатичен фиброзиращ алвеолит - вирусите са основните спусъци за развитието на увреждане на белодробната тъкан и освен това репликацията на вируса се случва във вече увредена тъкан, което естествено допринася за прогресията на заболяването. Установено е също, че вирусите взаимодействат с гени, регулиращи клетъчния растеж, и по този начин стимулират производството на колаген, фиброобразуването. Вирусите са способни и да засилят съществуващото хронично възпаление;
• фактори на околната среда и професионални фактори - има данни за връзка между идиопатичния фиброзиращ алвеолит и дългосрочния професионален контакт с метален и дървен прах, месинг, олово, стомана и някои видове неорганичен прах - азбест, силикат. Етиологичната роля на агресивните етиологични фактори не е изключена. Трябва обаче да се подчертае, че гореспоменатите професионални фактори причиняват пневмокониоза и във връзка с идиопатичния фиброзиращ алвеолит, те вероятно могат да се считат за отключващи фактори;
• генетична предразположеност - ролята на този фактор се потвърждава от наличието на фамилни форми на заболяването. Предполага се, че основата на генетичната предразположеност към идиопатичен фиброзиращ алвеолит е наследственият полиморфизъм на гени, кодиращи протеини, участващи в обработката и представянето на антигени на Т-лимфоцитите. През последните години голяма роля в развитието на идиопатичен фиброзиращ алвеолит се отдава на генетичен дефект - дефицит на α1-антитрипсин (това допринася за разрушаването на интералвеоларните прегради, интерстициалната тъкан, развитието на белодробен емфизем) и намаляване на Т-супресорната функция на Т-лимфоцитите (това благоприятства развитието на автоимунни реакции).

Патогенеза на идиопатичен фиброзиращ алвеолит

Основните патологични процеси, протичащи при идиопатичен фиброзиращ алвеолит, са дифузно възпаление на интерстициалната тъкан на белите дробове и последващото развитие на интензивен широко разпространен фиброзен процес.

Белодробната интерстициална тъкан е съединителнотъканната матрица на алвеоларната стена, състояща се главно от колаген тип I и заобиколена от епителни и ендотелни базални мембрани. Алвеоларните стени са общи за две съседни алвеоли, алвеоларният епител покрива стената от двете страни. Между двата листа епителна обвивка се намира интерстициумът, който съдържа снопове от колаген, ретикуларни и еластични влакна, както и клетки - хистиоцити, лимфоцити, неутрофили, фибробласти и мрежа от кръвоносни капиляри. Алвеоларният епител и капилярният ендотел лежат върху базалната мембрана.

В момента са известни следните основни патогенетични фактори на идиопатичния фиброзиращ алвеолит.

Развитие на персистиращи автоимунни процеси в белодробния интерстициум

Под влияние на неизвестен етиологичен фактор, антигени се експресират върху клетъчните мембрани на алвеолите и интерстициалната тъкан на белите дробове. Следните могат да действат като автоантигени:

• протеин от белодробна тъкан с тегло 70-90 kDa. Локализиран е върху епителните клетки на алвеолите, по-специално върху алвеолоцити тип 2;
• естествен колаген.

Антитела се произвеждат срещу автоантигени. При 80% от пациентите с идиопатичен фиброзиращ алвеолит в кръвта се откриват автоантитела към белодробни тъканни протеини и колаген тип I, II, III и IV. След това в белите дробове се образуват имунни комплекси (автоантигени + автоантитела), в белодробния интерстициум се развива имуновъзпалителен процес, придобиващ персистиращ ход.

Пролиферация и активиране на алвеоларни макрофаги

В момента алвеоларният макрофаг се счита за централната възпалителна клетка. Алвеоларните макрофаги се активират от имунни комплекси и играят следната роля в развитието на идиопатичен фиброзиращ алвеолит;

• активно участват в развитието на възпалителния процес в интерстициалната тъкан на белите дробове, произвеждайки интерлевкин-1 и хемоатрактанти за неутрофилни левкоцити, причинявайки тяхното натрупване и повишена активност, а също така освобождавайки левкотриен B4, който има изразен провъзпалителен ефект;
• насърчават растежа и пролиферацията на фибробласти и други мезенхимни клетки, развитието на фиброза в интерстициалната тъкан на белите дробове. Алвеоларните макрофаги секретират растежни фактори (тромбоцитни, инсулиноподобен растежен фактор, трансформиращ растежен фактор), както и фибронектин. Под влияние на растежните фактори се случва активиране и пролиферация на фибробластите, фибронектинът има хемотактичен ефект върху фибробластите. Активираните фибробласти интензивно синтезират матричен колаген, еластин, инхибитор на протеолитичните ензими и по този начин причиняват развитието на фиброза;
• освобождават кислородни радикали, които имат увреждащ ефект върху белодробния паренхим.

Активиране и пролиферация на неутрофили, еозинофили, мастоцити

В допълнение към активирането на алвеоларните макрофаги, има активиране и пролиферация на други клетки, които играят важна роля в патогенезата на IFA:

• активиране на неутрофилни левкоцити - неутрофилите се натрупват в алвеоларните прегради, директно в самите алвеоли, те се считат за основните ефекторни клетки при идиопатичен фиброзиращ алвеолит. Неутрофилите освобождават редица увреждащи фактори - протеази (колагеназа, еластаза), кислородни радикали;
• активиране на еозинофили - съпроводено с освобождаване на редица вещества, които имат провъзпалителен и увреждащ ефект (левкотриени, протеази, кислородни радикали, еозинофилен катионен протеин, голям основен протеин и др.);
• натрупване и активиране на мастоцити - в области на фиброза броят на мастоцитите е рязко увеличен, което показва тяхната роля в образуването на фиброза; освен това мастоцитите дегранулират и освобождават редица възпалителни медиатори - левкотриени, хистамин, провъзпалителни простагландини и др.

Увреждане на алвеоларните епителни клетки

В работата на Adamson et al. (1991) е установено, че увреждането на алвеоларните епителни клетки насърчава развитието на подлежаща съединителна тъкан и интерстициална фиброза. Това се дължи на факта, че наред с увреждането на алвеолоцитите протичат и процеси на регенерация, а регенериращите епителни клетки, предимно алвеолоцити тип 2, произвеждат фиброзогенни фактори: трансформиращ фактор, тумор некрозисен фактор.

Ролята на лимфоцитите в развитието и прогресията на заболяването

Лимфоцитите участват в патогенезата, както следва:

• развива се дисбаланс в съотношението на Т-хелперите и Т-супресорите с отчетливо намаляване на активността на последните. В резултат на това се активират Т-хелперните лимфоцити и В-лимфоцитите и следователно се създават благоприятни условия за производството на автоантитела и развитието на автоимунни реакции;
• Цитотоксичните Т-лимфоцити са значително активирани; те се образуват от почиващи Т-прекурсорни клетки под влиянието на интерлевкин-2, произвеждан от Т-хелпери и Т-клетъчен диференциационен фактор. Активираните цитотоксични Т-лимфоцити директно взаимодействат с автоантигени в интерстициалната тъкан, подпомагат възпалителния процес и стимулират развитието на фиброза. Гама интерферон, произвеждан от Т-лимфоцитите, също активира макрофагите, чиято роля в развитието на ELISA беше обсъдена по-горе;
• Ролята на лимфоцитите в развитието на белодробна фиброза се увеличава. Обикновено лимфоцитите отделят мигриращ инхибиторен фактор, който инхибира синтеза на колаген с 30-40%. При ELISA производството на този фактор е значително намалено или напълно спряно. Наред с това, лимфоцитите произвеждат голям брой лимфокини, които насърчават пролиферацията на фибробластите и активират способността на алвеоларните макрофаги да синтезират колаген.

Нарушения в системата "протеолитична активност - антипротеолиза"

Високата активност на протеолитичните ензими е характерна за идиопатичния фиброзиращ алвеолит. Неутрофилите са основните източници на протеази - те секретират колагеназа, която разгражда колагена, и еластаза. Колагенолитична активност притежават и клетките, участващи във фиброзния процес - алвеоларни макрофаги, моноцити, фибробласти, еозинофили. Интензивното разграждане на колагена, предимно под влиянието на неутрофилната колагеназа, стимулира повишената ресинтеза на патологичен колаген в белодробната интерстициална тъкан. Антипротеолитичната система не е в състояние да инактивира високи нива на протеази, особено колагеназа, особено след като инхибиторният ефект на α1-антитрипсина е насочен предимно към еластазата и в много по-малка степен - към колагеназата.

В резултат на дисбаланса в протеазно-антипротеазната система се създават условия за разграждане на колагена и в още по-голяма степен за развитие на фиброза в интерстициалната тъкан на белите дробове.

Активиране на липидната пероксидация

Активирането на липидната пероксидация (ЛПО) е изключително характерно за идиопатичния фиброзиращ алвеолит. В резултат на интензивната ЛПО се образуват свободни кислородни радикали и пероксиди, които имат увреждащ ефект върху белодробната тъкан, повишават пропускливостта на лизозомните мембрани и насърчават освобождаването на протеолитични ензими от тях, и стимулират развитието на фиброза. Наред с активирането на ЛПО, активността на антиоксидантната система, инхибираща ЛПО, е значително намалена.

В резултат на действието на гореспоменатите патогенетични фактори се развива увреждане и възпаление на епителните и ендотелните клетки на белодробния паренхим, последвано от пролиферация на фибробласти и развитие на фиброза.

Патоморфология

Съвременната класификация на Каценщайн (1994, 1998) разграничава 4 морфологични форми:

1. Обичайната интерстициална пневмония е най-честата форма (90% от всички случаи на идиопатичен фиброзиращ алвеолит). В ранните стадии на патологичния процес морфологичната картина се характеризира с оток, изразена инфилтрация на алвеоларните стени от лимфоцити, моноцити, плазматични клетки, еозинофили и поява на фибробластни клъстери, синтезиращи колаген. В по-късните стадии на заболяването вътре в увредените алвеоли се откриват протеинов детрит, муцин, макрофаги, холестеролови кристали, образуват се кистозно разширени въздушни полета, покрити с кубоиден алвеоларен епител, алвеолоцитите тип 1 се заменят с алвеолоцити тип 2. Нормалният белодробен паренхим се заменя с груба съединителна тъкан. Макроскопското изследване разкрива уплътняване, набръчкване на белодробната тъкан и картина на "пчелна пита бял дроб".
2. Десквамативна интерстициална пневмония - честотата на тази форма е 5% сред всички форми на идиопатичен фиброзиращ алвеолит. Водещият патоморфологичен признак на тази форма е наличието на голям брой алвеоларни макрофаги в алвеоларната кухина, алвеолите са покрити с хиперпластични алвеолоцити от тип 2. Интералвеоларните прегради са инфилтрирани с лимфоцити, еозинофили, фибробласти, но фиброзата е изразена по-слабо в сравнение с други форми на идиопатичен фиброзиращ алвеолит. Десквамативната интерстициална пневмония се характеризира с добър отговор на лечение с глюкокортикоиди, смъртността не надвишава 25%.
3. Остра интерстициална пневмония - тази форма е описана за първи път от Хаман и Рич през 1935 г. и именно тя обикновено се нарича с името на тези изследователи (синдром на Хаман-Рич). Морфологичните промени в тази форма са до известна степен подобни на обичайната интерстициална форма (изразено възпаление и оток на белодробния интерстициум, дифузно увреждане на алвеолите, пролиферация на алвеолоцити тип 2, развитие на интерстициална фиброза). Заболяването обаче се характеризира с тежък фулминантен ход, има много лоша прогноза, а смъртността достига 90%.
4. Неспецифична интерстициална пневмония/фиброза - описана от Каценщайн и Фиорел през 1994 г. и представлява 5% от всички форми на идиопатичен фиброзиращ алвеолит. Тази форма се характеризира с хомогенност на морфологичната картина, интензивността на възпалението и фиброзата в белодробния интерстициум са изразени доста равномерно, т.е. намират се в един и същ стадий на развитие, за разлика например от най-често срещаната форма на идиопатичен фиброзиращ алвеолит, обикновената интерстициална пневмония, при която в ранните стадии преобладава възпалението, а в по-късните - интензивната фиброза. Вероятно, поради такива морфологични характеристики, неспецифичната интерстициална пневмония се характеризира с подостър ход, при 80% от пациентите се наблюдава стабилизиране или дори регресия на патологичния процес, смъртността е 11-17%.

Обобщавайки морфологичната картина на идиопатичния фиброзиращ алвеолит, както е предложено от М. М. Илкович и Л. Н. Новикова (1998), промените в белодробния паренхим при това заболяване могат да бъдат представени под формата на три взаимосвързани етапа (фази): интерстициален (в по-малка степен алвеоларен) оток, интерстициално възпаление (алвеолит) и интерстициална фиброза, като алвеолитът играе централна роля. Най-изразените патоморфологични промени се откриват в периферните (субплеврални) части на белите дробове.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]