Езофагус на Барет - Причини

През последните години честотата на Баретовия хранопровод се е увеличила, което се дължи както на увеличаване на броя на пациентите, така и на по-широкото използване на езофагоскопия при прегледа с целенасочени биопсии и хистологично изследване на биопсичен материал. Мъжкият пол, дългосрочната гастроезофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ), големите размери на хернията на езофагеалния отвор на диафрагмата често се считат за рискови фактори за развитието на Баретовия хранопровод и също така често са свързани с висока степен на дисплазия. Баретовият хранопровод може да се появи при пациенти на възраст от 20 до 80 години, като най-честата поява е между 47 и 66 години, а при страдащите от ГЕРБ - от една година до 26 години. Отбелязва се също, че Баретовият хранопровод се среща по-често при мъжете. Според някои данни, Баретовият хранопровод се развива в 20-80% от случаите при пациенти с ГЕРБ с рефлуксен езофагит поради продължителен киселинен рефлукс, като вероятността за появата му се увеличава с увеличаване на възрастта на пациентите (по-често след 40 години) и продължителността на ГЕРБ. Според други данни, хранопроводът на Барет се среща само в 1% от случаите при пациенти, страдащи от ГЕРБ (със съотношение мъже-жени 2:1). За съжаление, няма точни данни за честотата на хранопровода на Барет и последващото развитие на езофагеален аденокарцином поради различни причини (езофагоскопия не винаги се извършва, включително биопсия на подозрителни участъци за патологични увреждания на лигавицата на хранопровода, освен това пациентите с ГЕРБ не винаги се консултират с лекар, дори тези, на които се препоръчва динамично наблюдение и др.)

Сред етиологичните фактори на хранопровода на Барет, определена роля се отдава на влошаването на качеството на живот, злоупотребата с тютюнопушене, честата консумация на алкохол (дори умерена консумация на бира), ефектите на различни лекарства, които увреждат стратифицирания плосък епител на хранопровода (по-специално по време на химиотерапия с циклофосфамид, 5-флуороурацил), гастроезофагеалния рефлукс. Не са открити разлики във влиянието на тютюнопушенето и консумацията на алкохол върху развитието на хранопровода на Барет, както и между пациенти с хранопровод на Барет и пациенти с ГЕРБ в стадий на рефлуксен езофагит. Въпреки това, според нашите наблюдения, все още е препоръчително пациентите с ГЕРБ да се въздържат от пиене на алкохолни напитки, особено тези със сила под 20 градуса, които значително и за по-дълъг период от време увеличават образуването на киселина в стомаха в сравнение с по-силните алкохолни напитки.

Периодично се обсъжда въпросът за възможната връзка между повишен индекс на телесна маса (ИТМ) или неговото отсъствие при пациенти с ГЕРБ, включително усложнена от хранопровод на Барет. Една гледна точка: повишеният ИТМ не влияе върху честотата на типичните симптоми на рефлукс, само при млади хора повишаването на ИТМ може да се счита за рисков фактор за развитие на хранопровод на Барет, според друго мнение, увеличаването на обиколката на талията при пациенти с ГЕРБ влияе върху развитието на хранопровод на Барет. Твърди се също, че повишаването на ръста при хората е рисков фактор за развитие на хранопровод на Барет.

Метаплазията е персистираща трансформация на една тъкан в друга, различна от първата по своята структура и функция, като същевременно се запазва основната ѝ видова принадлежност. Увреждането на езофагеалната лигавица от съдържанието на рефлуксната ДХЕ, предимно киселина, жлъчни киселини и панкреатични ензими, допринася за развитието на „химичен“ гастрит върху патологично променения епител на терминалния отдел на хранопровода, проявяващ се с дистрофични и възпалителни промени в лигавицата, включително поява на чревна и/или стомашна метаплазия. Смята се, че пациентите с Баретов хранопровод имат повече предпоставки за развитие на гастрит, свързан с ефектите на жлъчката, отколкото пациентите с неусложнена ГЕРБ или неулцерозна (функционална) диспепсия. Наличието на „химичен“ гастрит може да допринесе за развитието на чревна метаплазия и дисплазия на епитела на езофагеалната лигавица.

Появата на метаплазия е следствие от постоянното въздействие на агресивни вещества (солна киселина, пепсин, жлъчни киселини и панкреатични ензими), които увреждат зрелите клетки на езофагеалния епител с едновременно стимулиране на нарушена диференциация на незрели, пролифериращи клетки. По същество, на определен етап, чревната метаплазия очевидно е адаптивна реакция на човешкия организъм, насърчаваща образуването на цилиндричен епител, който има по-голяма устойчивост на увреждане на епитела от агресивни фактори. Патогенетичният механизъм, причиняващ появата на метаплазия в хранопровода на Барет, обаче не е напълно изяснен.

Развитието на чревна метаплазия е възможно не само проксимално, но и директно в областта на Z-линията, и подобна чревна метаплазия, според някои изследователи, не трябва да се счита за предрак. Необходимо е да се помни, че развитието на рак на хранопровода е възможно и без появата на метаплазия на Барет.

Дисплазията най-често се разглежда като най-известния признак на предишни неопластични промени в лигавицата на хранопровода на Барет и дори от някои изследователи - като неопластична лезия на цилиндричния епител, ограничена от базалната мембрана, и съответно фактор, предхождащ злокачествена трансформация. Дисплазията и развитието на рак при пациенти с хранопровод на Барет обикновено са свързани с чревна метаплазия. Откриването на дисплазия в хранопровода на Барет обаче се обяснява, на първо място, с вариабилността в разпространението на дисплазия.

При изследване на пациенти с хранопровод на Барет, нискостепенна дисплазия се открива в 4,7% от случаите, а високостепенна дисплазия - в 2,5%. За съжаление, няма надеждни данни за преживяемостта на пациенти с хранопровод на Барет след лечение. Известно е, че дисплазията не винаги се трансформира в рак и дори може да претърпи „обратно“ развитие, т.е. изчезване. Нивото (тежестта) на дисплазията може да се определи само чрез хистологично изследване на биопсичен материал. При оценката на биопсичния материал често е трудно да се разграничи високостепенна дисплазия от карцином in situ. Последният термин се използва все по-често в практиката поради възможно объркване с интрамукозен карцином. Известни са значителни разлики в интерпретацията на дисплазията при хранопровод на Барет въз основа на хистологично изследване на биопсии. Поради това е препоръчително биопсичните материали да се оценяват независимо от двама различни патолози.

Увреждането на хранопровода се увеличава по интензивност и степен при наличие на рефлукси, съдържащи киселина, жлъчка и панкреатични ензими. Под влияние на жлъчни соли се активира циклооксигеназа-2 (COX-2), чието потискане при лабораторни плъхове води до намаляване на риска от развитие на рак. При пациенти с дисплазия и рак е установено повишаване на нивото на потискане на COX-2.

Развитието на ГЕРБ, включително появата на Баретов езофаг, до голяма степен е свързано с дисбаланс между въздействието на различни агресивни фактори върху лигавицата и състоянието на защитните фактори на лигавицата. Защитните фактори включват механичен клирънс (нормална перисталтична активност и тонус на гръдния хранопровод), нормален химичен клирънс (оптимално производство на слюнка и бикарбонати, които имат неутрализиращ биологичен ефект), резистентност на езофагеалната лигавица, нормална подвижност на хранопровода, стомаха и дванадесетопръстника, както и „антирефлуксната бариера“ на езофагеално-стомашния преход и долния езофагеален сфинктер. Наред с долния езофагеален сфинктер, ъгълът на His и крирата на езофагеалния отвор на диафрагмата участват пряко във формирането на „заключващата“ бариера.

Киселинният рефлукс в хранопровода обикновено се счита за основен фактор, който при определени условия може да бъде най-агресивен, причинявайки увреждане предимно на епитела на лигавицата на терминалния отдел на хранопровода. По принцип появата на ДГЕ рефлукс е възможна както при здрави хора (физиологичен акт, който се случва по-често през деня, главно след обилно хранене и „газообразуващи“ напитки, и по-рядко през нощта), така и при болни хора, за които времето на рефлукс, през което нивото на pH в хранопровода е по-малко от 4, е повече от 5% от общото време на интраезофагеалната pH-метрия. Общоприето е, че в долната трета на хранопровода pH, според интраезофагеалната pH-метрия, обикновено е 6,0; появата на киселинен рефлукс е възможна при pH по-малко от 4 или алкален (жлъчен) рефлукс - при pH над 7,0.

Рефлуксът на жлъчката в хранопровода все по-често се разглежда като един от значимите фактори, лежащи в основата на неуспеха на лекарствената терапия за ГЕРБ, усложнена от езофагит на Барет, базирана само на употребата на инхибитори на протонната помпа при лечението на пациентите. Според нашите наблюдения, продължителното и непрекъснато лечение на пациенти с инхибитори на протонната помпа води до намаляване на секрецията на киселина от париеталните клетки на стомашната лигавица, което създава условия за повишаване на концентрацията на жлъчни киселини (при липса на значително разреждане на жлъчните киселини, секретирани от париеталните клетки на стомашната лигавица с киселина), което от своя страна създава условия за засилено патологично действие на жлъчните киселини (соли) върху езофагеалната лигавица, водещо до поява (прогресия) на езофагит на Барет.

Интензивността на патологичните промени в лигавицата на антрума на стомаха, причинени от жлъчка при пациенти с езофагеален синдром на Барет, е по-изразена при хроничен гастрит, свързан с ефекта на жлъчката върху лигавицата, отколкото при пациенти с неусложнена ГЕРБ и при пациенти с хроничен гастрит и неулцерозна диспепсия, което показва патологичната роля на жлъчката, съдържаща се в рефлуксата, като възможен фактор за развитието на чревна метаплазия и злокачествени заболявания на хранопровода.

Изследване на патофизиологичните аномалии, измерени чрез мотилитет, pH, ендоскопия и Bilitec тест, както и фактори, свързани с хранопровода на Барет, показа, че жените с данни за гастроезофагеален рефлукс (в сравнение с мъжете) са значително по-малко склонни да имат положителен 24-часов pH тест, дефект на долния езофагеален сфинктер или хиатална херния; жените с гастроезофагеален рефлукс са имали значително по-ниска експозиция на езофагеална киселина. Повишената експозиция на езофагеален билирубин е единственият значим фактор, свързан с хранопровода на Барет както при мъжете, така и при жените с ГЕРБ. Очевидно жените и мъжете с хранопровод на Барет имат сравнима тежест на ДГЕ рефлукс, а женският пол не предпазва от развитие на хранопровода на Барет при пациенти с клинично явна ГЕРБ. Езофагеалната експозиция на билирубин при такива пациенти е водещ фактор за развитието на хранопровода на Барет, особено при дългосрочно лечение с киселинно-потискаща терапия.

Тези данни до известна степен потвърдиха нашите наблюдения относно необходимостта да се вземе предвид ефектът на жлъчните киселини върху езофагеалната лигавица при избора на вариант за лечение на пациенти с ГЕРБ, включително тези с хранопровод на Барет, и ако е необходимо, да се използват лекарства, които елиминират патологичния ефект на жлъчните киселини при лечението на пациентите (например, допълнително да се предписват неабсорбиращи се антиацидни лекарства на пациентите). Друг аргумент за това заключение беше установеният по-рано факт, че нивото на киселинно производство както при пациенти с ГЕРБ, така и при пациенти с хранопровод на Барет не винаги е повишено.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Езофагус на Барет и Helicobacter pylori

Съществуват различни данни за честотата на Helicobacter pylori (HP) при пациенти с хранопровод на Барет, очевидно до голяма степен зависими от методите за определяне на разпространението на хранопровода на Барет и HP, популацията и др. При пациенти, страдащи от ГЕРБ, HP се наблюдава в 44,2% от случаите, докато при хранопровода на Барет - в 39,2% от случаите (статистически ненадеждно). При разделяне на пациентите с хранопровод на Барет на подгрупи в зависимост от липсата на дисплазия, наличието на нискостепенна дисплазия, високостепенна дисплазия или аденокарцином, е установено, че разпространението на HP е значително по-ниско при пациенти с високостепенна дисплазия на Барет (14,3%) и аденокарцином (15%) в сравнение с пациентите в контролната група (44,2%), пациентите с хранопровод на Барет (35,1%) или хранопровод на Барет с нискостепенна дисплазия (36,2%, p = 0,016). Сред пациентите с ГЕРБ, високостепенната дисплазия на Барет и езофагеалният аденокарцином са много по-чести при пациенти, които не са инфектирани с HP, което очевидно играе защитна роля, намалявайки вероятността от развитие на аденокарцином от епитела, считан за характерен за хранопровода на Барет.

Още през 1998-2001 г. тази хипотеза е предложена в Централния изследователски институт по гастроентерология (Москва) (ЦИГ) въз основа на анализ на резултатите от проучвания, които установяват следния факт: с намаляване на честотата на колонизация на стомашната лигавица от HP при ГЕРБ, вероятността от по-изразени патологични промени в езофагеалната лигавица се увеличава, т.е. отбелязва се по-тежко протичане на ГЕРБ. Тази позиция се подкрепя от факта, че при HP-негативни индивиди се наблюдава вторична хиперсекреция на киселина след лечение с омепразол. Степента на тази хиперсекреция корелира с нивото на повишаване на интрагастралното pH по време на лечението. При HP-позитивни индивиди това явление е маскирано от персистиращо инхибиране на секрецията на солна киселина.

Централният изследователски институт по гастроентерология е установил, че ерадикацията на HP влошава дългосрочните резултати от лечението на пациенти с ГЕРБ, което до голяма степен се дължи на повишаване на нивото на киселинна секреция, която е агресивен фактор. Очевидно е, че HP инфекцията намалява риска от рак на хранопровода. Колонизацията от CaA-позитивни HP щамове може да играе защитна роля по отношение на образуването на къси и дълги сегменти на хранопровода на Барет, както и на тяхната злокачествена дегенерация, независимо от дължината на езофагеалния сегмент.

Какво причинява пептична язва на хранопровода? Този въпрос не е обсъждан много напоследък. Преди това изследователите споменаваха появата на чревна и стомашна метаплазия, която се проявява на фона на стратифициран плосък епител в терминалния отдел на хранопровода, докато някои смятаха, че в области на стомашна метаплазия може да се образува пептична язва на хранопровода, а в области на чревна метаплазия - аденокарцином на хранопровода. Някои западни изследователи обикновено споменават само чревна метаплазия с наличието на специализиран цилиндричен (призматичен) епител като рисков фактор за появата на аденокарцином на хранопровода, заобикаляйки въпроса какъв епител всъщност причинява язва на хранопровода.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]