Хепатит D - причини и патогенеза

През 1977 г. група италиански изследователи откриват неизвестен досега антиген в хепатоцитите на пациенти с вирусен хепатит B. Предполага се, че това е 4-ият антиген на вируса B (по аналогия с вече известните антигени HBs, HBc, HBe) и в тази връзка той е кръстен на 4-тата буква от гръцката азбука - делта. Впоследствие експериментално инфектиране на шимпанзета с кръвен серум, съдържащ делта антигена, доказва, че това е нов вирус. По предложение на СЗО причинителят на вирусния хепатит D е наречен вирус на хепатит делта - HDV. Повечето изследователи не го причисляват към никоя от известните таксономични категории, считайки го за единствен представител на нов род - Deltavirus. Особеностите на HDV са свързани с факта, че геномът на делта частицата не съдържа секции, кодиращи обвивните протеини на вируса. Тази характеристика на HDV, заедно с невъзможността да се причини инфекция без инфекция с друг вирус (HBV), позволява класифицирането му като вироид или вирусоид в ранните години на изучаване на този инфекциозен агент.

HDV (вирус на хепатит D) е сферична частица с диаметър около 36 nm (28 до 39 nm), най-малката от известните животински вируси. Състои се от нуклеокапсид (18 nm), изграден от приблизително 70 субединици делта антиген (HDAg) и HDV РНК. Външната обвивка е образувана от повърхностния антиген на HBV. Външната обвивка на HDV е представена от HBsAg.

Съществуват два вида HDAg с молекулно тегло 24 kDa (HDAg-S) и 27 kDa (HDAg-L) с изразени функционални разлики в жизнената активност на вируса. В момента се смята, че малката форма - HDAg-S е необходима за репликацията на HDV и увеличава скоростта на репликация на HDV РНК (трансактиватор на вирусната репликация), а голямата (HDAg-L) участва в сглобяването на вирусната частица и намалява скоростта на репликация на HDV. Освен това, HDAg-L участва във вътреклетъчното движение на вирусните протеини. Делта антигенът е локализиран в ядрата на инфектираните хепатоцити, в ядрецата и/или нуклеоплазмата. HDAg има изразена РНК-свързваща активност. Специфичността на това свързване определя липсата на взаимодействие с други вирусни и клетъчни РНК. Геномът на HDV е представен от едноверижна циклична РНК молекула с отрицателна полярност с дължина около 1700 нуклеотида.

Взаимодействието на HBV и HDV определя не само образуването на външната обвивка на HDV с помощта на HB-Ag, но и евентуално други механизми, които все още не са напълно изяснени. В момента няма съмнение относно способността на HDV да инхибира репликацията на HBV, което води до намаляване на експресията на HBeAg и HBsAg и потискане на активността на ДНК полимеразата по време на остра инфекция - коинфекция.

Съществуват три генотипа и няколко подтипа на HDV. Генотип I е разпространен във всички региони на света и циркулира главно в Европа, Русия, Северна Америка, Южния Тихи океан и Близкия изток. Генотип II е разпространен в Тайван и Японските острови. Генотип III се среща главно в Южна Америка и Централноафриканската република. Всички HDV генотипове принадлежат към един серотип.

HDV е устойчив на високи температури, киселините и UV лъчението не го засягат. Вирусът може да бъде инактивиран от основи и протеази. Многократното замразяване и размразяване не влияе на неговата активност.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Патогенеза на хепатит D

Веднъж попаднал в тялото на носител на HBV, делта вирусът намира благоприятни условия за своята репликация, тъй като веднага се обгражда с обвивка от HBs антиген и след това прониква в хепатоцитите поради наличието на полимеризиран албумин на повърхността им, който има афинитет към HBsAg, образуващ външната обвивка на HDV. Екстрахепаталното размножаване на HDV не е установено.

Делта вирусът има както директно цитопатично действие, така и имуно-медиирано действие, подобно на HBV. Едно от доказателствата за цитопатичното действие е значителното преобладаване на некротичните промени над възпалителните, установени по време на морфологично изследване на чернодробната тъкан на пациенти с вирусен хепатит D. Същевременно са получени данни за липсата на цитопатично действие на HDV при тежки имунни нарушения, което предполага наличието на имунологично медииран механизъм на увреждане на хепатоцитите.

При заразяване с делта вируса са възможни два вида делта инфекция: коинфекция и суперинфекция. Първият възниква, когато HDV попадне в тялото на здрав човек едновременно с HBV. Суперинфекцията се развива при предварително заразени с вируса B (при пациенти с вирусен хепатит B или носители на HBsAg), когато те са допълнително заразени с делта вируса.

Хепатитът, който възниква в резултат на коинфекция, обикновено се нарича остър хепатит със смесена етиология HBV, HDV или остър хепатит B с делта агент, като се подчертава участието и на двата вируса в патогенезата на заболяването. Продукцията на HDV протича едновременно с HBV, но вероятно активната репликация на делта вируса следва развитието на структурните компоненти на HBV (HBsAg), а продължителността ѝ е ограничена от продължителността на HBs антигенемията. Хепатитът със смесена етиология завършва след елиминирането на двата вируса от организма. В случай на суперинфекция се развива остър вирусен хепатит делта, който обикновено се нарича остра делта (супер) инфекция на носител на вирусен хепатит B.

В този случай участието на HBV в развитието на чернодробно увреждане е минимално и всички произтичащи от това патологични промени и клинични прояви са причинени от действието на делта вируса. За разлика от коинфекцията, която обикновено има остър самоограничаващ се ход, суперинфекцията се характеризира с тежък прогресиращ ход до появата на масивна чернодробна некроза или бързо прогресиращо развитие на цироза. Това се дължи на факта, че при хронична HBV инфекция (при HBsAg носители, пациенти с вирусен хепатит B), HBsAg се образува постоянно в черния дроб в големи количества, а HDV намира много благоприятни условия за репликация и осъществяване на увреждащия си ефект. Повечето изследователи не откриват специфични патоморфологични признаци, присъщи на хепатит делта. При коинфекцията се наблюдават промени, подобни на тези при „чистия“ остър хепатит B, но некротичният процес в хепатоцитите обикновено е по-изразен. Хроничният вирусен хепатит D се характеризира със значителни възпалителни и некротични промени в лобулите с изразен перипортален хепатит, висока активност на процеса в черния дроб (преобладава хроничен активен хепатит със средна и тежка активност), бързо нарушаване на чернодробната архитектура и възможност за поява на морфологични признаци на чернодробна цироза в ранните стадии на заболяването (от 2 до 5 години).