Хемопоетични стволови клетки от костен мозък и трансплантация на костен мозък

Клетъчната трансплантология започва не с производни на ембрионални стволови клетки, а с трансплантации на клетки от костен мозък. Първите проучвания върху експериментална трансплантация на костен мозък преди почти 50 години започват с анализ на преживяемостта на животните по време на тотално облъчване, последвано от инфузия на хемопоетични клетки от костен мозък. Клиниката проучва ефективността на сингенната трансплантация на костен мозък при лечението на остра левкемия, резистентна на радиохимиотерапия, и за първи път провежда мащабно изследване на пациенти с остри форми на левкемия, претърпели трансплантация на костен мозък от HLA-идентични сродни донори. Дори тогава, в седем случая на остра миелобластна левкемия и в шест случая на остра лимфобластна левкемия, в резултат на алотрансплантация на костен мозък, е възможно да се постигне пълна ремисия, която е продължила 4,5 години без прилагане на поддържаща терапия. При шест пациенти с остра миелоидна левкемия преживяемостта без заболяване след една алотрансплантация на костен мозък надхвърля 10 години.

Впоследствие е проведен многократно ретроспективен анализ на резултатите от алотрансплантацията на костен мозък. Проучване на Калифорнийския университет в Лос Анджелис сравнява ефективността на алотрансплантацията на костен мозък и лечението с високи дози цитозин-арабинозид при остра миелоидна левкемия във фаза I на ремисия (пациенти на възраст от 15 до 45 години). След алотрансплантация на костен мозък е отбелязана по-ниска честота на рецидив (40% спрямо 71%), но не са регистрирани надеждни междугрупови разлики в преживяемостта без рецидив и общата преживяемост. По-късно е установено, че фазата на заболяването към момента на трансплантацията на костен мозък е една от критичните характеристики, определящи преживяемостта след трансплантация. Проучвания на канадски учени показват, че трансплантацията на костен мозък по време на хроничната фаза дава много по-добри резултати, отколкото по време на периода на акселерация или бластната криза на хроничната миелоидна левкемия.

В проспективно рандомизирано проучване от J. Reiffers et al. (1989) са получени първите доказателствени предимства на алотрансплантацията на костен мозък пред лечението на хемобластози, използващи само химиотерапевтични лекарства - тридесетмесечната преживяемост без рецидив е 4 пъти по-висока след трансплантация на алогенен костен мозък на пациенти. След това са представени данни за дългосрочна ремисия при 50% от пациентите с остра миелобластна левкемия в резултат на алотрансплантация на костен мозък, които преди това са били рефрактерни на поне 2 цикъла индукционна химиотерапия.

В същото време, в почти всички проучвания, резултатите от алотрансплантацията на костен мозък по време на бластната криза на хроничната миелоидна левкемия са отрицателни. При такива пациенти преживяемостта без рецидив след алотрансплантация на костен мозък бързо и прогресивно намалява, достигайки съответно 43, 18 и 11% в рамките на 100 дни, 1 година и 3 години, докато вероятността за рецидив на заболяването в рамките на 2 години достига 73%. Въпреки това, алотрансплантацията на костен мозък дава на пациента, макар и малък, шанс за живот, докато дори комбинираната химиотерапия е напълно неспособна да осигури дългосрочно оцеляване на пациентите от тази категория. По-късно е показано, че понякога чрез провеждане на химиотерапия за хронична миелоидна левкемия във фазата на бластната криза от лимфоиден тип е възможно да се постигне краткосрочна ремисия. Ако през този период се извърши алогенна трансплантация на костен мозък, вероятността за оцеляване след трансплантацията се увеличава до 44%.

Проучване на факторите, влияещи върху преживяемостта и честотата на рецидиви при пациенти с хронична миелоидна левкемия след алогенна трансплантация на костен мозък в хроничната фаза, доведе до заключението, че възрастта на пациента под 30 години, трансплантацията на костен мозък в рамките на 2 години от поставянето на диагнозата, както и полът на пациента и донора от женски пол са свързани с най-добри резултати. При такива характеристики преди трансплантацията, 6-8-годишната преживяемост без рецидив достига 75-80%, а вероятността за рецидив на заболяването не надвишава 10-20%. Въпреки това, в случай на алотрансплантация на костен мозък по време на фазата на ускорение, преживяемостта на пациентите след трансплантацията рязко намалява, което е свързано както с увеличаване на честотата на рецидивите, така и с увеличаване на смъртността, която не е причинена от рецидив на хемобластоза.

Следващото сравнително голямо рандомизирано проспективно проучване е проведено през 1995 г. от групите EORTC и GIMEMA. Резултатите от алотрансплантация на костен мозък и консолидираща високодозова химиотерапия с цитозин арабинозид и даунорубицин послужиха като обект на сравнителен анализ. Преди трансплантация на костен мозък е проведено миелоаблативно кондициониране в два варианта: циклофосфамид + тотално облъчване и бусулфан + циклофосфамид. Четиригодишната преживяемост без рецидив след алотрансплантация на костен мозък е 55%, след автотрансплантация - 48%, след високодозова химиотерапия - 30%. Рискът от рецидив на заболяването е значително по-нисък след алотрансплантация на костен мозък - както спрямо неговата автотрансплантация, така и в сравнение с химиотерапията (съответно 24, 41 и 57%). Няма значими междугрупови разлики в общата преживяемост, тъй като във всички случаи на рецидив след химиотерапия е проведено интензивно антирецидивно лечение, а при постигане на ремисия II е извършена автотрансплантация на клетки от костен мозък.

Усъвършенстването на методите за лечение на хемобластози продължи. А. Митус и др. (1995) съобщават за резултатите от лечението на възрастни пациенти с остра миелобластна левкемия, претърпели индукция и консолидиране на ремисия с високи дози цитозин-арабинозид, а след това ало- или автотрансплантация на костен мозък. Независимо от вида на трансплантацията, четиригодишната преживяемост без рецидив е 62%. В същото време честотата на рецидивите е значително по-висока при пациенти, претърпели автотрансплантация на костен мозък.

Възможностите за антирецидивно лечение също постепенно се разшириха. Обобщението на резултатите от адоптивната имунотерапия с лимфоцити от донор на костен мозък показа нейната висока ефективност при хронична миелоидна левкемия. Използването на адоптивна имунотерапия на фона на цитогенетичен рецидив доведе до пълна ремисия при 88% от пациентите, а след инфузия на лимфоцити от донор на костен мозък на фона на хематологичен рецидив, пълна ремисия е индуцирана при 72% от пациентите. Вероятността за петгодишно оцеляване в случай на адоптивна терапия е съответно 79 и 55%.

В разширено проучване на Европейската група по трансплантация на костен мозък е изследвана посттрансплантационната динамика на онкохематологичните заболявания след ало- и автотрансплантация на костен мозък при 1114 възрастни пациенти. Като цяло е установена по-висока преживяемост без рецидив и по-нисък риск от рецидив след алотрансплантация на костен мозък. Впоследствие е проведен задълбочен ретроспективен анализ на ефективността на авто- и алотрансплантацията на клетки от костен мозък при хемобластози. В зависимост от цитогенетичните аномалии в бластните клетки, пациентите са разделени на групи с нисък, стандартен и висок риск от рецидив. Преживяемостта без рецидив при пациентите от изследваните групи след алотрансплантация на костен мозък е съответно 67, 57 и 29%. След автотрансплантация на костен мозък, извършена при пациенти от стандартните и високорисковите групи, преживяемостта без рецидив е по-ниска - 48 и 21%. Въз основа на получените данни се счита за целесъобразно да се извърши алотрансплантация на костен мозък по време на ремисия I при пациенти от стандартните и високорисковите групи. В същото време, при пациенти с прогностично благоприятен кариотип, авторът препоръчва отлагане на трансплантацията на костен мозък до настъпване на рецидив I или постигане на ремисия II.

Резултатите от алотрансплантацията на костен мозък при остра миелоидна левкемия извън ремисия I обаче не могат да се считат за задоволителни. Вероятността за тригодишна преживяемост без рецидив след трансплантация на фона на нелекуван рецидив I е само 29-30%, а по време на ремисия II - 22-26%. Тъй като ремисия с химиотерапия може да се постигне при не повече от 59% от пациентите с остра миелоидна левкемия, алотрансплантацията на костен мозък е разрешена и в ранен рецидив I, тъй като тази стъпка все още може да подобри процента на преживяемост. За да може да се извърши алотрансплантация на костен мозък при първите признаци на рецидив, е необходимо да се извърши HLA типизиране при всички пациенти веднага след постигане на ремисия I. По-рядко алотрансплантацията на костен мозък се използва за консолидиране на ремисия I при остра лимфобластна левкемия. Извършването на алогенна трансплантация на костен мозък при възрастни пациенти с остра лимфобластна левкемия в случай на висок риск от рецидив по време на химиотерапия обаче може да увеличи три- и петгодишната преживяемост без рецидив до 34 и 62%.

Дори в случай на такъв изключително неблагоприятен вариант на хемобластоза като Ph-позитивна остра лимфобластна левкемия, при която продължителността на индуцираната ремисия не надвишава една година, използването на алотрансплантация на костен мозък като консолидация на ремисия I допринася за значително подобрение на резултатите от лечението: вероятността за тригодишна преживяемост без рецидив се увеличава до 60%, а честотата на рецидив намалява до 9%. Следователно, при пациенти с остра лимфобластна левкемия, характеризираща се с неблагоприятни прогностични признаци, предполагащи висок риск от рецидив, е препоръчително да се извърши алотрансплантация на костен мозък по време на ремисия I. Резултатите от алотрансплантацията на костен мозък при възрастни пациенти с остра лимфобластна левкемия по време на ремисия II или началото на рецидива са значително по-лоши: три- и петгодишната преживяемост без рецидив е по-малка от 10%, а честотата на рецидив достига 65%.

В случай на ранен рецидив на остра лимфобластна левкемия, който се появява по време на текуща поддържаща химиотерапия или скоро след нейното прекратяване, пациентите трябва да се подложат на незабавна алотрансплантация на костен мозък, без да се прибягва до химиотерапия от втора линия (за намаляване на натрупването на цитотоксини в кръвта). В случаи на рецидив на остра лимфобластна левкемия след продължителна ремисия I, усилията трябва да бъдат насочени към индуциране на ремисия II, което ще позволи повишаване на ефективността на последващата алотрансплантация.

Ефективността на алогенната трансплантация на костен мозък може да се повиши чрез оптимизиране на методите за кондициониране. И. Демидова и др. (2003) използват кондициониране, базирано на последователно приложение на бусулфан в доза от 8 mg/kg, което причинява достатъчно дълбока миелосупресия, при подготовката на пациенти с левкемия за трансплантация на костен мозък. Данните, получени от авторите, показват, че приложението на бусулфан осигурява успешно присаждане на донорски костен мозък при повечето пациенти с хемобластози. Липса на присаждане е наблюдавана само в два случая. В първия случай, неуспехът на присадката е свързан с малък брой трансфузирани хематопоетични прогениторни клетки (1,2 x 108/kg). Във втория случай са открити анти-HLA антитела във висок титър. При всички пациенти динамиката на присаждането на присадката зависи предимно от началния обем на туморната маса. Постепенно отхвърляне на трансплантата е наблюдавано в случаите, когато в костния мозък на реципиента са открити повече от 20% бластни клетки.

Появата на нови лекарства, които имат способността да упражняват значителна имуносупресия без значително потискане на хематопоезата (например флударабин), позволява значително повишаване на терапевтичната ефективност на алогенната трансплантация на костен мозък чрез намаляване на ранната смъртност, което често се дължи на високата токсичност на използваните режими за подготовка преди трансплантация.

Трябва да се подчертае, че ефективността на алотрансплантацията на костен мозък е значително ограничена от развитието на рецидив на левкемия, особено при пациенти с късни стадии на заболяването (втора и последващи ремисии на остра левкемия, фаза на акцелерация на хронична миелоидна левкемия). В тази връзка се обръща голямо внимание на намирането на най-ефективните методи за лечение на посттрансплантационни рецидиви. Първата стъпка в лечението на ранния рецидив при алогенни реципиенти на костен мозък, при условие че няма тежка реакция „присадка срещу гостоприемник“, е рязкото спиране на имуносупресивната терапия чрез прекратяване на приема на циклоспорин А. При някои пациенти с хронична миелоидна левкемия и остри хемобластози, спирането на имуносупресията може да подобри протичането на заболяването, тъй като развиващата се реакция „присадка срещу гостоприемник“ спира прогресията на левкемията. Въпреки това, в повечето случаи пълната картина на рецидива на заболяването диктува необходимостта от незабавна цитостатична терапия. В този случай важен фактор, определящ резултатите от химиотерапията, е интервалът между трансплантацията на костен мозък и началото на рецидив на хемобластоза.

Най-интензивният опит за ерадикация на туморен клон е втора трансплантация на костен мозък, извършена поради рецидив на левкемия. Въпреки това, дори в този случай успехът на лечението е силно зависим от интервала от време между първата трансплантация на костен мозък и появата на признаци на рецидив на заболяването. Освен това, интензивността на предишната химиотерапия, фазата на заболяването и общото състояние на пациента са от голямо значение. Втора трансплантация на костен мозък, извършена по-малко от година след първата, има висок процент на смъртност, пряко свързан с трансплантацията. В същото време, тригодишната преживяемост без рецидив не надвишава 20%. Пациентите с рецидив след сингенна или автоложна трансплантация на костен мозък понякога успешно претърпяват втора алогенна трансплантация на костен мозък от HLA-идентичен брат или сестра, но дори и в тези случаи се наблюдават тежки токсични усложнения, свързани с режима на кондициониране.

В тази връзка се разработват методи за борба с рецидивите на хемобластози, базирани на използването на адоптивна имунотерапия. Според клиничното проучване на H. Kolb et al. (1990), при пациенти с хематологичен рецидив на хронична миелогенна левкемия, развила се след алотрансплантация на костен мозък, може да се индуцира пълна цитогенетична ремисия чрез трансфузии на донорски лимфоцити от костен мозък без използване на химио- или лъчетерапия. Ефектът „присадка срещу левкемия“ след трансфузии на донорски лимфоцити от костен мозък е описан и при остра левкемия.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Фактори, влияещи върху трансплантацията на костен мозък

Сред негативните прогностични фактори, влияещи върху резултатите от алотрансплантацията на костен мозък при пациенти с остра миелоидна левкемия, е необходимо да се отбележи възрастта на пациента, високата левкоцитоза към момента на диагностициране на заболяването, наличието на M4-M6 (според вариантите на FAB класификацията), дългият период на заболяването преди трансплантацията на костен мозък, както и дългата липса на ремисия. Според оценките на повечето специалисти, най-обещаващият метод за лечение на посттрансплантационни рецидиви е адоптивната имунотерапия с използване на лимфоцити от донор на костен мозък, особено в случай на рецидив на левкемия през първата година след трансплантацията на костен мозък, тъй като през този период интензивната химиотерапия е съпроводена с изключително висока смъртност.

При пациенти с рецидив по-късно от една година след трансплантация на костен мозък, повтарящи се ремисии могат да бъдат индуцирани по-често. Тези резултати от лечението обаче не могат да се считат за задоволителни поради кратката продължителност на постигнатите ремисии. Ретроспективно проучване на Европейската група за трансплантация на костен мозък показа, че стандартната химиотерапия позволява постигане на повтаряща се ремисия при 40% от пациентите с остра левкемия, но нейната продължителност е не повече от 8-14 месеца. Само 3% от пациентите изпитват период на ремисия, надвишаващ 2 години.

При посттрансплантационни рецидиви при пациенти с остра левкемия резултатите от адоптивната имунотерапия също се влошават - само при 29% от пациентите с остра миелобластна левкемия и само при 5% от пациентите с остра лимфобластна левкемия е възможно да се индуцира ремисия чрез трансфузия на донорски лимфоцити. В същото време вероятността за петгодишна преживяемост на пациенти с остра миелобластна левкемия е 15%, а сред пациентите с остра лимфобластна левкемия този показател за ефективност на лечението на хемобластози не надвишава 2 години. Особено трудно е да се постигне ремисия при рецидив на левкемия в рамките на 100 дни след трансплантация на костен мозък, което винаги е съпроводено с изключително висока смъртност, тъй като химиотерапията при такива пациенти причинява тежки токсични усложнения поради предтрансплантационно кондициониране, както и висока чувствителност на наскоро трансплантиран костен мозък към цитостатични лекарства.

По принцип стратегията за лечение на хемобластози трябва да бъде насочена към елиминиране на патологичния клон, което, за съжаление, не винаги е осъществимо. По-специално, в момента се използват три различни тактически подхода за лечение на хронична миелоидна левкемия: химиотерапия, терапия с интерферон или гливек и алотрансплантация на костен мозък. Химиотерапията може само да намали обема на тумора. Рекомбинантният интерферон и гливек могат значително да ограничат размера на левкемичния клон (цитогенетично подобрение се наблюдава при 25-50% от пациентите) и дори напълно да елиминират патологичния клон при 5-15%, а според някои данни - при 30% от пациентите, което се потвърждава от резултатите както от цитогенетични, така и от молекулярно-биологични изследвания. Алотрансплантацията на костен мозък при лечението на пациенти с хронична миелоидна левкемия е използвана за първи път през 70-те години на миналия век. През 1979 г. А. Фефер и съавтори съобщават за резултатите от сингенна трансплантация на костен мозък при 4 пациенти в хроничната фаза на хроничната миелоидна левкемия. Левкемичният клон е успешно елиминиран при всички пациенти. През 1982 г. А. Фефер предоставя данни за резултатите от сингенна трансплантация на костен мозък при 22 пациенти, от които 12 пациенти са претърпели трансплантация в хроничната фаза на заболяването. Петима от тях са преживели от 17 до 21 години след трансплантация на костен мозък без рецидив на хронична миелоидна левкемия (досега обаче в научната литература няма съобщения за тяхната смърт). При един пациент преживяемостта без рецидив е достигнала 17,5 години след първата и 8 години след втората трансплантация на костен мозък, извършена поради рецидив на заболяването.

Въпросът за времето на алотрансплантация на костен мозък при хронична миелоидна левкемия остава не само актуален, но и спорен. Това отчасти се дължи на факта, че не са провеждани рандомизирани проучвания, оценяващи ефективността на трансплантацията на костен мозък в сравнение с химиотерапия или терапия с интерферон и Гливек. Л. Менделеева (2003) отбелязва, че химиотерапията осигурява комфортно оцеляване на почти всички пациенти в продължение на 2-4 години. Лечението с интерферон и Гливек (дългосрочно и скъпо) е съпроводено с известен дискомфорт (грипоподобен синдром, депресия и др.). Освен това все още не е изяснено дали е възможно напълно да се прекрати приемът на лекарствата след постигане на цитогенетичен ефект. Алотрансплантацията на костен мозък също е скъпо лечение и е съпроводена с редица тежки усложнения. Алогенната трансплантация на костен мозък обаче в момента е единственият метод за лечение на хронична миелогенна левкемия*, с помощта на който е възможно да се постигне биологично излекуване чрез елиминиране на клона на патологичните клетки.

Няколко проучвания сравняват ефикасността на алотрансплантацията, химиотерапията и автоложната трансплантация на костен мозък. В повечето проучвания рандомизацията за трансплантация на костен мозък се определя от наличието на HLA-идентичен донор. При липса на такъв донор пациентите получават химиотерапия или автоложна трансплантация на костен мозък. В проспективно, голямо проучване на резултатите от лечението на остра лимфобластна левкемия в ремисия I, вероятността за петгодишна преживяемост без рецидив след алотрансплантация на костен мозък не се различава от тази при пациенти, получили химиотерапия или автоложна трансплантация на костен мозък. Въпреки това, дискриминантният анализ на резултатите от лечението, отчитащ прогностичните фактори (Rh-положителна остра лимфобластна левкемия, възраст над 35 години, ниво на левкоцитоза при поставяне на диагнозата и време, необходимо за постигане на ремисия), разкрива значителни разлики в петгодишната преживяемост между пациенти, получили алогенна (44%) или автоложна (20%) трансплантация на костен мозък, и пациенти, получили химиотерапия (20%).

В работата на N. Chao et al. (1991), критериите за извършване на алотрансплантация на костен мозък при пациенти с остра лимфобластна левкемия във фаза I на ремисия са били също левкоцитоза и екстрамедуларни лезии в началото на заболяването - t (9, 22), t (4, 11), t (8,14), възраст над 30 години и освен това липса на ремисия след първата фаза на индукционния курс на химиотерапия. Повечето пациенти са претърпели алотрансплантация на костен мозък през първите 4 месеца след постигане на ремисия. При среден период на наблюдение от почти девет години, преживяемостта без рецидив след трансплантация е била 61% с 10% рецидиви.

По този начин, алогенната трансплантация на костен мозък е доста ефективен метод за лечение на туморни заболявания на кръвоносната система. Според различни автори, дългосрочната преживяемост на пациенти с хемобластози, претърпели трансплантация на костен мозък, е, в зависимост от рисковата група, от 29 до 67%. Този вид терапия не само има мощен цитостатичен (радиомиметичен) ефект върху туморните клетки, но и предизвиква развитието на реакция „присадка срещу левкемия“, която се основава на все още неясен механизъм на имунологично изместване на остатъчния туморен клон. През последните години на това явление се отрежда водеща роля за осигуряване на противотуморния ефект при трансплантацията на костен мозък.

Резултатите от някои проучвания показват, че алотрансплантацията на костен мозък може да постигне подобрение дори в случаите, когато ремисия не може да бъде индуцирана чрез химиотерапия. По-специално, A. Zander et al. (1988) съобщават за положителни резултати от лечението при трима от девет пациенти с остра миелоидна левкемия, които са претърпели алотрансплантация на костен мозък след неуспешна индукция на ремисия. Трябва да се отбележи, че отношението към алотрансплантацията на костен мозък при остра миелоидна левкемия се е променило значително през последните години. Този метод на лечение, използван преди това само при пациенти с рефракторна левкемия, се е преместил в областта на интензивното консолидиране на пълната ремисия на остра миелоидна левкемия. От началото на 80-те години на миналия век всички публикувани клинични проучвания показват, че алотрансплантацията на костен мозък е най-ефективната терапия за пациенти с остра миелоидна левкемия в ремисия I (при условие че има HLA-идентичен свързан донор и няма противопоказания за трансплантация на костен мозък). Според различни автори, преживяемостта без рецидив на реципиентите, наблюдавана след алотрансплантация на костен мозък за повече от пет години, е 46-62%, общата преживяемост надвишава 50%, а честотата на рецидив не достига 18%.

Използването на алотрансплантация на костен мозък по време на пълноразвитата клинична картина на левкемията остава проблематичен въпрос. Многовариантен анализ, насочен към намиране на прогностични фактори за алотрансплантация на костен мозък във фазата на акселерация, включваше възраст на пациента, продължителност на заболяването, вид предишна химиотерапия, наличие на левкоцитоза в началото на заболяването, размер на слезката при поставяне на диагнозата и преди трансплантация на костен мозък, пол на донора и реципиента, режими на кондициониране, както и наличието на Ph хромозома и други цитогенетични аномалии. Установено е, че фактори, допринасящи за повишена преживяемост и намалена нерецидивна смъртност, са младата възраст на реципиента (до 37 години) и липсата на хематологични промени, характерни за фазата на акселерация (диагнозата в този случай е поставена въз основа на допълнителни цитогенетични промени).

Натрупаният опит в лечението на различни форми на левкемия, апластична анемия и редица други тежки кръвни заболявания чрез трансплантация на костен мозък доказва, че алогенната трансплантация на костен мозък в много случаи позволява радикално излекуване. Същевременно клиничната трансплантология е изправена пред сложния проблем за избор на HLA-идентичен донор на костен мозък. Адоптивната имунотерапия на рецидивираща левкемия също има своите ограничения, което се проявява в различната ефективност на трансфузиите на лимфоцити от донори на костен мозък, в зависимост от характеристиките на левкемичните клетки.

Освен това, левкемичните клетки имат различна чувствителност към цитотоксичните ефекти на цитокини като тумор некрозис фактор, интерферони и IL-12. Освен това, in vivo трансферът на гени, кодиращи синтеза на цитокини, понастоящем се разглежда главно теоретично. В областта на цитокин-базираната терапия на хемобластози, въпросите за генната резистентност към разграждане и неговото опаковане, което позволява селективно достигане до целевата клетка, интегриране в генома и експресиране на протеиновия продукт, като същевременно се гарантира безопасност за други клетки на тялото, остават проблематични. В момента се разработват методи за регулирана експресия на терапевтичен ген, по-специално се тества доставката на гени с помощта на лиганди до определени уникални рецептори на повърхността на целевата клетка, както и специфична защита на векторите от инактивиране в човешка кръвна плазма. Създават се ретровирусни векторни конструкции, които са стабилни в кръвта, тъканно-специфични и селективно трансдуциращи делящи се или неделящи се клетки.

И все пак основният проблем на алогенната трансплантация на костен мозък е недостигът на HLA-съвместими донори. Въпреки факта, че в Европа, Америка и Азия отдавна съществуват Регистри на донори на хематопоетични клетки, които през 2002 г. наброяват над 7 милиона потенциални донори на костен мозък и стволови клетки от пъпна връв, заявките за HLA-съвместими хематопоетични клетки дори за деца с кръвни заболявания се удовлетворяват само с 30-60%. Освен това, ако такъв донор е наличен в американските или европейските регистри, разходите за търсене и доставка на донорски костен мозък до трансплантационния център ще възлизат на от 25 000 до 50 000 щатски долара.

Трансплантацията на костен мозък след нискоинтензивна хемо- и имуносупресия (нискодозово кондициониране) се използва широко в световен мащаб при лечението на различни заболявания, от хемобластози до системни заболявания на съединителната тъкан. Проблемът с избора на оптимален режим на кондициониране обаче все още не е решен. Въпреки използването на различни комбинации от имуносупресори, химиотерапевтични лекарства и ниски дози радиация, въпросът за постигане на комбиниран ефект от ниска токсичност и имуносупресия, достатъчен за осигуряване на присаждане на присадката, остава отворен.

По този начин, алотрансплантацията на костен мозък в момента е най-ефективният метод за лечение на хемобластози, което се дължи не само на интензивния противотуморен ефект на предтрансплантационното кондициониране, но и на мощния имунен ефект на „присадка срещу левкемия“. Многобройни изследователски центрове продължават да изучават методи за удължаване на преживяемостта без рецидив на алогенни реципиенти на костен мозък. Обсъждат се проблемите с подбора на пациенти, времето за трансплантация на костен мозък, мониторинга и оптималния режим на лечение при минимална остатъчна болест, която е причина за посттрансплантационен рецидив на левкемия. Трансплантацията на костен мозък се е превърнала в част от практиката за лечение на много неонкологични кръвни заболявания и някои вродени заболявания, както и остри лъчеви увреждания на костния мозък. Трансплантацията на костен мозък често осигурява радикален ефект при лечението на апластична анемия и други миелосупресивни състояния. В Европа и Америка са създадени регистри на HLA-типизирани донори, желаещи доброволно да дарят костния си мозък за лечение на пациенти, нуждаещи се от подмяна и/или възстановяване на хематопоетична тъкан. Въпреки големия брой потенциални донори на костен мозък, употребата му е ограничена поради значителното разпространение на цитомегаловирусна инфекция сред донорите, продължителността на търсенето на подходящия донор (средно 135 дни) и високите финансови разходи. Освен това, за някои етнически малцинства вероятността за избор на HLA-идентичен донор на костен мозък е само 40-60%. Всяка година клиниките регистрират около 2800 деца, новодиагностицирани с остра левкемия, като от 30 до 60% от тях се нуждаят от трансплантация на костен мозък. Имунологично съвместим донор обаче може да бъде намерен само за една трета от тези пациенти. Остава висока честота на тежка реакция на присадка срещу гостоприемник при реципиенти на сроден костен мозък, докато при несродни трансплантации това усложнение се наблюдава при 60-90% от пациентите.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]