Х-свързан лимфопролиферативен синдром: симптоми, диагноза, лечение

Х-свързаният лимфопролиферативен синдром (XLP) е рядко наследствено заболяване, характеризиращо се с нарушение на имунния отговор към вируса на Епщайн-Бар (EBV). XLP е идентифициран за първи път през 1969 г. от Дейвид Т. Пуртило и др., които наблюдават семейство, в което момчета са починали от инфекциозна мононуклеоза. Заболяването е наречено „синдром на Дънкан“ - по фамилното име на семейството. След известно време този имунодефицит започва да се нарича в литературата Х-свързан лимфопролиферативен синдром, а през 1998 г. е идентифициран генът, чието увреждане води до болестта на Дънкан - SH2D1A (SAP, DSHP).

Патогенеза на Х-свързания лимфопролиферативен синдром

EBV принадлежи към семейството на човешките херпесни вируси, той персистира в клетките на гостоприемника през целия живот. Въвеждането на EBV в организма води до развитието на различни състояния, от асимптоматично носителство до развитие на тежки EBV инфекции, лимфопролиферативни и онкологични заболявания.

Вирусната частица се състои от мембрана - суперкапсид, носеща капсидни гени (вирусен капсиден антиген - VCA и ранен антиген - EA) и повърхностни гликопротеини, които улесняват въвеждането на вируса в клетката; маркер, включващ протеини, необходими за вирусната репликация; ядро, съдържащо вирусна ДНК, затворено в мембрана - нуклеокапсид. Една част от тези протеини е отговорна за въвеждането в целевите клетки и репликацията на вируса. Действието на други вирусни протеини е насочено към намаляване на откриваемостта на EBV от имунната система на гостоприемника по време на латентна персистация. Вирусният геном представлява двуверижна ДНК, състояща се от приблизително 172 хиляди нуклеотидни двойки, кодиращи около 100 протеина.

Процентът на EBV инфекция сред населението е средно 90%. В 70% от случаите инфекцията се случва преди 3-годишна възраст. До 50-годишна възраст EBV инфекцията достига 100%. Повечето хора пренасят инфекцията субклинично или като лек катарален синдром в детска и юношеска възраст. Клинично изразената първична инфекция се проявява главно под формата на инфекциозна мононуклеоза на възраст 5-15 години. След първична EBV инфекция, вирусът персистира в паметовите В клетки през целия живот.

Въвеждането на E8V в клетките на имунната система води до осъществяването на верига от сложни взаимодействия на вирусни протеини с клетъчни протеини, резултатът от които е поликлоналното активиране на лимфоцитите, трансформирани от вируса.

Обикновено имунният отговор към продуктивна (остра или реактивиране на латентна) EBV инфекция се осъществява чрез елиминиране на заразените с вируса В-клетки от цитотактични Т-лимфоцити (главно CD8+) и NK-клетки и действието на неутрализиращи антитела, които инхибират разпространението на вируса между целевите клетки.

Активирането на Т и NK клетките се инициира от взаимодействието на лиганди на заразения В лимфоцит с повърхностни молекули, принадлежащи към суперсемейството имуноглобулини, хомоложно на CD2: сигнализираща лимфоцитна активационна молекула - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. В резултат на връзката на SLAM със SLAM-асоцииран протеин (SAP) в цитоплазмата на Т клетката се предава сигналът за активиране на лимфоцитите. SAP е необходим и за предаването на активационния сигнал от 2B4 върху NK клетките.

Когато индивиди с дефекти в SAP гена са инфектирани с EBV, се реализира фенотипът на Х-свързан лимфопролиферативен синдром. Такива пациенти се характеризират с нарушена активация и намалена цитотоксичност на CD8+ и NK клетките, както и с намален синтез на провъзпалителни и регулаторни цитокини.

Симптоми на Х-свързан лимфопролиферативен синдром

В резултат на нарушение на имунния отговор, водещо до неконтролирана пролиферация на EBV-трансформирани В-лимфоцити и инфекция на нови целеви клетки с вируса, дебютират клиничните и имунологични прояви на XLP. Описани са четири най-често срещани фенотипа на XLP: тежка и често фатална инфекциозна мононуклеоза, злокачествени лимфопролиферативни състояния (лимфоми, левкемии - предимно В-клетъчни), анемия или панцитопения, включително дължаща се на вирусно-индуциран хемофагоцитен синдром, дисгамаглобулинемия. Описано е и развитието на системен некротизиращ лимфоиден васкулит с хориоретинит. Причините за развитието на един или друг XLP фенотип са недостатъчно проучени. Най-вероятно комбинация от генетични и външни фактори предопределя различни клинични прояви.

Сред външните фактори, най-значимият за развитието на определени клинични прояви е контактът на пациент с XLP с EBV. Инфекцията с вируса е спусъчен механизъм за образуването на най-тежките, бързо прогресиращи и фатални заболявания, като фулминантна инфекциозна мононуклеоза, хемофагоцитен синдром. В 10% от случаите XLP фенотипът се появява преди EBV инфекцията. Като правило, в този случай се развиват дисгамаглобулинемия и лимфоми.

Най-тежката проява на XLP е фулминантната инфекциозна мононуклеоза, която е фатална при 58% от пациентите. Пациентите имат епизоди на треска с левкоцитоза и поява на атипични мононуклеарни клетки, лимфаденопатия и хепатоспленомегалия в резултат на лимфоцитна инфилтрация. Могат да се наблюдават макулопапулозен обрив, катарални симптоми и тежък тонзилит. Тежестта на протичането се определя от прогресивното увреждане на хепатоцитите с образуване на обширна некроза. Увреждането на чернодробните клетки и съдовете настъпва под влиянието на цитокини, продуцирани от цитотоксични Т-лимфоцити, мигриращи от кръвообращението. Острата бързо прогресираща чернодробна недостатъчност е най-честата причина за смърт при пациенти с XLP, развили инфекциозна мононуклеоза.

Цитопениите като остри състояния при пациенти с XLP се развиват по-рядко. Това може да бъде изолирана еритроцитна анемия, апластична или автоимунна анемия. Най-тежките цитопении се наблюдават поради развитието на вирус-асоциирана хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (HLH), която е резултат от B-клетъчна експанзия на костния мозък, T-клетъчна цитотоксичност и цитокинемия. Клиниката на вирус-асоциираната HLH може да се развие както на фона на тежка инфекциозна мононуклеоза, така и самостоятелно. Основните ѝ прояви са прогресивна цитопения с увреждане на един или повече хематопоетични микроби, лимфохистиоцитна хиперплазия и фагоцитоза на кръвни клетки в костния мозък, по-рядко - в други органи. Без лечение, лимфохистиоцитната активация води до фатален изход поради усложнения (тежки инфекции, кървене, кардиопулмонална недостатъчност) в почти 100% от случаите.

Дисгамаглобулинемията, както е споменато по-горе, може да се развие както при EBV-позитивни, така и при EBV-негативни пациенти с XLP. Най-често срещаните видове хипогамаглобулинемия са: намалени нива на всички имуноглобулини, селективен IgA дефицит, IgA и IgG дефицит с нормални или повишени нива на IgM. Хипергамаглобулинемията е по-рядко срещана. Имунодефицитът при пациенти с XLP е комбиниран, което води до развитие не само на тежки бактериални, но и на гъбични, вирусни и опортюнистични инфекции.

Неконтролираната поли- и олигоклонална лимфопролиферация при 30% от пациентите с XLP води до развитие на лимфоми. Най-често това са В-клетъчни неходжкинови или ходжкинови лимфоми, включително имунобластични саркоми, по-рядко се срещат Т- и NK-клетъчни лимфоми, назофарингеални и гастроинтестинални карциноми, тумори на гладката мускулатура. Локализацията им в повечето случаи е екстранодална, около 80% от тях се развиват в илеоцекалния ъгъл.

Диагнозата на XLP често е трудна поради полиморфизма на клиничната картина и рядкостта на това заболяване. Понякога обаче прогнозата на заболяването зависи от ранната и правилна диагноза.

Окончателното потвърждение на диагнозата XLP е откриването на мутацията в гена SH2D1A чрез молекулярно-генетичен анализ. Мутациите в гена SAP обаче се откриват само при 60-70% от пациентите с типични клинични характеристики на XLP и положителна фамилна анамнеза. Липсата на мутация по време на генетичен анализ не бива да изключва диагнозата XLP. При изследване на експресията на SAP при пациенти с XLP фенотип без идентифицирана мутация и при пациенти с генетично потвърдена диагноза, тя е била ниска или липсвала и в двата случая. Поради това се препоръчва комбинация от генетичен анализ на SH2D1A и оценка на експресията на SAP за диагностициране на заболяването при пациенти с типични и атипични XLP фенотипове.

Диагнозата на XLP се усложнява от атипичния ход на заболяването, което може да бъде скрито под маската на други първични имунодефицити, първична HLH, хемобластози и други злокачествени неоплазми. Най-често, с намаляване на нивата на една или повече имуноглобулинови фракции, свързани с инфекциозни усложнения, автоимунни заболявания (имунни цитопении, хемофагоцитен синдром, автоимунно-възпалителни заболявания на стомашно-чревния тракт), злокачествени процеси и с изключване на други имунодефицити с дефекти в производството на антитела, се диагностицира общ вариабилен имунодефицит (CVID). Генетичното изследване е диагностицирало XLP при няколко пациенти с CVID и фамилна анамнеза. По този начин, анализът на гена 5H2D1A трябва да се извърши при всички мъже пациенти с картина на CVID, особено ако има повече от един случай на CVID при мъже в семейството.

Лечение на Х-свързан лимфопролиферативен синдром

Няма единни подходи за лечение на пациенти с XLP. Могат да се използват различни профилактични режими, ако дефектът се открие в предклиничните стадии на XLP. На първо място, заболяването може да се предположи при момчета с характерна фамилна анамнеза и серо- или PCR-отрицателни за EBV. Ацикловир може да се използва като профилактично средство. Доказано е, че ранното му приложение инхибира вирусната репликация в орофаринкса. За профилактични цели някои автори препоръчват IVIG терапия. Нито ацикловир, нито интравенозният имуноглобулин обаче предотвратяват EBV инфекцията.

В случай на развита клинична картина на един от XLP фенотиповете е необходима специфична терапия. В случай на хипогамаглобулинемия се препоръчва ежемесечно приложение на интравенозен имуноглобулин в поддържаща доза, както и антибактериална терапия.

За лечение на фулминантна инфекциозна мононуклеоза са използвани комбинация от високи дози ацикловир - 500 mg/m2 ^и метилпреднизолон (до 5-6 mg/kg/ден), високодозова IVIG терапия с висок титър на анти-EBV антитела и комбинация от високодозова IVIG терапия с интерферон-алфа, но при използване на двата терапевтични режима е постигнат само краткосрочен положителен ефект.

В случай на развитие на хемофагоцитен синдром се препоръчва лечение съгласно протокола HLH-94 - комбинация от високи дози дексаметазон с етопозид (VP-16) в продължение на 15 месеца или съгласно протокола за имуносупресия, предложен от N. Jabado. И двата протокола позволяват мониторинг на активирането на лимфоцитите и макрофагите в рамките на XLP и впоследствие извършване на HSCT.

За лечение на злокачествени заболявания, възникващи в контекста на XLP, се използват подходящи стандартни протоколи за антинеопластична терапия.

Прогноза

Предвид лошата прогноза на заболяването, радикалният метод за лечение на XLP е HSCT преди EBV инфекция, но опитът с трансплантацията е много ограничен.