Х-свързан лимфопролиферативен синдром: симптоми, диагноза, лечение

Х-свързана лимфопролиферативно синдром (Х-свързана лимфопролиферативно синдром - XLP) е рядко наследствено заболяване, характеризиращо се с увредена имунна реакция на Epstein-Barr вирус (Epstein-Barr вирус-EBV). XLP е идентифициран за първи път през 1969 г. От Дейвид Т. Purtilo и др., Наблюдавана семейство, в което момчетата са починали от инфекциозна мононуклеоза. Болестта се нарича "синдром Дънкан" - с фамилното име. След известно време, това става имунодефицитен определен в литературата като синдром X-свързана лимфопролиферативно, ген увреждане, което води до заболяване на Дънкан е идентифициран през 1998 г. Godu - SH2D1A (SAP, DSHP).

Патогенеза на X-свързан лимфопролиферативен синдром

EBV е свързан със семейството на човешки херпесни вируси, той продължава да съществува в клетките гостоприемници през целия живот. Въвеждането на EBV в организма води до развитие на различни състояния, от асимптоматичен пренос до развитието на тежки инфекции с EBV, лимфопролиферативни и онкологични заболявания.

Вирусната частица се състои от обвивка - superkapsida носещи капсидни гени (вирусен капсиден антиген - VCA и началото на антиген - ЕА) и повърхностни гликопротеини, които насърчават въвеждането на вируса в клетката; маркер, съдържащ протеините, необходими за репликация на вируса; ядро съдържащо вирусна ДНК, затворена в нуклеокапсид. Една част от тези протеини е отговорна за включването в целевите клетки и репликацията на вируса. Действието на други вирусни протеини има за цел да намали нивото на загуба на EBV от имунната система на гостоприемника по време на латентно персистиране. Вирусният геном е двойно-верижна ДНК, състояща се от приблизително 172 000 нуклеотидни двойки, кодиращи около 100 протеина.

Заразените EBV сред населението са средно 90%. В 70% от случаите инфекцията настъпва до 3 години. До 50-годишна възраст EBV инфекцията достига 100%. Повечето хора страдат от инфекция субклинично или под формата на лек катарален синдром в детството и юношеството. Клинично експресираната първична инфекция се проявява главно в областта на инфекциозната мононуклеоза на възраст 5-15 години. След първичната първична инфекция с EBV персистирането на вируса остава в паметта на В-клетките през целия живот.

Въвеждането на E8V в клетките на имунната система води до осъществяването на верига от комплексни взаимодействия на вирусни протеини с клетъчни протеини, резултатът от които е поликлоналното активиране на вирус трансформираните лимфоцити.

Нормалният имунен отговор на продуктивна (остра или реактивирането на латентна) EBV инфекция се извършва чрез отстраняване на вирус-инфектираните kpetok tsitotaksicheskimi Т лимфоцити (особено CD8 +) и NK-клетките и действието на неутрализиращи антитела, които инхибират разпространението на вируса между целевите клетки.

Активирането на Т и NK-клетки се инициира чрез взаимодействието на лиганди инфектирани В-лимфоцитни повърхностни молекули с свързани с имуноглобулин суперсемейство хомоложна CD2: сигнализация молекула, активиране на лимфоцити (сигнални лимфоцитна активация молекула - SLAM (CD150), 2Ь4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Полученото съединение с SLAM с SLAM-свързан протеин (SAP) в цитоплазмата на Т клетки настъпва активиране на лимфоцити сигнализиране. Е необходимо SAP и за предаване на сигнал за активиране от 2Ь4 на NK-клетки.

Когато се инфектират лица с EBV с дефекти в SAP гена, се реализира фенотипът на X-свързания лимфопролиферативен синдром. Такива пациенти се характеризират с нарушение на активирането и намаляване на цитотоксичността на CD8 + и NK клетки, понижаване на синтеза на провъзпалителни и регулаторни цитокини.

Симптоми на X-свързания лимфопролиферативен синдром

В резултат на нарушения на имунния отговор, което води до неконтролирано разпространение на EBV-трансформирани В клетки и вирусна инфекция на нови прицелни клетки възникне дебют клиничните и имунологични прояви на XLP. Описани четирите най-общ фенотип XLP: тежки и често фатално, инфекциозна мононуклеоза, злокачествена състояние лимфопролиферативно (лимфом, левкемия - главно В-клетки), анемия или панцитопения, включително в резултат на синдрома на вирус-индуциран хемофагоцитна, дисгамаглобулинемия. Също така е описано развитието на системен некротизиращ васкулит с лимфоидна хориоретинит. Причини за развитието на фенотип XLP недостатъчно проучени. Това най-вероятно е, че комбинация от генетични фактори на външната предопределя различни клинични прояви.

Сред външни фактори, контактът на пациента XLP с EBV е от най-голямо значение за развитието на определени клинични прояви. Инфекцията с вируса е механизмът за задействане на най-тежките, бързо прогресивни и фатални заболявания, като фулминантна инфекциозна мононуклеоза, хемофагоцитен синдром. В 10% от случаите XLP фенотипът се появява преди инфекция с EBV. По правило, в този случай се развиват дегамаглобулинемия и лимфоми.

Най-тежката проява на XLP е фулминантно инфекциозно мононуклеоза, което при 58% от пациентите води до смърт. Пациентите наблюдавани епизоди на висока температура и левкоцитоза с появата на нетипични едноядрени клетки, лимфни възли и хепатоспленомегалия поради лимфоцитна инфилтрация. Може да се наблюдава макулопапуларен обрив, катарални явления, тежък тонзилит. Тежестта на курса се определя от прогресивно увреждане на хепатоцитите с образуване на широка некроза. Увреждането на клетките и съдовете на черния дроб става под въздействието на цитокини, продуцирани от циркулиращи цитотоксични Т-лимфоцити. Острата бързо прогресираща чернодробна недостатъчност е най-честата причина за смърт на пациенти с XLP, които развиват инфекциозна мононуклеоза.

Цитопсията като остри състояния при пациенти с XLP се развива по-рядко. Може да се изолира еритроцитна анемия, апластична или автоимунна анемия. Най-тежки цитопении наблюдавани поради развитието на вирус-асоциирани хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (HLH), което е в резултат на разширяването на В-клетки на костен мозък, Т-клетки цитотоксичност и cytokinemia. Клиниката на HLG, свързан с вируса, може да се развие както на фона на тежка инфекциозна мононуклеоза, така и независимо. Основните симптоми - прогресивно цитопения с увреждане на един или повече микроби на кръв, явления лимфохистиоцитично хиперплазия и фагоцитоза на кръвни клетки в костния мозък, най-малко - в други органи. Нелекувана лимфохистиоцитично активиране води до фатални усложнения, произтичащи от (тежка инфекция, кървене, сърдечно недостатъчност) в почти 100% от случаите.

Дисгамаглобулинемия, както вече бе споменато по-горе, могат да бъдат разработени като в EBV-положителни и EBV-отрицателни пациенти с XLP, най-често има различни видове хипогамаглобулинемия: понижени нива на имуноглобулини, селективен дефицит на IgA, дефицит на IgA и IgG при нормална или повишена IgM. По-рядко се наблюдава хипергамаглобулинемия. Имунната недостатъчност при пациенти с XLP е комбиниран характер, което води до развитието не само на сериозни бактериални, и да гъбични, вирусни и опортюнистични инфекции.

Неконтролираната поли- и олигоклонална лимфопролиферация при 30% от пациентите с XLP води до развитие на лимфоми. Най-често това В-клетъчна nehodzhkinskkie или лимфом, включително имунобластен саркома, рядко Т и NK-клетъчни лимфоми, назофарингеален карцином, и стомашно-чревни, тумори на гладката мускулатура. Локализирането им в повечето случаи е екстранодално, около 80% от тях се развиват под ileocecal ъгъл.

Диагнозата на XLP често е трудна поради полиморфизма на клиничната картина и рядкото заболяване. Понякога обаче, от ранна и правилна диагноза зависи прогнозата на заболяването.

Крайното потвърждение на диагнозата на XLP е откриването на мутацията на SH2D1A гена чрез провеждане на молекулярен генетичен анализ. Разбиванията в SAP гена обаче се откриват само при 60-70% от пациентите с типична XLP клиника и положителна фамилна анамнеза. Липсата на мутация в генетичния анализ не трябва да изключва диагнозата на XLP. При изследване на експресията на SAP при пациенти с XLP фенотип без идентифицирана мутация и при пациенти с генетично потвърдена диагноза, тя е ниска или отсъства и в двата случая. По този начин, за диагностициране на заболяването при пациенти с типични и нетипични XLP фенотипове, се препоръчва да се използва комбинация от генетичен анализ на SH2D1A и оценка на нивото на експресия на SAP.

XLP диагноза трудно за атипична болест, която може да изчезнат под прикритието на други първични имунна недостатъчност, първична HLH, левкемия и други злокачествени заболявания. В повечето случаи, при по-ниски нива на една или повече части от имуноглобулини, конюгирани с инфекция, автоимунни заболявания (имунната цитопения, хемофагоцитна синдром, автоимунни и възпалителни заболявания на стомашно-чревния тракт), злокачествени процеси и с изключение на други имунодефицитни производство дефектен антитяло, диагностицирани общо променлив имунен дефицит (OBID). Когато генетичен разследване в няколко пациенти с фамилна анамнеза CVID и наличието на диагноза XLP. По този начин, 5H2D1A ген анализ трябва да се извършва при всички пациенти със снимка на мъжки CVID, особено ако водата отговаря на семейството на един случай на CVID при мъжките.

Лечение на X-свързан лимфопролиферативен синдром

Единични подходи към лечението с пациенти с XLP не са развити. В случай на откриване на дефект в предклиничните стадии на курса на XLP могат да се използват различни превантивни схеми. На първо място, възможно е да се предложи заболяването при момчета с характерна фамилна анамнеза и серо- или PCR-отрицателни за EBV. Като превантивен агент може да се използва ацикловир. Беше показано, че ранното му приложение подтиска вирусната репликация в орофаринкса. С превантивната цел някои автори препоръчват използването на IVIG терапия. Въпреки това нито ацикловирът, нито интравенозният имуноглобулин предотвратяват инфекцията с EBV.

С развитието на клиничната картина на един от XLP фенотиповете е необходима специфична терапия. При хипогамаглобулинемия се препоръчва месечно да се използва интравенозен имуноглобулин с поддържаща доза, както и антибиотична терапия.

За лечение на фулминантен инфекциозна мононуклеоза използва комбинация от високи дози ацикловир - 500 мг / м ² и метилпреднизолон. (5-6 мг / кг / ден) чрез високоефективна IVIG терапия с висок титър на анти-EBV антитела с висок и комбинирана терапия с IVIg интерферон-алфа но се използват и двата режима в състояние да получи само краткосрочен положителен ефект.

С развитието на хемофагоцитна синдром препоръчва протокол за лечение HLH-94 - комбинацията дексаметазон висока доза с етопозид (VP-16) в продължение на 15 месеца, или за имуносупресия протокол, предложен от Н. Jabado. И двата протокола позволяват да се контролира активирането на лимфоцити-макрофаги в рамките на XLP и впоследствие да се проведе TSCS.

За лечението на злокачествени заболявания, които се срещат на фона на XLP, се прилагат съответните стандартни протоколи за антинеопластична терапия.

Перспектива

Предвид лошата прогноза на хода на заболяването, радикалният метод за лечение на XLP е TSCC преди инфекция с EBV, но опитът с трансплантацията е много ограничен.