Тумори от зародишни клетки

Герминативноклетъчните тумори са неоплазми, които се развиват от първичните зародишни клетки на човешкия ембрион, от които обикновено се образуват сперматозоиди и яйцеклетки.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Епидемиология

Герминативноклетъчните тумори се считат за редки: те съставляват 3% от всички регистрирани злокачествени тумори в детска възраст. В същото време, през първата година от живота, тератомите и тератобластомите съставляват 20% от всички регистрирани неоплазми. Честотата им е 1 случай на 26 000-34 000 раждания. Вторият пик на честота се наблюдава при юноши на възраст 15-19 години.

В резултат на миграцията на половите клетки, туморите на половите клетки се развиват не само в половите жлези, но и в други органи и тъкани на плода и детето.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Честота на тумори на зародишни клетки с различна локализация

• Сакрокоцигеална област - 42
• Медиастинум - 7
• Ретроперитонеално пространство - 4
• Тестис - 9
• Яйчник - 24
• Област на епифизната жлеза - 6
• Други области - 6

Тази статия разглежда само екстракраниални тумори на зародишни клетки.

Хистогенеза на тумори на зародишни клетки

Герминалните клетъчни тумори се развиват от плурипотентни герминативни клетки. Те възникват в ендодермата на жълтъчния сак и обикновено мигрират оттам по задното черво към урогениталния ръб на задната коремна стена, където стават част от развиващите се гонади. В зависимост от това къде спират по пътя на миграция, ембрионалните герминативни клетки могат да доведат до туморен растеж в една или друга област по средната линия на тялото. Следователно, герминативните клетъчни тумори се срещат в различни части на тялото; те могат да имат гонадна и екстрагонадна локализация.

Поради факта, че по време на ембриогенезата зародишните клетки в каудалната част на урогениталния гребен персистират по-дълго в сравнение с главата, тератомите и тератобластомите се откриват по-често в тазовата област, сакрокоцигеалната област, ретроперитонеалното пространство, отколкото в медиастинума, в областта на шията и интракраниалната област.

Герминативноклетъчните тумори произхождат от плурилотентна зародишна клетка и следователно могат да се състоят от производни от трите зародишни слоя. В резултат на това те могат да съдържат тъкани, които не са типични за анатомичното място, в което възниква туморът.

Видът на тумора, който се развива, зависи от пътя на миграция и степента на зрялост на ектопичните клетки.

Хистологична класификация

Хистологично, туморите на зародишните клетки се разделят на герминоми и тумори, които не са от зародишни клетки. Последните включват тератоми, тумори на жълтъчния сак, ембрионален рак, хориокарцином и смесени тумори на зародишни клетки.

• Герминомите са тумори на зародишни клетки, които възникват в екстрагонадални области (епифизна област, преден медиастинум, ретроперитонеално пространство). Неоплазма, която е хистологично идентична с гермином, но се развива в тестиса, се нарича семином, а в яйчниците - дисгермином.

Герминативноклетъчните тумори се разделят на такива, които секретират (алфа-фетопротеин, бета-хорион гонадотропин) и такива, които не го правят.

• Тератомите са ембрионални тумори, съдържащи тъкани от трите зародишни слоя: ектодерма, ендодерма и мезодерма. Те възникват в сакрокоцигеалната област, медиастинума, яйчниците и се разделят на зрели тератоми (доброкачествен вариант), незрели тератоми (междинен вариант) и злокачествени тумори - тератобластоми. Според структурата си тератомите се разделят на кистозни и солидни.
• Неоплазмите на жълтъчния сак (ендодермален синус) са екстрагонадални тумори на зародишните клетки, които се срещат при малки деца в сакрокоцигеалната област, а при по-големи деца - в яйчниците. Два възрастово обусловени типа са типични за локализация в тестисите - при по-малки деца и при юноши. Възможно е да има огнища на тумор на жълтъчния сак при тератобластоми. Туморите на жълтъчния сак се класифицират като силно злокачествени.
• Ембрионалният рак (ембрионален карцином) може да се открие както в чиста форма, така и като компонент на тератобластом. Локализира се в тестисите и яйчниците. Среща се по-често в юношеска възраст.

Как се проявяват туморите на зародишните клетки?

Туморите на зародишните клетки се проявяват по различни начини. Симптомите им зависят от локализацията на неоплазмата.

• Лумбално-сакрална област - Деформация и уголемяване на тази област поради неоплазма.
• Медиастинум - Дихателен дистрес, когато туморът достигне големи размери.
• Ретроперитонеално пространство - Симптоми, характерни за тази локализация.
• Тестис - Уголемяване на тестиса поради плътно, туберозно образувание.
• Яйчник - Палпируем тумор на коремната кухина и таза; ако стъблото на тумора е усукано - коремна болка.
• Област на епифизната жлеза - Фокални и общи церебрални симптоми.

Сакрокоцигеалните тератоми обикновено се откриват при раждането и се диагностицират без особени затруднения. Проявата на герминативните тумори на тестисите има два пика на честота: до 4 години (повечето случаи) и в периода над 14-15 години. В същото време биологията в ранното детство и юношеството е различна: в по-младата възрастова група се срещат неоплазми на жълтъчния сак и зрели тератоми, докато при юношите - тератобластом и семином. За разлика от добре визуализираната локализация в тестиса, други екстракраниални герминативни тумори (медиастинум, коремна кухина, малък таз) при децата обикновено се появяват в III-IV стадий на процеса. Проявата на яйчников дисгермином се случва в препубертетния и пубертетния период (8-12 години). Герминативните тумори на медиастинума се откриват в ранното детство и при юноши. В същото време, на възраст от 6 месеца до 4 години, те са представени от тератобластоми, тумори на жълтъчния сак и ембрионален рак. В юношеска възраст сред герминативноклетъчните тумори преобладава герминативноклетъчният тип тумор на медиастинума.

Симптомите на метастатични лезии зависят от локализацията и степента на развитие на метастатичния процес и нямат специфични признаци в сравнение с други злокачествени неоплазми. При тератобластом може да се развие туморен симптоматичен комплекс в случай на масивни разпадащи се неоплазми.

Класификация (клинично стадиране)

Изследователската група POG/CCSG използва отделни следоперативни системи за стадиране за тестикуларни, яйчникови и екстрагонадни герминативни клетъчни неоплазми.

I. Герминативноклетъчни тумори на тестиса.

• Стадий I - туморът е ограничен до тестиса, напълно отстранен чрез висока ингвинална или транскротална орхофуникулектомия. Няма клинични, радиологични или хистологични признаци за разпространение на тумора извън органа. Съдържанието на туморни маркери, изследвано като се вземе предвид полуживотът (алфа-фетопротеин - 5 дни, бета-hCG - 16 часа), не е повишено. При пациенти с нормални или неизвестни начални стойности на туморните маркери, ретроперитонеалните лимфни възли не са засегнати.
• II етап - извършва се транскротална орхиектомия. Микроскопски се определя наличието на неоплазма в скротума или високо в семенната връв (на по-малко от 5 см от проксималния ѝ край). Ретроперитонеалните лимфни възли са засегнати от тумора (размер по-малък от 2 см) и/или съдържанието на туморни маркери е повишено (като се вземе предвид полуживотът).
• Етап III - туморът засяга ретроперитонеалните лимфни възли (размер повече от 2 см), но няма туморно увреждане на коремните органи и няма разпространение на тумора извън коремната кухина.
• Етап IV - отдалечени метастази, включително черния дроб.

II. Герминативноклетъчни тумори на яйчниците.

• Стадий I - туморът е ограничен до яйчника (яйчниците), лаважната течност от перитонеума не съдържа злокачествени клетки. Няма клинични, радиологични или хистологични признаци за разпространение на тумора извън яйчниците (наличието на перитонеална глиоматоза не се счита за основание за промяна на стадий I в по-висок). Съдържанието на туморни маркери не е повишено, предвид техния полуживот.
• Стадий II - микроскопски се откриват туморни лезии на лимфните възли (размер по-малък от 2 см), лаважните течности от перитонеума не съдържат злокачествени клетки (наличието на перитонеална глиоматоза не се счита за основание за промяна на стадий II в по-висок). Съдържанието на туморни маркери не е повишено, предвид техния полуживот.
• Стадий III - лимфните възли са засегнати от тумор (размер повече от 2 см). След операцията остава масивен тумор или се извършва само биопсия. Туморно увреждане на съседни органи (напр. оментум, черво, пикочен мехур), лаважната течност от перитонеума съдържа злокачествени клетки. Съдържанието на туморни маркери може да бъде нормално или повишено.
• Етап IV - отдалечени метастази, включително черния дроб.

III. Екстрагонадални тумори на зародишните клетки.

• Етап I - пълно отстраняване на неоплазмата на всяко от местата ѝ; ако е локализирана в сакрокоцигеалната област, опашната кост се отстранява, хистологично резекцията е в рамките на здрави тъкани. Съдържанието на туморни маркери е нормално или повишено (но намалява, като се вземе предвид техният полуживот). Регионалните лимфни възли не са засегнати.
• Стадий II - злокачествените клетки се идентифицират микроскопски по линията на резекция, лимфните възли не са засегнати, съдържанието на туморни маркери е нормално или повишено.
• Стадий III - след операцията остава масивен неоплазъм или се извършва само биопсия. Ретроперитонеалните лимфни възли могат да бъдат засегнати или да не бъдат от тумора. Нивата на туморните маркери са нормални или повишени.
• Етап IV - отдалечени метастази, включително черния дроб.

[ 17 ], [ 18 ]

Как се разпознават туморите на зародишните клетки?

Диагностиката на първичната лезия при герминативноклетъчни тумори включва ултразвук, рентгенография, компютърна томография и/или магнитно-резонансна томография, ултразвуково доплерово ангиосканиране. Диагностиката на евентуални метастази включва рентгенография на гръдния кош, ултразвук на коремната кухина и регионалните зони, миелографско изследване. За да се изключи неоплазма с неврогенен характер, в случай на локализация на неоплазмата в медиастинума, ретроперитонеалното пространство, пресакралната област, трябва да се изследва екскрецията на катехоламини и техните метаболити.

Герминативноклетъчните тумори на сакрокоцигеалната област изискват идентифициране (ако има такъв) на пресакралния компонент на неоплазмата. Това изисква ректално изследване и внимателна оценка на ултразвуковите и компютърно-томографските или магнитно-резонансните данни.

Герминативноклетъчните тумори се отличават с факта, че е възможно да се оцени степента на злокачественост преди получаване на хистологично заключение, като се използва реакцията на Абелев-Татаринов - изследване на концентрацията на алфа-фетопротеинов протеин в кръвния серум. Този протеин обикновено се синтезира от клетките на жълтъчния сак, черния дроб и (в малки количества) стомашно-чревния тракт на плода. Биологичната роля на алфа-фетопротеина е, че прониквайки през плацентата в кръвта на бременна жена, той инхибира имунологичната реакция на отхвърляне на плода от организма на майката. Алфа-фетопротеиновият протеин започва да се синтезира в ранните етапи на вътрематочното развитие. Съдържанието му достига своя максимум при срок на бременността 12-14 месеца, като спада до нивото на възрастен до 6-12 месеца след раждането. Злокачествените герминативноклетъчни тумори са способни да синтезират алфа-фетопротеин, следователно изследването на реакцията на Абелев-Татаринов ни позволява да оценим степента на злокачественост на неоплазмата. При дете под 3-годишна възраст, с тежко състояние, което прави всяка хирургична интервенция нежелателна, дори в обема на биопсията, високият титър на алфа-фетопротеин може да послужи като основа за започване на противотуморно лечение без морфологична проверка на диагнозата. При определяне на динамиката на съдържанието на алфа-фетопротеин в кръвния серум трябва да се вземе предвид полуживотът на този протеин и зависимостта на този показател от възрастта.

В диагностиката на тератобластома и други тумори на зародишните клетки, важна роля играят и други туморни маркери - раков ембрионален антиген (CEA), бета-човешки хорионгонадотропин (бета-hCG) и плацентарен алкален фосфат. Увеличението на последния показател е свързано с наличието на синцитиотрофобласти в тъканта на неоплазмата. Полуживотът на бета-hCG е 16 часа (при деца под една година - 24-36 часа).

В по-малка част от случаите, тератобластомът може да прогресира без повишаване на алфа-фетопротеина и други туморни маркери. От друга страна, повишаването на алфа-фетопротеина не е задължително да показва наличието на герминативно-клетъчен тумор. Този показател се повишава и при злокачествени чернодробни тумори.

Задължителни и допълнителни изследвания при пациенти със съмнение за тумори на герминативни клетки

Задължителни диагностични тестове

• Пълен физически преглед с оценка на локалния статус
• Клиничен кръвен тест
• Клиничен анализ на урината
• Биохимия на кръвта (електролити, общ протеин, чернодробни функционални тестове, креатинин, урея, лактатдехидрогеназа, алкална фосфатаза, фосфорно-калциев метаболизъм)
• Коагулограма
• Ултразвук на засегнатата област
• Ултразвуково изследване на коремните органи и ретроперитонеалното пространство
• КТ (ЯМР) на засегнатата област
• Рентгенова снимка на гръдните органи в пет проекции (права, две странични, две коси)
• Изследване на туморни маркери
• Изследване на екскрецията на катехоламини
• Пункция на костен мозък от две точки
• ЕКГ
• ЕхоКГ
• Аудиограма
• При деца над 3-годишна възраст и с нормални и съмнителни стойности на алфа-фетопротеин или бета-hCG
• Последният етап е биопсия на неоплазмата (или пълно отстраняване) за потвърждаване на цитологичната диагноза. Препоръчително е да се направят отпечатъци от биопсията за цитологично изследване.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Допълнителни диагностични тестове

• При съмнение за метастази в белите дробове - компютърна томография на гръдните органи
• При съмнение за метастази в мозъка - ЕхоЕГ и компютърна томография на мозъка
• Ултразвуково цветно дуплексно ангиосканиране на засегнатата област

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Как се лекуват тумори на зародишните клетки?

Лечението на доброкачествените герминативноклетъчни тумори е хирургично, докато злокачествените тумори се лекуват комбинирано и комплексно. Използват се лъчетерапия и курсова химиотерапия с платина, ифосфамид и етопозид. При дисгерминоми химиолъчетерапията се предписва първоначално при неоперабилни тумори, а след операция - в следоперативни стадии II-IV. При други хистологични варианти на злокачествени герминативноклетъчни тумори (напр. тумор на жълтъчния сак, хориокарцином, ембрионален рак), лечението във всички стадии се състои от хирургично лечение и следоперативна химиотерапия.

Ако се открие резектабилна неоплазма, първият етап от лечението е радикална хирургия. В случай на нерезектабилен първичен тумор, биопсията би трябвало да е достатъчна. Радикалната хирургия се извършва след неоадювантна химиотерапия и придобиване на признаци на резектабилност от страна на тумора на неин фон. В случаи на откриване на неоплазма при деца под 3-годишна възраст и нежелателност на операция дори в обема на биопсията поради тежестта на състоянието на пациента, високият титър на алфа-фетопротеин или B-hCG служи като основание за отказ от диагностична хирургия и започване на химиотерапия без морфологично потвърждение на диагнозата.

Вроденият тератоиден тумор на сакрокоцигеалната област трябва да бъде отстранен възможно най-рано. Трябва да се има предвид, че този неоплазъм може да има два компонента: сакрокоцигеален, отстранен чрез перинеален достъп, и пресакрален, отстранен чрез лапаротомен достъп. Следователно, в такива случаи е необходима операция чрез комбиниран абдоминоперинеален достъп. Неоткритият и неотстранен пресакрален компонент се превръща в източник на рецидивиращ растеж, докато при първоначално доброкачествен вариант на неоплазмата е възможно нейното злокачествено протичане с развитие на злокачествен рецидив. Преди операцията, за да се избегне нараняване на ректума, в него се поставя тръба, за да се контролира позицията му. Наложително е да се резецира опашната кост, а при широко разпространени лезии - сакрумът. По време на операцията трябва да се вземе предвид видът на тумора (кистозен, солиден). В първия случай е необходимо да се избягва отваряне на кистозни кухини.

Ако след отстраняване на сакрокоцигеалния тумор се получат морфологични данни за доброкачествения характер на процеса, туморът се оценява като зрял тератом и лечението се прекратява. Картината на злокачествено заболяване в хистологичните препарати става основа за диагнозата тератобластом, което изисква химиолъчева терапия. В случай на незрели тератоми, пациентите се оставят под наблюдение след операцията, химиотерапията се провежда само ако се диагностицира рецидив на неоплазмата.

Герминативните тумори на яйчниците, както и други неоплазми на ретроперитонеалното пространство, се отстраняват чрез лапаротомен достъп. Извършва се салпинго-оофоректомия с тумора. В случай на едностранно увреждане на яйчниците, заедно с отстраняването му, трябва да се извърши биопсия на противоположния яйчник. Също така, при отстраняване на тумор на яйчниците е необходимо да се резекция на големия оментум (последният, поради механизма на контактна метастаза, може да бъде засегнат от метастази) и да се извърши биопсия на ретроперитонеалните лимфни възли. Наличието на асцитна течност е индикация за цитологичното ѝ изследване. Двустранното увреждане на тумора е индикация за отстраняване и на двата яйчника.

Характерна особеност на тератомите на яйчниците е възможността за засяване на перитонеума с туморни клетки (т.нар. перитонеална глиоматоза). Перитонеалната глиоматоза може да бъде микроскопска или макроскопска лезия. В случаи на перитонеална глиоматоза е препоръчително да се предпише следоперативна химиотерапия.

Герминативни клетъчни тумори на медиастинума

Ако туморът е локализиран в медиастинума, се извършва торакотомия. В някои случаи, в зависимост от локализацията, е възможна стернотомия.

Герминативни клетъчни тумори на тестиса

В случай на туморно увреждане на тестиса, орхофуникулектомията се извършва от ингвиналния достъп с висока лигация на семенната връв. Отстраняване или биопсия на ретроперитонеалните лимфни възли се извършва (от лапаротомния достъп) като операция от втори план, след програмна химиотерапия по показания.

Ако белодробните метастази, налични преди началото на лечението, персистират на рентгенографии и компютърна томография и се считат за резектабилни, е необходимо тяхното хирургично отстраняване.

Каква е прогнозата за тумори на зародишните клетки?

Злокачествените екстракраниални герминативноклетъчни тумори са имали изключително неблагоприятна прогноза преди ефективна химиотерапия. С използването на химиотерапия е постигната 5-годишна преживяемост от 60-90%. Прогнозата зависи от хистологичния вариант, възрастта, локализацията и разпространението на неоплазмата, както и от началното ниво на туморни маркери. При тератоми на сакрокоцигеалната област прогнозата е по-добра при пациенти до 2 месеца. При тератоми на медиастинума прогнозата е по-добра при пациенти до 15 години. Благоприятните хистологични герминативноклетъчни тумори (терминоми, тератоми без огнища на туморна тъкан или неблагоприятни хистологични варианти) имат по-добра прогноза в сравнение с неблагоприятните (ембрионален карцином, тумор на жълтъчния сак, хориокарцином). Прогнозата е по-лоша при по-високо ниво на туморни маркери преди началото на лечението в сравнение с пациенти с по-ниско ниво.

Негерминоцитни тумори на половите жлези

Негерминогенните тумори на половите жлези са рядкост в детска възраст, но се срещат при деца. Този вид патология изисква диференциална диагностика с такива неоплазми като герминогенни тумори, както и подходящо лечение.

Сертолиомът (сустеноцитом, андробластом) обикновено е доброкачествен. Открива се във всяка възраст, но е по-често срещан при кърмачета момчета. Клинично сертолиомът се проявява с туморно образувание на тестиса. Неоплазмата се състои от сустеноцити, които образуват тръбни структури.

Лейдигом (интерстициално-клетъчен тумор) произхожда от гландулоцити. Обикновено е доброкачествен. Среща се при момчета на възраст от 4 до 9 години. В резултат на хиперсекреция на тестостерон и някои други хормони, при засегнатите момчета започва преждевременно полово развитие. Хистологично неоплазмата е неразличима от ектопичната тъкан на надбъбречната кора. И в двата случая се извършва ингвинална орхофуникулектомия (като опция - орхиектомия от скротумален достъп).

Доброкачествените кисти на яйчниците представляват 50% от всички тумори на яйчниците. Кистите могат да бъдат открити чрез случаен ултразвук, както и чрез лапаротомия, извършена при „остър корем“ с торзия или усукване на кистата. Такива пациенти трябва да се подложат на изследване за туморни маркери преди и след операцията.

Други тумори на яйчниците са изключително редки. Гранулозоклетъчните тумори (текоми) са доброкачествени неоплазми със стромален произход. Туморът се проявява като преждевременно полово развитие. Цистаденокарциномът се различава от други тумори само хистологично. В изолирани случаи е описана първичната проява на неходжкинов злокачествен яйчников лимфом.

Гонадобластомите се откриват при пациенти с дисгенеза на гонадите (истински хермафродитизъм). Женски фенотип с признаци на вирилизация се наблюдава при 80% от пациентите. Останалите 25% от пациентите имат мъжки фенотип с признаци на крипторхизъм, хипоспадия и/или наличие на вътрешни женски полови органи (матка, фалопиеви тръби или техните рудименти). Хистологичното изследване разкрива комбинация от зародишни клетки и елементи от незрели гранулозни, Сертолиеви или Лайдигови клетки. Тези неоплазми трябва да бъдат хирургично отстранени заедно с инсултираните гонади поради висок риск от злокачествено заболяване на последните. Цитогенетично кариотипно изследване се извършва, за да се установи истинският пол на пациента.