Фенилпирувинова олигофрения или фенилкетонурия

Според статистиката, едно на 10-15 хиляди новородени е диагностицирано с генетично обусловена неврокогнитивна патология - фенилпирувинова олигофрения, която се развива поради вродено нарушение на метаболизма на есенциалната аминокиселина фенилаланин.

Болестта е идентифицирана за първи път през 30-те години на миналия век в Норвегия от лекаря Ивар Фьолинг, който я нарича хиперфенилаланинемия. Сега патологията обикновено се нарича фенилкетонурия, нейният код по МКБ 10 е E70.0.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Причини за фенилпирувинова олигофрения

Генетичните причини за фенилпирувинова олигофрения са рецесивно наследяване от дете от родители, които са носители на два мутирали алела на ензима фенилаланин хидроксилаза (фенилаланин-4-монооксигеназа). В резултат на това детето напълно или частично няма този ензим, който е необходим за разграждането на фенилаланин (протеиногенна α-амино-β-фенилпропионова киселина) до тирозин [2-амино-3-(4-хидроксифенил)пропанова киселина].

Генетиците са установили, че патогенезата на това заболяване е свързана с повече от 500 различни хомозиготни или хетерозиготни структурни мутации в хромозома 12 - в гените на чернодробния ензим фенилаланин хидроксилаза 12q23.2 или 12q22-q24.1. Генната мутация води до факта, че нивото на този ензим, необходимо за окислението на фенилаланина, съдържащ се в протеиновата храна, намалява 4 или повече пъти.

В резултат на това, от една страна, се наблюдава натрупване на излишен фенилаланин в кръвта, което е токсично за развитието на мозъка. В този случай фенилаланинът, който не може да се превърне в тирозин, се разгражда чрез деаминиране, за да се получи фенилпировинова киселина (2-оксо-3-фенилпропионова киселина или фенилпируват). Тази киселина, от своя страна, се превръща във фенилоцетна киселина (фенилацетат) и фенилмлечна киселина (фениллактат), които имат отрицателен ефект върху клетките на мозъка и централната нервна система.

От друга страна, основните причини за фенилпирувинова олигофрения (вроден дефицит на фенилаланин хидроксилаза и неговото следствие - излишък на фенилаланин) водят до намаляване на нивата на други аминокиселини в мозъка (триптофан, треонин, метионин, валин, изолевцин, левцин), което напълно нарушава процеса на биосинтез на невротрансмитери, предаващи нервните импулси - допамин и норепинефрин - и причинява прогресивно увреждане на психическото и физическото развитие при децата.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Симптоми на фенилпирувинова олигофрения

Излишъкът от фенилаланин в организма се проявява при кърмачета, като първите му признаци са: летаргия и сънливост; проблеми със сукането; конвулсии; повръщане; екзематозни лезии на епидермиса; мухлясала (миша) миризма на тялото, урината и дъха (поради повишеното съдържание на фенилацетат, който се окислява до фенилкетони).

Наблюдават се следните типични симптоми на фенилпирувинова олигофрения: забавяне на растежа; мускулна хиперкинеза, тремор или намален мускулен тонус; психотични пристъпи, придружени от немотивирана раздразнителност и гняв; намалени интелектуални способности или умствена изостаналост.

Децата с фенилкетонурия също имат хипопигментация - значително по-светъл и по-тънък цвят на кожата, косата и очите в сравнение с родителите си. Непосредствената причина за този симптом е дефицит на тирозин, който при окисляване в меланоцитите на епидермиса образува пигмента меланин.

Както отбелязват специалисти в областта на детската психиатрия, клиничната картина на фенилпирувиновата олигофрения зависи от степента на увреждане на мозъчните клетки и бебе с патологията може да изглежда нормално през първите няколко месеца от живота си. Ако заболяването не е било открито веднага след раждането и детето не е получавало лечение дълго време, тогава последствията са: необратимо увреждане на мозъка и неговите усложнения под формата на тежка или дълбока умствена изостаналост (имбецилност или идиотия).

И тогава могат да се появят следните симптоми на фенилпирувинова олигофрения: нисък ръст, краниофациални аномалии (микроцефалия, изпъкнала горна челюст, широко разположени зъби, нарушено развитие на зъбния емайл), повишен мускулен тонус и сухожилни рефлекси, хиперактивност, лоша координация на движенията и неловка походка, повишена раздразнителност и други поведенчески и неврологични проблеми до психични разстройства.

Диагностика на фенилпирувинова олигофрения

Ранната диагностика на фенилпирувиновата олигофрения и бързото лечение са изключително важни, намалявайки риска от развитие на умствена изостаналост от 80-90% на 6-8% (според CLIMB – Национален информационен център за метаболитни заболявания, Великобритания).

За тази цел, неонатален скрининг за фенилкетонурия трябва да се проведе при кърмачета на третия до четвъртия ден след раждането (при изключителни обстоятелства между 5-ия и 8-ия ден), като се използва микробиологичен кръвен тест за съдържание на фенилаланин – т.нар. тест на Гътри.

Биохимичните изследвания на урината за фенилпируват също разкриват фенилкетонурия при новородени, но този тест трябва да се прави само 10-12 дни след раждането. Следователно, международният диагностичен стандарт е определянето на концентрацията на фенилаланин в кръвната плазма.

Съвременната инструментална диагностика, базирана на нови технологии, като тандемна масспектрометрия, ни позволява да откриваме много вродени метаболитни нарушения, водещи до интелектуални затруднения. Това осигурява диференциална диагностика на генетични метаболитни патологии, включително: галактоземия, кетонурия (нарушения на метаболизма на левцин, изолевцин и валин), хомоцистинурия, глутарова ацидурия, изовалерианова ацидемия, сърповидно-клетъчна анемия, тирозинемия, вроден хипотиреоидизъм и др.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Лечение на фенилпирувинова олигофрения

Диетичната терапия е практически единственото ефективно лечение за фенилпирувинова олигофрения, което позволява на мозъка да се развива нормално. Но когато се започва лечение при деца над три или четири години, диетичната терапия няма да елиминира симптомите на вече възникналата патология.

Кърмачетата с дефицит на фенилаланин хидроксилаза не могат да консумират кърма и за тях има специални формули без фенилаланин - Lofenalac, Afenilak, Aminogran, Milupa pku1 (pku2 и pku3), Periflex Infanta, XP Maxamum.

Диетата изключва консумацията на месо, риба, птици, мляко, яйца, сирене, извара, сладолед, бобови растения, ядки и много други продукти, съдържащи протеини. Казеиновият хидролизат се използва като хранителен заместител на забранените продукти за поддържане на баланса на протеините в организма - смес от аминокиселини без фенилаланин, извлечена от млечен протеин (лекарства Берлофан или Ипофенат).

Ако по-рано лекарите са смятали, че приемът на смеси без фенилаланин и спазването на специална диета трябва да продължи до 10 години (тоест до края на процесите на миелинизация на мозъка), сега е известно, че спирането на лечението може да доведе до по-интензивен ход на фенилпирувинова олигофрения и необратими последици. Докато пациентите, които спазват диетични ограничения, не показват никакви симптоми.

Днес лекарствата за лечение на фенилпирувинова олигофрения (фенилкетонурия) са представени от лекарството Куван на базата на сапроптерин дихидрохлорид - синтетичен заместител на кофактора на ензима фенилаланин хидроксилаза тетрахидробиоптерин (BH4). Таблетките Куван, разтворени във вода, се приемат веднъж дневно - сутрин, по време на хранене. Дозата се изчислява индивидуално - в съответствие с телесното тегло на пациента (10 mg на килограм). Страничните ефекти на лекарството включват воднист секрет от носа, запушен нос, главоболие, болка в ларинкса, повръщане, диария и понякога - коремна болка. Приемът на това лекарство не отменя диетата против фенилаланин. Инструкциите за лекарството отбелязват, че употребата му при деца под четиригодишна възраст не е проучена.

В този случай лечението на фенилпирувинова олигофрения се провежда с постоянно наблюдение на нивото на фенилаланин в кръвта.

Фенилпирувиновата олигофрения или фенилкетонурия е наследствено заболяване и не може да бъде предотвратена. Въпреки това, когато се планира да има деца, е възможна превенция - ензимен кръвен тест и генетичен тест, за да се установи дали бъдещите родители са носители на мутантния ген. Кръвни тестове за фенилаланин могат да се правят и по време на бременност.

Както пише Journal of Inherited Metabolic Disease, „прогнозата за пациенти с тази патология, ако не се лекува, е максимална продължителност на живота до 30 години в статут на инвалид с тежко увреждане на мозъчната функция (тъй като нивото на фенилаланин в кръвта ще се увеличава с времето), а с лечение – до напреднала възраст, с висше образование и успешна кариера“.