Ендотелна дисфункция при пациенти с псориазис и статини

Псориазисът е един от най-важните медицински и социални проблеми на съвременната дерматология. Значението на това заболяване се дължи на високата му популационна честота (2-3%), системни прояви, резистентност към традиционната терапия и значително намаляване на качеството на живот на пациентите.

Псориазисът е хронична рецидивираща дерматоза с многофакторен характер, характеризираща се с хиперпролиферация и нарушена диференциация на епидермалните клетки, възпалителна реакция в дермата. Заболяването се характеризира с често увреждане на ставите и възможно засягане на други органи в патологичния процес (сърце и кръвоносни съдове, очи, черва, бъбреци). Засиленото внимание към това заболяване се дължи не само на високия дял на дерматозите сред другите кожни заболявания, но и на нарастващата заболеваемост, по-честите случаи на тежко протичане, засягането на млади хора, ранната инвалидизация на пациентите.

Псориазисът понастоящем се счита за имунно-медиирано възпалително кожно заболяване. Имунологичните механизми на развитие са от Th-1 тип, като клетъчният отговор е съпроводен с експресията на интерферон (IFN) γ, тумор некрозис фактор (TNF) α, производство на интерлевкини (IL) 1, 2, 6, 8, 17 и др.

Пациентите с различни имуномедиирани заболявания, включително псориазис, имат висок риск от развитие на „системни“ съпътстващи заболявания, като сърдечно-съдови заболявания (ССЗ), затлъстяване, диабет, лимфом, множествена склероза. Почти половината от пациентите с псориазис над 65-годишна възраст имат 2-3 съпътстващи заболявания. При псориазис съпътстващите сърдечно-съдови заболявания са по-чести, отколкото в общата популация (почти 39% от пациентите) - артериална хипертония (1,5 пъти по-често), исхемична болест на сърцето и др. При 14% от младите пациенти с псориазис се регистрира съпътстваща сърдечно-съдова патология под формата на различни ритъмни нарушения, леки сърдечни аномалии (пролапс на митралната клапа, анормално разположени хорди), артериална хипертония.

Голямо проучване върху разпространението на сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) включва 130 000 истории на заболяване на пациенти с псориазис. При тежък псориазис артериална хипертония е установена при 20% (в контролната група - 11,9%), захарен диабет при 7,1% (в контролната група - 3,3%), затлъстяване при 20,7% (в контролната група - 13,2%), хиперлипидемия при 6% от пациентите (в контролната група - 3,3%). При псориазис се наблюдава по-висок процент пушачи - 30,1% (в контролната група - 21,3%). При по-леки дерматози разликите в сравнение с контролната група са по-слабо изразени, но запазват статистическа значимост. Подобни данни са получени при анализа на пациенти с псориазис в проучването EXPRESS-II с инфликсимаб. Честотата на захарен диабет е 9,9%, артериална хипертония - 21,1%, хиперлипидемия - 18,4%, което значително надвишава показателите в общата популация. Идентифицирани са няколко механизма на повишено артериално налягане при псориазис. Първо, наблюдава се по-високо производство на ендотелин-1, мощен вазоконстрикторен фактор, от кератиноцитите. Второ, повишените нива на окисление на свободните радикали при псориазис водят до нарушена ендотелна функция и бионаличност на NO.

Европейски учени, въз основа на ретроспективни данни, твърдят, че псориазисът е независим рисков фактор за миокарден инфаркт. Освен това, най-голям риск от миокарден инфаркт е при млади пациенти с тежки прояви на псориазис. Наблюдавано е 50% увеличение на риска от смърт от сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) при млади хора, страдащи от псориазис. Продължителността на живота на такива пациенти е по-кратка от тази на здравите хора: с 3,5 години за мъжете и с 4,4 години за жените.

Псориазисът е съпроводен с повишаване на сърдечната честота както през деня, така и през нощта според Холтер мониторинг, суправентрикуларна аритмия. При тежки случаи на псориазис се развива хиперкоагулационно състояние.

Тромбоцитите се прилепват към активирани ендотелни клетки, секретират редица провъзпалителни цитокини, създавайки основата за ранното образуване на атеросклеротична плака при псориазис.

Предполага се, че развитието на съпътстващи заболявания най-вероятно се основава на общата патогенеза на свързаните заболявания и не зависи от икономически фактори, достъп до медицински грижи и др. Възпалението играе ключова роля в патогенезата на много хронични възпалителни системни заболявания, включително псориазис, ревматоиден артрит, системен лупус еритематозус, както и в развитието на атеросклероза. В съвременната доктрина за псориазиса значителна патогенетична роля се отдава на хроничното възпаление, което, наред с имунопатологичния патогенетичен „компонент“ (имунопатологичен характер на възпалението), води до метаболитни и съдови нарушения.

Според клинични проучвания, самият псориазис може да бъде рисков фактор за атеросклероза, което е в съответствие с добре познатата идея за ролята на хроничното системно възпаление в развитието на заболяванията. Клинични и експериментални проучвания показват, че ключова роля в развитието на атеросклерозата и псориазиса играят главно едни и същи цитокини (IL-1, -6, TNF a и др.). Причината за асоциацията на псориазиса с атеросклерозата остава предмет на научен дебат, но при тези патологични състояния може да възникне активиране на генерализирано неспецифично възпаление и увреждане на ендотела от реактивни свободни радикали, окислени липопротеини с ниска плътност (LDL), високо хидростатично налягане, хипергликемия и др. Дисфункцията на ендотела е един от универсалните механизми на патогенезата на много заболявания, водещ до ускорено развитие на ангиопатии, атеросклероза и др.

В литературата има малко информация за функционалното състояние на съдовия ендотел при псориазис. При мъже пациенти с псориазис е установено повишаване на активността на фактора на фон Вилебранд, ендотелин I, особено при разпространения процес и в комбинация с метаболитен синдром. Дисфункцията на ендотела при пациенти с псориазис и артериална хипертония вероятно се дължи на нарушение на активността на оксидативния метаболизъм на L-аргинин и се проявява с намаляване на бионаличността на NO и високо ниво на неговата инактивация, състояние на оксидативен стрес и нарушение на антиоксидантното състояние. При пациенти с псориазис, според ултразвуково изследване, ендотелната функция е нарушена, интима-медиалният слой е удебелен в сравнение със здрави индивиди, което ни позволява да разглеждаме псориазиса като независим фактор на субклиничната атеросклероза.

Ендотелното увреждане може да е резултат от различни фактори, включително повишен хомоцистеин, LDL, инсулинова резистентност и др., чието ниво корелира с ендотелна дисфункция. Натрупаните клинични и статистически данни от проучвания потвърждават фактите за нарушения на липидния метаболизъм при псориазис, характерни за атеросклеротичния процес. Дислипидемия тип IIb, която е комбинирана с тежък псориазис, е открита при 72,3% от пациентите с псориазис, а със сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) - при 60% от пациентите. Атерогенен серумен профил е наблюдаван при мъже пациенти с псориазис със съпътстваща артериална хипертония. Повтарящото се ендотелно увреждане (механичен натиск върху съдовите стени при артериална хипертония и др.) и повишеният фокален приток на плазмени липопротеини са основните механизми на атерогенезата.

Показахме наличието на ендотелна дисфункция при пациенти с често срещан псориазис, въз основа на изследване на съдържанието в кръвния серум на някои фактори, увреждащи ендотела, и вещества, с които ендотелът регулира съдовия растеж. Един от многото биохимични маркери, насочени към идентифициране на ендотелна дисфункция, е С-реактивният протеин (CRP). При пациенти с псориазис е установено значително повишаване на съдържанието на съдов ендотелен растежен фактор (VEGF) в кръвта. При 83,9% от пациентите нивото на VEGF надвишава 200 pg/ml (повече от 3 пъти в сравнение с контролната група). Степента на промяна в този показател зависи от стадия и разпространението на дерматозата, наличието на съпътстваща (сърдечно-съдова) патология, нарушения на липидния метаболизъм. Значително повишаване на съдържанието на CRP е наблюдавано при пациенти с често срещан псориазис. Установена е пряка корелация между нивото на CRP и индекса PASI. Изследването на параметрите на липидния спектър на кръвния серум ни позволи да установим нарушения на липидния метаболизъм при 68% от пациентите, достоверни разлики в TC, LDL-C, VLDL-C и TG при пациенти под и над 45-годишна възраст в сравнение с тези при здрави индивиди (p < 0,05). Хиперхолестеролемия е установена при 30,8% от пациентите под 45-годишна възраст и 75,0% от пациентите над 45-годишна възраст. При 68% от пациентите нивото на LDL-C е по-високо от нормалното, а хипертриглицеридемия е установена при повечето от изследваните лица. Съдържанието на HDL-C е по-ниско, отколкото при здрави индивиди, в 56% от случаите, по-често при пациенти над 45-годишна възраст.

Изборът на лечение за пациент с псориазис обикновено се определя от тежестта на заболяването. Според някои оценки, локалното лечение е ефективно при 60-75% от пациентите, но в случай на широко разпространен псориазис е необходимо допълнително приложение на фототерапия, системно лечение или комбинация от двете. Всички системни методи за лечение на псориазис са предназначени за кратки курсове поради значителен набор от клинично значими странични ефекти на използваните лекарства. Системната терапия не позволява контролиране на протичането на заболяването за дълго време; пациентите с тежки форми на псориазис често са разочаровани от ниската ефективност на лечението. Необходимо е да се отбележи ефектът на системната терапия (цитостатици) на псориазис върху състоянието на съдовия ендотел и съответно повишен риск от развитие на сърдечно-съдови усложнения. По този начин, лечението с метотрексат, наред с хепатотоксичното действие, е съпроводено със значително повишаване на нивото на хомоцистеин, един от маркерите за риск от развитие на сърдечно-съдови заболявания. Неблагоприятните промени в липидния метаболизъм също са характерни за терапията с ацитретин. Циклоспоринът има нефротоксичен ефект, причинява метаболитни нарушения под формата на хипертриглицеридемия и хиперхолестеролемия. През последните години все повече внимание се обръща на употребата на HMG-CoA редуктазни инхибитори - статини при различни хронични възпалителни заболявания. При пациенти с ревматоиден артрит е установена благоприятна връзка между употребата на статини (симвастатин, аторвастатин), активността на заболяването и нивата на маркерите на възпалението - CRP, IL-6 и др. Съществува мнение, че статините, които са липидопонижаващи средства, имат и редица допълнителни нелипидни, плейотропни ефекти и могат да се използват при пациенти с хронични възпалителни кожни заболявания (ограничена склеродермия, хроничен лупус еритематозус). Органопротективните ефекти на статините - подобрена ендотелна функция, намалени нива на маркери на възпаление, тъканно разрушаване - се развиват много по-бързо от намаляването на съдържанието на TC в кръвта. При пациенти с хронични възпалителни кожни заболявания едно от най-важните при осъществяването на механизмите на действие на статините са техните имуномодулиращи свойства. Статините имат способността да намаляват експресията и действието на различни молекули върху повърхността на левкоцитите, способни са да блокират трансендотелната миграция и хемотаксиса на неутрофилите, секрецията на някои провъзпалителни цитокини, като TNF a, INF y.

През 2007 г. бяха представени резултатите от първото проучване на симвастатин при пациенти с псориазис. Терапията със симвастатин на 7 пациенти в продължение на 8 седмици доведе до достоверно понижение на PASI индекса с 47,3%, както и до подобрение в качеството на живот според скалата DLQJ. Лечението на 48 пациенти с широко разпространен псориазис и артериална хипертония с аторвастатин в комбинация със стандартна терапия значително намали съдържанието на TC, TG и LDL, както и PASI индекса до края на първия месец от лечението. До 6-ия месец от терапията се наблюдава по-нататъшно повишаване на клиничния ефект.

Розувастатин е статин от последно поколение, напълно синтетичен инхибитор на HMG-CoA редуктазата. Лекарството има най-дълъг полуживот сред всички статини и е единственият статин, който се метаболизира минимално от цитохром P450 системата и следователно вероятността от взаимодействието му с много лекарства е ниска. Това свойство на розувастатин улеснява приложението му като част от комплексна терапия при пациенти. Молекулите на розувастатин са по-хидрофилни от молекулите на повечето други статини, силно селективни за хепатоцитните мембрани и имат по-изразен инхибиращ ефект върху синтеза на LDL-C в сравнение с други статини. Една от основните характеристики на розувастатин е неговата липидопонижаваща ефикасност още при начална доза (10 mg на ден), която се увеличава с увеличаване на дозата до максимума. Установено е също, че лекарството е способно надеждно да повиши нивото на HDL-C, който е независим маркер за сърдечно-съдов риск, и по този ефект превъзхожда аторвастатин. Мощният противовъзпалителен потенциал на розувастатин може да се обясни със способността му да навлиза в системното кръвообращение в много високи концентрации, докато други статини „работят“ само в черния дроб.

Опитът от употребата на розувастатин (в доза от 10 mg) в комбинирана терапия при 24 пациенти с често срещан псориазис на възраст 47-65 години показва не само хиполипидемичен, но и противовъзпалителен ефект на лекарството до края на 4-та седмица. По време на терапията с розувастатин е получено достоверно намаление на нивата на VEGF (с 36,2%) и CRP (с 54,4%), TC (с 25,3%), TG (с 32,6%), LDL-C (с 36,4%) спрямо стойностите преди лечението. Отбелязано е достоверно намаление на стойността на PASI индекса (от 19,3±2,3 до 11,4±1,1 точки).

Трябва да се отбележи, че по време на приема на розувастатин не са открити странични ефекти, както и промени в нивото на чернодробните трансаминази, билирубина и кръвната захар.

По този начин, терапията с розувастатин доведе не само до намаляване на атерогенните липидни фракции и възпалителни фактори, но и до намаляване на нивото на съдовия ендотелен растежен фактор. Липсата на корелация между CRP и VEGF предполага, че намаляването на VEGF е директен ефект на лекарството, а не ефект, медииран чрез ефекта върху кръвните липиди и възпалителните фактори. Вече е доказано, че ефектите на статините са многостранни - те имат положителен ефект върху липидния спектър, растежа на тумора, инхибирайки развитието на този процес, и имат благоприятен плейотропен ефект (включително подобрена ендотелна функция, повишена биоактивност на азотен оксид и евентуално стабилизиране на псориатичните и атеросклеротичните плаки поради инхибиране на ангиогенезата в тях). Предвид описаните по-горе ефекти на статините, както и безопасността на тяхното приложение, възможността за перорално приложение и относително ниската цена, изглежда целесъобразно да се използват при псориазис.

Е. И. Сариан. Ендотелна дисфункция при пациенти с псориазис и статини // Международно медицинско списание - № 3 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]