Диагностика на забавен пубертет

Определя се наличието на стигми на наследствени и вродени синдроми и характеристиките на пубертета както на родителите, така и на непосредствените роднини (I и II степен на родство). Фамилна анамнеза трябва да се събере по време на разговор с роднините на пациента, предимно с майката. Оценяват се характеристиките на вътрематочното развитие, протичането на неонаталния период, темповете на растеж и психосоматичното развитие; определят се условията на живот и хранителните характеристики на момичето от момента на раждане, данни за физически, психологически и емоционален стрес; уточняват се възрастта и естеството на операциите, протичането и лечението на претърпените заболявания през годините от живота. Особено внимание трябва да се обърне на информацията за наличието на безплодие и ендокринни заболявания при роднини, както и на инфекциозни и соматични заболявания при дете през първата година от живота, заболявания на централната нервна система, травматични мозъчни увреждания, тъй като наличието на тези състояния и заболявания при момичетата значително увеличава вероятността от неблагоприятна прогноза за възстановяване на функцията на репродуктивната система. Повечето момичета с фамилен забавен пубертет имат анамнеза за късно менархе при майката и други близки роднини от женски пол и забавен и изостанал полово окосмяване или развитие на външните гениталии при бащите. При пациенти със синдром на Калман трябва да се изясни наличието на роднини с намалена обонятелна функция или пълна аносмия.

Майките на момичета с дисгенезия на половите жлези често посочват излагане на вредни химикали и физични фактори по време на бременност, високо или често облъчване (рентгеново, ултрависокочестотно, лазерно и ултразвуково облъчване), метаболитни и хормонални нарушения, интоксикация поради употребата на ембриотоксични лекарства и наркотични вещества, остри инфекциозни заболявания, особено с вирусен характер.

До пубертета развитието на дете с XY гонадна дисгенезия не се различава от това на неговите връстници. По време на юношеството, въпреки навременното полово окосмяване, няма развитие на млечните жлези и не се появява менархе.

Физически преглед

Включва общ преглед, измерване на ръст и телесно тегло. Едновременно с това се записват характеристиките на разпределението и степента на развитие на подкожната мастна тъкан, ръстът и телесното тегло се сравняват с регионалните възрастови стандарти; отбелязват се признаци на наследствени синдроми, белези след операции, включително по черепа.

Етапите на пубертета при момичетата се оценяват, като се взема предвид степента на развитие на млечните жлези и растежа на гениталното (пубисно) окосмяване (критерии на Танер от 1969 г. със съвременни изменения).

При изследване на външните гениталии, освен линията на окосмяването по срамните устни, се оценяват формата и размерът на клитора, големите и малките срамни устни, структурните особености на химена и външния отвор на уретрата. Обръща се внимание на цвета на кожата на срамните устни, цвета на лигавицата на вестибюла на влагалището и естеството на секретите от гениталния тракт. Изследването на стените на влагалището и шийката на матката (вагиноскопия) трябва да се извършва с помощта на специални тръби или детски огледала с различни размери с осветление. За да се намали вероятността от диагностични грешки, трябва да се извърши ректоабдоминален преглед след почистваща клизма в деня преди прегледа.

Лабораторни изследвания

Определяне на нивата на хормоните в кръвта.

• Определянето на нивото на FSH, LH, естрадиол и дехидроепиандростерон сулфат (и, ако е показано, тестостерон, кортизол, 17-хидроксипрогестерон, прегненолон, прогестерон, соматотропин, пролактин, TSH, свободен тироксин, антитела към тироидна пероксидаза) позволява да се изяснят хормоналните нарушения, лежащи в основата на забавянето на пубертета. При конституционално забавяне на пубертета и хипогонадотропен хипогонадизъм се наблюдава намаляване на концентрацията на LH и FSH. При първично увреждане на гонадите при момичета на възраст 11-12 години нивото на гонадотропни хормони е многократно по-високо от горната граница на нормата за жени в репродуктивна възраст. При всички пациенти със забавен пубертет нивото на естрадиол съответства на препубертетните стойности (по-малко от 60 pmol/l). Съдържанието на дехидроепиандростерон сулфат при момичета с хипергонадотропен хипогонадизъм съответства на възрастта; при хипогонадотропен хипогонадизъм, включително функционален хипогонадизъм, нивото му е под възрастовата норма.

• Тест с агонисти (аналози) на GnRH (при пациенти с костна възраст под 11 години не е информативен). Изследването се провежда сутрин след пълен нощен сън. Тъй като секрецията на гонадотропини е импулсна, началните стойности на LH и FSH трябва да се определят два пъти - 15 минути преди и непосредствено преди прилагането на гонадотропин-освобождаващ хормон. Базалната концентрация се изчислява като средноаритметична стойност на две измервания. Дневен препарат, съдържащ аналог на GnRH, се прилага бързо интравенозно еднократно в доза от 25-50 μg/m2 ⁽ обикновено 100 μg) с вземане на венозна кръв в началото, на 30, 45, 60 и 90 минути. Началното ниво на гонадотропини се сравнява с всякакви три най-високи стимулирани стойности. Максималното повишаване на нивата на LH обикновено се определя 30 минути след прилагането на лекарството, а на FSH - на 60-90 минути. Повишаването на нивото на гонадотропини (същото важи и за LH и FSH) до стойности над 5 IU/L показва достатъчен резерв и функционален капацитет на хипофизната жлеза при пациенти с функционална незрялост и заболявания на хипоталамуса. Повишаването на нивото на FSH до 10 IU/L или повече и преобладаването му над нивото на LH може да показва предстояща менархе (в годината на прегледа). Обратно, преобладаването на стимулираното ниво на LH над съдържанието на FSH е чест признак на частични ензимни дефекти в синтеза на полови стероиди при пациенти със забавен пубертет. Липсата на динамика или незначителното повишаване на стимулираното ниво на гонадотропини (под пубертетните стойности от 5 IU/L) показва намален резервен капацитет на хипофизната жлеза при пациенти с вроден или органичен хипопитуитаризъм. Отрицателният тест не позволява разграничаване между патологии на хипоталамуса и хипофизната жлеза. Хиперреактивно (30 или повече пъти) повишаване на нивата на LH в отговор на въвеждането на GnRH предполага неблагоприятна прогноза за възстановително нехормонално лечение на момичета със забавен пубертет. В същото време, хиперсекрецията на гонадотропни хормони в отговор на въвеждането на GnRH агонист (аналог) (повишаване на нивата на LH и FSH до 50 IU/l или повече), включително при пациенти с първоначално препубертетни нива на гонадотропин, е характерна за забавен пубертет поради вродена или придобита яйчникова недостатъчност.
• Определяне на нивото на естрадиол във венозна кръв 4 часа и 5-7 дни след прилагане на аналог на GnRH. Достоверно повишаване на естрадиола се установява при момичета с функционално забавяне на пубертета и вродени дефекти на GnRH рецепторите.
• Определяне на нивото на LH на всеки 20-30 минути през нощта или общото му дневно отделяне с урината. Повишената нощна секреция на LH при пациенти със серумни гонадотропини на препубертетно ниво позволява диагностициране на конституционалния вариант на PPD и липсата на разлики между нощните и дневните нива на LH - хипогонадотропен хипогонадизъм.
• Цитогенетичното изследване (определяне на кариотипа) се извършва за навременно откриване на Y хромозомата или нейните фрагменти при пациенти с хипергонадотропно забавяне на пубертета. Молекулярно-генетичните изследвания разкриват мутации в SRY гена при приблизително 20% от пациентите.
• Определяне на автоантитела към яйчникови антигени при съмнение за автоимунен характер на яйчникова недостатъчност.

Инструментални методи

• Ехографията на тазовите органи при момичета с функционално забавен пубертет позволява да се оцени степента на развитие на матката и яйчниците, включително откриване на увеличение на диаметъра на кистозните фоликули в отговор на тест с GnRH агонисти. При конституционалната форма на забавен пубертет матката и половите жлези се визуализират добре, имат препубертетни размери и при повечето пациенти се откриват единични фоликули в яйчниците. При хипогонадотропен хипогонадизъм матката и яйчниците са силно недоразвити, а при хипергонадотропен хипогонадизъм вместо яйчници или тестиси се откриват снопчета, на които липсва фоликуларен апарат, чийто предно-заден размер не надвишава 1 см (при липса на тумор в половата жлеза).
• Ултразвуково изследване на щитовидната жлеза и вътрешните органи (по показания) при пациенти с хронични соматични и ендокринни заболявания.
• Ултразвук на млечните жлези. Картината съответства на период на относителен покой, типичен за момичетата в предпубертетна възраст.
• Рентгенова снимка на лявата ръка и китка за определяне на костната възраст и прогнозата за растеж. При конституционално забавяне на пубертета, костната възраст, растежът и пубертетът съответстват взаимно. При изолирано гонадотропно или гонадно забавяне на пубертета, костната възраст изостава значително от календарната възраст, като не надвишава 11,5-12 години до момента на физиологичното завършване на пубертета.
• ЯМР на мозъка позволява да се изясни състоянието на хипоталамо-хипофизната област при хипогонадотропна форма на забавен пубертет. Сканирането на хипофизната жлеза и хипоталамуса с малка стъпка, включително допълнено с контрастиране на съдовата мрежа, позволява откриването на тумори с диаметър повече от 5 mm, вродена и придобита хипоплазия или аплазия на хипофизната жлеза и хипоталамуса, мозъчносъдови аномалии, ектопия на неврохипофизата, отсъствие или тежко недоразвитие на обонятелните луковици при пациенти със синдром на Калман.
• Рентгеновата снимка на черепа е надежден информативен метод за диагностициране на тумори на хипоталамо-хипофизната област, които деформират турското седло (разширяване на входа, разрушаване на гърба, увеличаване на размера, изтъняване и деформация на контура на стените и дъното).
• Денситометрията (рентгенова абсорбциометрия) е показана за всички момичета със забавен пубертет с цел ранна диагностика на дефицит на костна минерална плътност.
• Офталмоскопията има диагностична стойност за диагностициране на специфичен пигментозен ретинит при пациенти със синдром на Laurence-Moon-Bardet-Biedl, дефекти в цветното зрение и колобом на ретината при пациенти със синдром на Kallmann, ретинопатия при пациенти със забавен пубертет поради захарен диабет, хронична чернодробна и бъбречна недостатъчност, и определяне на зрителните полета - за оценка на степента на увреждане на зрителната хиазма от мозъчни тумори.
• Изследване на слуха, ако се подозира изолиран дефицит на гонадотропин или синдром на Търнър с минимални клинични прояви.
• Обонятелно изследване за предполагаем синдром на Калман при пациенти с хипогонадотропен хипогонадизъм.

Диференциална диагностика

Конституционна форма на ZPS

Родителите на момичета със забавен пубертет имат сходни темпове на пубертет и растеж (два пъти по-често от майката). Пациентките имат изоставане в растежа и телесното тегло от 3 до 6 месеца от живота си, което води до умерено забавяне на физическото развитие на възраст 2-3 години. Към момента на прегледа ръстът на момичетата, като правило, съответства на показателите от 3-25-и персентил на здрави връстници. Намаляване на съотношението на горната и долната част на тялото е възможно поради по-дълъг растеж на долните крайници с бавна осификация на епифизите на тръбните кости. Скоростта на линейния растеж при тази форма на забавен пубертет е най-малко 3,7 см/г. Пубертетният растежен скок е по-слабо изразен и се проявява на възраст от 14 до 18 години. Телесното тегло на пациентите съответства на възрастовите стандарти, но фигурата остава инфантилна поради слабото натрупване на подкожна мазнина по бедрата и седалището. Биологичната възраст изостава от хронологичната възраст с 1,6-4 години. Няма соматични аномалии, развитието на всички органи и системи изостава с равен брой години (ретардация). Характерна особеност на конституционалната форма на забавен пубертет е съответствието на физическото (ръст) и половото (млечни жлези и срамно окосмяване) съзряване с нивото на биологична зрялост (костна възраст) и същото изоставане на тези параметри от календарната възраст. По време на гинекологичен преглед се установяват недостатъчно развитие на големите и малките срамни устни, тънка лигавица на вулвата, влагалището и шийката на матката и недоразвитие на матката.

Хипогонадотропен хипогонадизъм

• В клиничната картина признаците на значително забавяне на пубертета се комбинират със симптоми на хромозомни заболявания, неврологични симптоми (при обширни, посттравматични и поствъзпалителни заболявания на централната нервна система), характерни промени в психичното състояние (анорексия нервоза и булимия), специфични признаци на ендокринни и тежки хронични соматични заболявания.
• Момичетата със синдром на Калман имат физическо развитие, което не се различава от регионалните възрастови норми. Забавеният пубертет е силно изразен. Най-честият симптом на синдрома е аносмия или хипосмия. Възможни са загуба на слуха, церебрална атаксия, нистагъм, епилепсия и дефекти в развитието (цепнатина на устната или твърдото небце, нечифтен максиларен резец, аплазия или хипоплазия на зрителния нерв и бъбрека, скъсяване на метакарпалните кости).
• Пациентите със синдром на Прадер-Уили проявяват признаци като неонатална мускулна хипотония, пристъпи на летаргия, хиперфагия, нанизъм, намален размер на ръцете и краката и скъсени пръсти, булимия и морбидно затлъстяване, умерена умствена изостаналост, изразен инат и досада от ранно детство. Момичетата имат характерни черти на лицето (бадемови очи, близко разположени очи, тясно лице, триъгълна уста).
• При синдрома на Лорънс-Мун-Барде-Бидъл, най-значимият симптом, освен нанизма и ранното затлъстяване, е пигментният ретинит и ретиналният колобом. Други симптоми на заболяването включват спастична параплегия на новородени, полидактилия, кистозна дисплазия на бъбреците, умствена изостаналост и захарен диабет.
• Момичетата със синдром на Ръсел имат изразено забавяне във физическото развитие (джудже) и липса на пубертет, асиметрия в скелетното развитие, включително лицевите кости на черепа, характерно триъгълно лице поради недоразвитие на долната челюст (хипогнатия) и пигментни петна с цвят на кафе по кожата на тялото.
• Синдромът на Ханд-Шюлер-Крисчън, причинен от множествена ектопия и пролиферация на хистиоцити в мозъка, включително хипоталамуса, стъблото и задния лоб на хипофизната жлеза, върху кожата, във вътрешните органи и костите, се проявява като забавяне на растежа и забавен пубертет, безвкусен диабет и симптоми на увреждане на съответните органи и тъкани. При инфилтрация на орбитата се наблюдава екзофталм, на челюстните кости - загуба на зъби, на темпоралните и мамиларните кости - хроничен отит и загуба на слуха, на костите на крайниците и ребрата - еозинофилни грануломи и фрактури, а във вътрешните органи се наблюдават симптоми на множествен туморен растеж.
• Наличието на вродена мутация в гена на GnRH рецептора може да се предположи при момичета, които нямат други причини за забавен пубертет, но при чието изследване са открити изразени прояви на дефицит на естрогенни ефекти. Нормални или умерено намалени нива на LH и FSH (обикновено под 5 IU/L) със съдържание на други хипофизни хормони в нормални граници и липса на аномалии в развитието.
• За разлика от конституционалното забавяне на пубертета, признаците на хипогонадотропен хипогонадизъм не изчезват с възрастта.

Хипергонадотропен хипогонадизъм

• При синдрома на Търнър и неговите варианти, пациентите с така наречената типична форма на гонадна дисгенеза, които имат структурни аномалии на единична Х хромозома (Х монозомия), особено на късото ѝ рамо, са най-обременени с патологични признаци. При раждането тези деца имат ниско телесно тегло и лимфедем на ръцете и краката (синдром на Боневи-Улрих). Темпите на растеж до 3 години са относително стабилни и се различават леко от нормата, но костната възраст при пациенти на 3-годишна възраст изостава с 1 година. Впоследствие забавянето на темповете на растеж прогресира и костната възраст изостава още повече. Пубертетният скок в растежа се измества към 15-16 години и не надвишава 3 см. Типични външни прояви на синдрома на Търнър: непропорционално голяма щитовидна жлеза в гръдния кош с широко разположени зърна на недоразвити млечни жлези; валгусно отклонение на лактите и коленните стави; множество родилни петна или витилиго; хипоплазия на крайните фаланги на четвъртия и петия пръст и ноктите; къса „сфинксова шия“ с птеригоидни гънки на кожата, простиращи се от ушите до раменния израстък („лястовича“ шия); деформация на ушните миди и ниска линия на растежа на косата на врата. Чертите на лицето са променени в резултат на страбизъм, монголоидна форма на очите (епикантус), увисване на горния клепач (птоза), деформация на зъбите, недоразвитие на долната челюст (микро- и ретрогнатия) и готическо небце. Пациентите със синдром на Търнър често имат отит и загуба на слуха, цветна слепота, вродени сърдечни дефекти, дефекти на аортата (коарктация и стеноза на отвора) и пикочните органи (подковообразен бъбрек, ретрокавално разположение на уретерите, тяхното удвояване, едностранна бъбречна аплазия). Наблюдават се също хипотиреоидизъм, автоимунен тиреоидит и захарен диабет. При латентни форми повечето стигми не са очевидни. Въпреки това, внимателното изследване дори на пациенти с нормален ръст разкрива неправилна форма на ушните миди, готическо или високо небце, нисък растеж на окосмяването на врата и хипоплазия на крайните фаланги на четвъртия и петия пръст на ръката и крака. Структурата на външните и вътрешните гениталии е женска, но големите и малките срамни устни, влагалището и матката са силно недоразвити. Недоразвити полови жлези под формата на ехо-негативни нишки се откриват на границата на входа на малкия таз. Около 25% от момичетата със синдром на Търнър имат спонтанен пубертет и менархе, което се дължи на запазването на достатъчен брой яйцеклетки по време на раждането. В пубертетния период менструиращите пациентки се характеризират с маточно кървене.
• „Чистата“ форма на гонадна дисгенезия се проявява с изразен сексуален инфантилизъм при липса на аномалии в развитието на мускулната, скелетната и други системи. Пациентките обикновено имат нормален растеж и женски фенотип, както е при кариотип 46.XX. Костната възраст на пациентите с „чиста“ форма на гонадна дисгенезия изостава от календарната възраст, но това изоставане е по-слабо изразено, отколкото при синдрома на Търнър.
• 46. XY дисгенезията на гонадите трябва да се диференцира от централната форма на забавен пубертет, чистата форма на гонадна дисгенезия с женски набор от полови хромозоми и други форми на XY обръщане на пола. Пациентите с XY дисгенезия се различават от централните форми на забавен пубертет по високо съдържание на гонадотропни хормони в кръвта, по-малки размери на гонадите (според данни от ехографско изследване) и липса на фоликуларен апарат в тях, голямо изоставане на биологичната възраст от календарната възраст (с 3 или повече години) и липса на патология на ЦНС. Пациентите с XY дисгенезия се различават от „чистата“ форма на гонадна дисгенезия, която не е съпроводена с обръщане на пола, по наличието на отрицателен полов хроматин и наличието на Y хромозома в кариотипа. Такива пациенти могат да имат вирилизация на външните гениталии. Пациентите с XY дисгенезия се различават от пациентите с фалшив мъжки хермафродитизъм, при които и гонадният, и хормоналният пол са мъжки, по наличието на производни на мюлеровите канали, местоположението на дисгенетичните полови жлези в коремната кухина и хипергонадотропинемията на фона на ниски нива на естрадиол и тестостерон.

Показания за консултация с други специалисти

Консултация с генетик за хипергонадотропна форма на забавен пубертет за генеалогични и цитогенетични изследвания.

За пациенти със забавен пубертет е необходима консултация с ендокринолог, за да се изясни диагнозата, характеристиките на протичането и терапията на захарен диабет, синдром на хиперкортицизъм, патология на щитовидната жлеза, затлъстяване, както и да се изяснят причините за нисък ръст и да се вземе решение за възможността за терапия с рекомбинантен растежен хормон.

При пациенти с хипогонадотропен хипогонадизъм е показана консултация с неврохирург, за да се вземе решение за хирургично лечение, ако в мозъка се открият обемни лезии.

Консултация със специализирани педиатри, като се вземат предвид системните заболявания, които са причинили забавен пубертет.

Консултация с психотерапевт за лечение на нервна и психогенна анорексия и булимия.

Консултация с психолог за подобряване на психосоциалната адаптация на момичета със забавен пубертет.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]