Диагностика на предизвикано от лекарства увреждане на черния дроб

Лекарствено-индуцираното увреждане на черния дроб се причинява най-често от антибиотици, нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), сърдечно-съдови, невро- и психотропни лекарства, т.е. практически всички съвременни лекарства. Трябва да се приеме, че всяко лекарство може да причини увреждане на черния дроб и ако е необходимо, да се свържете с производителите и организациите, отговорни за безопасността на използваните лекарства.

При интервюиране на пациента или негови близки е необходимо да се установи дозата, начинът и продължителността на приема на лекарствата, както и употребата им в миналото.

Лекарствено-индуцираното чернодробно увреждане обикновено настъпва 5-90 дни след началото на приема на лекарството. Положителен ефект от спирането на лекарството се наблюдава, когато активността на трансаминазите намалее с 50% в рамките на 8 дни след спиране на лекарството. Многократното приложение на лекарството е неприемливо. Въпреки това, многократното чернодробно увреждане поради случайно приложение служи като доказателство за хепатотоксичност на лекарството.

Изключват се чернодробни заболявания с друга етиология: хепатит (A, B, C) и автоимунно чернодробно заболяване, както и билиарна обструкция.

В трудни случаи, чернодробната биопсия може да помогне за поставяне на диагноза. Лекарствено-индуцираното чернодробно увреждане се характеризира с мастен черен дроб, грануломи, увреждане на жлъчните пътища, зонална некроза и неспецифични промени в хепатоцитите.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Зона 3 на хепатоцитна некроза

Увреждането на чернодробните клетки рядко се причинява от самото лекарство; обикновено се причинява от токсичен метаболит. Лекарствено-метаболизиращите ензими активират химически стабилната форма на лекарството, превръщайки го в полярни метаболити. Тези метаболити, които са мощни алкилиращи, арилиращи или ацетилиращи агенти, се свързват ковалентно с чернодробни молекули, необходими за функцията на хепатоцитите, което води до некроза. Това е последвано от изчерпване на вътреклетъчните детоксикиращи вещества, по-специално глутатион. Освен това, окислителните реакции, включващи цитохром P450, произвеждат метаболити с несдвоен електрон, така наречените свободни радикали. Те могат ковалентно да се свързват с протеини и ненаситени мастни киселини в клетъчните мембрани и, като причиняват липидна пероксидация (LPO), да доведат до тяхното увреждане. В резултат на прекомерната концентрация на калций в цитозола и потискането на митохондриалната функция, хепатоцитът умира. Некрозата е най-силно изразена в зона 3, където се наблюдава най-висока концентрация на лекарствено-метаболизиращи ензими, а налягането на кислорода в синусоидната кръв е минимално. Развива се мастен черен дроб на хепатоцитите, но възпалителната реакция е незначителна.

Тактики при лекарствено-индуцирано увреждане на черния дроб

	Бележки
Подозрение за някакво лекарство	Трябва да се свържете с производителя и организациите, отговорни за безопасността на използваните лекарства.
История на употребата на наркотици	Разберете всички приемани лекарства, тяхната дозировка, продължителност и предишна употреба
Спиране на приема	Бързо понижаване на нивата на трансаминазите
Последващ преглед	Обикновено случайно поглъщане; умишленото поглъщане е рядкост
Изключване на други чернодробни заболявания	Хепатит A, B, C и автоимунен; билиарна обструкция
Биопсия на черния дроб	Ако е необходимо; характерни са мастен черен дроб, грануломи, зонален хепатит, увреждане на жлъчните пътища.

Чернодробната некроза е дозозависима. Това състояние може да се възпроизведе при опити с животни. Засегнати са и други органи, като увреждането на бъбреците често е най-значимо. При леки случаи се наблюдава лека преходна жълтеница. Биохимичното изследване разкрива значително повишаване на трансаминазната активност. PV се увеличава бързо. Светлинната микроскопия на черния дроб показва ясно очертана некроза на зона 3, дифузни мастни промени и лека възпалителна реакция. Понякога се открива изразена перипортална фиброза. Типичен пример за такава реакция е интоксикацията с парацетамол.

Тежестта на некрозата в зона 3 може да бъде непропорционална на дозата на приетото лекарство. Механизмът на некроза в такива случаи не може да се обясни с директен цитотоксичен ефект на лекарството; предполага се идиосинкразия към неговите метаболити. Халотанът понякога причинява сливащи се зонални или масивни некрози, както и възпалителна реакция. Продуктите от намаления метаболизъм, протичащи както с окислението, така и с редукцията на лекарството, могат да имат висок реактивен капацитет. Независимо от метода на образуване, всички метаболити могат да се свързват с клетъчни макромолекули и да причиняват липидна пероксидация и инактивиране на ензими, както участващи в лекарствения метаболизъм, така и неучастващи в него.