Депресия: лекарства (антидепресанти)

Фармакологично лечение на депресия

Ефикасността на антидепресантите при тежка депресия е доказана в многобройни плацебо-контролирани проучвания, които колективно обхващат десетки хиляди пациенти. Средно, антидепресантите са ефективни при 55-65% от пациентите. През изминалото десетилетие арсенал от средства за лечение на депресия се е увеличил значително. Беше постигнат значителен напредък в разработването на нови продукти с по-голяма безопасност и поносимост.

Прочетете също: 8 неща, които трябва да знаете за антидепресантите

В началото на 20-ти век основният метод за лечение на голяма депресия е "шокова" терапия, която се осъществява чрез прилагане на инсулин, което причинява хипогликемия или конски серум. През 30-те години на миналия век се използва ECT, което е голямо постижение в тази област. ЕКТ сега се счита за много ефективен и безопасен метод за лечение на тежка депресия. Заедно с други методи, този метод се използва за тежка депресия, депресия с психотични прояви, смесени епизоди на биполярно разстройство, както и в случай на непосредствена заплаха за живота, поради самоубийство умисъл или отказ от приемане на храна и течности.

През 1940 и 1950 се използват като антидепресанти психостимуланти (например, D-амфетамин и метилфенидат), но тяхното използване е ограничено поради странични ефекти. Психостимулантите все още се използват като адюванти (за подобряване на ефекта на антидепресанти), а понякога и като монотерапия при пациенти в напреднала възраст или изтощени соматично, въпреки че ефективността на този метод не е доказано в контролирани проучвания. В средата на 1950-те години е имало значителен пробив във фармакотерапията на тежка депресия, когато тя е била случайно открили, че ипрониазид - моноаминооксидазата инхибитор (МАО-инхибитори), използван за лечение на туберкулоза, е в състояние да повдигне настроението. Същите свойства се откриват при имипрамин, който е разработен като алтернатива на невролептичния хлорпромазин. Оказа се обаче, че лекарството няма антипсихотични свойства, но може да се използва като антидепресант. За лечение на депресия, имипраминът започва да се използва в САЩ през 19S8. През следващите няколко години, цяла поредица от нови trmschiklicheskih antidepressaptov (ТАД), има подобен фармакологичните и клинични ефекти. ТСА, свързани с вторични амини (например, дезипрамин, който е метаболит на имипрамин, нортриптилин, или - метаболит на амитриптилин), се оказа по-сигурна от третични амини, но все още са в състояние да причини редица сериозни странични ефекти. Флуоксетин (Prozac) - През 1982 godu тразодон, който се прилага широко, докато първото лекарство от групата на селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина не се появи през 1988 г., се въвежда в клиничната практика. Флуоксетинът е първият лекарствен продукт от групата на SSRI одобрени от FDA за лечение на депресия. Въпреки това, пет години по-рано в Швейцария, започна да се използва друго лекарство от групата на SSRI - флувоксамин (luvox). SSRIs са революция в лечението на депресия, тъй като причинява значително по-малко странични ефекти и са по-удобни за употреба, не изисква такова дълго титриране на дозата като ТАД и МАО-инхибитори.

Значението на SSRIs се е превърнало в чисто медицинска рамка, те са се превърнали в неразделна част от американската култура и са създали редица проблеми, свързани с тяхното използване. Благодарение на тези лекарства в общественото мнение по-добро разбиране на това, което сериозните психични заболявания имат биологични корени, и психиатрична диагноза и необходимостта от лечение от психиатър мнозина вече не се възприема като стигма. В същото време имаше въпроси - не са твърде често предписани антидепресанти и фармакотерапията предотвратява други ефективни методи за лечение на психични разстройства?

През 1993 г., четири години по-късно от флуоксетин, сертралин (Золофт), а след него и пароксетин (Paxil) са получили одобрение от FDA, и са били използвани за лечение на тежка депресия. По-късно FDA одобри използването на тези две лекарства за паническо разстройство и обсесивно-компулсивно разстройство (OCD). Флувоксамин е одобрен за употреба в САЩ само за лечение на ОДО, но в много страни той се използва и за лечение на депресия. Малко по-късно друг представител на групата на SSRI, циталопрам (ципрамил), беше широко разпространен.

Напоследък в клиничната практика са въведени така наречените атипични антидепресанти, които се различават по механизма на действие от SSRI. Бупропион (wellbutrin) - моноцикличен аминоетон - първо се появи на фармацевтичния пазар през 1989 г. Независимо от това, механизмът на нейното функциониране остава неясен досега. Венлафаксин (Effexor) - двоен инхибитор на обратното захващане (серотонин и норепинефрин) - подобен механизъм на действие на трициклични антидепресанти, но, за разлика от тях, е лишен от редица сериозни странични ефекти, включително не токсичен ефект върху сърцето. Нефазодон (serzon) - лекарство, фармакологично свързани тразодон, е слаб инхибитор на обратното захващане на серотонин и норепинефрин и мощен антагонист на 5-НТ 2 рецептори. Последният от наскоро одобрени антидепресанти - миртазапин (Мерон D) - 5-НТ2 антагонист - и 5-НТ3 рецепторен и алфа 2 адреноцептор агонист. В много страни (но не и в САЩ) се използват, обратими инхибитори на моноаминооксидазата, като моклобемид, който, за разлика от традиционните необратими МАО-инхибитори, не се нуждаят от диета ограничения.

Избор на антидепресант

В малко повече от половината от случаите след първия епизод на тежка депресия заболяването се възстановява, но е невъзможно да се предскаже по-нататъшното му развитие в дебюта на депресията.

При избора на лекарство, което може да бъде предписано в продължение на много години, е необходимо да се вземе предвид неговата ефективност, странични ефекти, възможни взаимодействия с други лекарства, разходите за лекарството и механизма на неговото действие. Целта на лечението е да се възстанови състоянието на пълна еутимия, а не само да се смекчат симптомите, които могат да се разглеждат само като частичен терапевтичен ефект. Монотерапия първия избран ефект на лекарството може да бъде достатъчно, за да се справи с този гол в дългосрочен план, обаче, преди да се пристъпи към комбинирана терапия, трябва да се опитаме да намерим такова лекарство, монотерапията с които да изискват действия.

Възможните странични ефекти на антидепресантите са постоянен източник на тревожност както за пациента, така и за лекаря. Много от тях могат да бъдат предсказани, като се знае характеристиките на лекарственото взаимодействие с различни типове рецептори.

Понякога обаче нежеланите реакции са от положително значение. Например, пациент, страдащ от депресия и съпътстващи синдром на раздразнените черва, антидепресант способност да блокира M-холинергични рецептори ще има благоприятно въздействие, но възрастен пациент sdementsiey holinoliticheskoe действие на лекарството ще изостри когнитивно увреждане. Ортостатична хипотония е по-опасно за pozhilgh жени с остеопороза (защото през есента те могат да се счупят на бедрената кост), отколкото за по-младите пациенти. Един от основните проблеми, свързани с дългосрочното допускане на ТСА, е възможността за увеличаване на телесното тегло, което понякога е значително. При пациенти с трудно заспиване често се изкушават да използват антидепресант със силно успокояващ ефект, но трябва да се забравя, че това е само една проява на депресия, и затова трябва да се лекува болестта като цяло, а не отделни негови симптоми. Например, пациент, страдащ от безсъние, е първото лечение може да помогне, но след това, с отслабването на депресия, има проблеми, свързани с трудности сутрешно събуждане.

Между антидепресантите и лекарствата от други групи, взаимодействието с лекарството е възможно. Това обикновено се случва чрез инхибиране на цитохром Р450 ензими, които метаболично разграждат други лекарства и чрез изместване на друго лекарство от свързване с протеини. Проблемите на лекарственото взаимодействие са разгледани по-подробно по-долу.

Цената на лечението е от значение не само за пациентите, но и за лекарите и системата за здравеопазване. Не-патентованите ТСА (генерични лекарства) са много по-евтини (на хапче) от антидепресанти от ново поколение. Въпреки това, той отбелязва, че стойността на препарата е само 4-6% от разходите за лечение в амбулаторни база, както и използването на по-модерни лекарства, които са по-безопасни и осигуряват по-добро спазване на лечението (съответствие), в крайна сметка води до по-ниски разходи за лечение.

Има няколко етапа на лечение на голяма депресия. Според Купфер (1991) се прави разлика между остри, продължителни и поддържащи етапи на лечение. Остър стадий - началото на лечението в симптоматичната фаза на заболяването. Това включва диагностика, предписване на лекарства и титриране на дозата им. Продължителността на този етап обикновено се изчислява в седмици. Веднага щом се постигне значително подобрение или ремисия, се провежда продължителен етап, който продължава 4-9 месеца. Епизодът на депресия, който се разви в този стадий, се счита за рецидив и обикновено се разглежда като продължение на същия епизод, за който започна лечението на острия стадий. До края на този етап пациентът е в състояние на ремисия след този завършен депресивен епизод. Подкрепяща терапия се дава на пациенти, които трябва да продължат лечението. Неговата продължителност не е ограничена, целта е да се предотврати развитието на нов епизод. Подпомагащата терапия е показана в повтарящия се курс на тежка депресия, особено в случаите, когато пациентът вече е претърпял три или повече депресивни епизоди с всякаква сериозност или поне два тежки епизода. Ако на етапа на поддържащата терапия се наблюдава увеличаване на симптомите, то се възприема като нов епизод на депресия, а не като рецидив на стария.

Номенклатура на антидепресантите. Групи от антидепресанти се наричат чрез техния механизъм на действие (например МАО инхибитори или SSRI) или химическа структура (напр. TCA или хетероциклични антидепресанти). Ефектът на повечето антидепресанти е свързан с експозиция на норадренергични, серотонинергични или допаминергични системи. Антидепресантите се различават по интензивността на инхибиране на повторното поемане на различни моноамини.

Стойност въздействие на антидепресанти на обратното захващане на серотонин (5-НТ) и на норадреналин (NA), изразени в logorifmicheskom форма (на данни, получени ин витро). Колкото по-дълга е колоната, толкова по-селективно лекарството оказва влияние върху улавянето на серотонин; колкото по-къса е колоната, толкова по-селективно лекарството оказва влияние върху повторното поглъщане на норепинефрин.

[1], [2], [3], [4], [5],

Трициклични помощни вещества, депресанти

През последните тридесет години ефективността на трицикличните антидепресанти е била потвърдена многократно в плацебо контролирани проучвания. Преди имаше ново поколение антидепресанти, трициклични антидепресанти са лекарствата избор и лекарства като имипрамин или амитриптилин, все още се считат в много изследвания на "златен стандарт" лечение. Смята се, че основният механизъм на действие на трициклични антидепресанти е инхибиране на мозъка норадреналина пресинаптичен терминал, въпреки продукти от тази група, и инхибират обратното захващане на серотонин. Изключение е кломипрамин (Anafranil), е по-мощен и селективен инхибитор на обратното захващане serotonita от други трициклични антидепресанти. Кломипрамин се използва в САЩ предимно за лечение на обсесивно-компулсивно разстройство, но в европейските страни в продължение на много години се използва и като антидепресант. Трицикличните антидепресанти, свързани със вторични амини, по-селективно потискат повторното поемане на норепинефрин, отколкото техните третични прекурсори. Предполага се, че инхибирането на повторното поглъщане на норепинефрин е причина за повишено поведение и хипертония при някои пациенти, приемащи трициклични антидепресанти.

Трициклични антидепресанти - единственият клас антидепресанти, който се характеризира със съотношение между нивото на лекарството в серума и антидепресантна активност. Терапевтичната концентрация на имипрамин в плазмата е повече от 200 ng / ml (включително имипрамин и дезипрамин). Обратно, в nortriptyline терапевтичният прозорец е в обхвата 50-150 ng / ml; ако концентрацията е по-висока или по-ниска от тези стойности, тогава нейният антидепресантен ефект се отслабва.

Страничните ефекти на трицикличните антидепресанти могат да ограничат употребата им при някои пациенти. Някои от тях могат да бъдат отслабени, ако започнем лечението с малка доза и след това постепенно да го увеличим. На фона на продължителната употреба на лекарството, седацията обикновено преминава, докато ортостатичната хипотония обикновено не намалява с течение на времето. Рязкото премахване на ТСА трябва да се избягва поради опасността от ефекта на рикошета, причинен от спирането на холинолитичното действие и проявявана от безсъние и диария. По-сериозен проблем е, че в сравнение с много антидепресанти от новото поколение, трицикличните антидепресанти имат нисък терапевтичен индекс и имат неблагоприятен ефект върху сърцето. Свръхдоза с еднократно приемане на 7-10 дневна доза от лекарството може да доведе до фатален изход. Кардиотоксичността в случай на предозиране се причинява от блокада на бързи натриеви канали, което е типично за антиаритмични агенти от тип 1а.

Лечението обикновено започва с 25-50 mg / ден амитриптилин, дезипрамин или имипрамин или с 10-25 mg / ден нортриптилин. При наличието на съпътстващо паническо разстройство трябва да се спазва долната граница на посочения диапазон на дозата, тъй като такива пациенти са много чувствителни към странични ефекти. Дозата постепенно се увеличава в рамките на 7-14 дни до по-ниската терапевтична доза. След 2-3 седмици е възможно по-нататъшно увеличаване на дозата. При деца и хора над 40 години преди назначаването на трициклични антидепресанти е необходима ЕКГ. Въпреки това, много клиницисти провеждат ЕКГ за всички пациенти, за които се предполага, че предписват трициклични антидепресанти.

Събрано е значително количество информация относно подходите към дозиране с ТСА с поддържаща терапия и тяхната ефективност при рецидивираща депресия. Противно на практиката на относително високи дози по време на острата фаза на лечение и по-ниски дози в поддръжка Етап терапия проучване с ТСА показват, че дозата се оказа ефективна в острата фаза, тя трябва да се поддържа по време на последващото удължено и поддържаща терапия. Проявява се ефективността на дългосрочната терапия на ТСА с рецидивираща депресия. В едно проучване бяха избрани пациенти, средният брой на основните депресивни епизоди, в които е бил 4,2, с два епизода, настъпили през последните 4 години. На всички пациенти са предписани терапевтични дози имипрамин. Пациентите с добър отговор на лечението са рандомизирани. При 80% от пациентите, които продължават да приемат имипрамин в началната терапевтична доза след рандомизацията, не са настъпили обостряния в рамките на 3 години. В същата група, където след рандомизация пациентите са приемали плацебо, 90% от тях са развили рецидиви или нови депресивни епизоди.

Въпреки че амоксапин и мапротилин са свързани с тетрациклични антидепресанти, те са до голяма степен подобни на ТСА. Мапротилин е инхибитор на обратното захващане на норепинефрин. Амоксапин се метаболизира с образуването на невролептичен локсапин, за да може едновременно да повлияе както на афективните, така и на психотичните разстройства. Но тъй като това е един вид комбинация от антидепресант и с антипсихотици с фиксирано съотношение на тяхната дейност, не е обикновено избор на лекарството, тъй като не е възможно да се регулира индивидуално, метаболит доза притежаващ антипсихотична активност. Освен това, при продължително лечение с амоксапин, съществува риск от развитие на тардивна дискинезия.

Кломипраминът е трицикличен антидепресант с уникален фармакологичен ефект. За разлика от другите трициклични антидепресанти, кломипраминът по-селективно потиска обратното захващане на серотонин (приблизително 5 пъти по-силен от норепинефрин). Мнозина считат това за "смесен инхибитор на повторното поемане", което има някои предимства при лечението на най-тежките случаи на депресия. Все пак не всички споделят този изглед. Научната група за изследване на антидепресантите от Датския университет в две различни проучвания сравнява ефективността на кломипрамина с ефикасността на пароксетин или циталопрам. Според резултатите от тези проучвания, кломипраминът, смесен инхибитор на обратното захващане, надминал и двете SSRIs в ефективността. В друго проучване, сравняващо ефикасността на имипрамин и пароксетин, няма значителни разлики, въпреки че средната доза имипрамин (150 mg / ден) е твърде ниска. Сравнението на ефикасността на флуоксетин и имипрамин в болничните условия не показва никакви разлики.

Трициклични антидепресанти имат някои предимства в сравнение с антидепресанти от ново поколение, включително като убедително доказва ефективността на повече от 35 години опит при използването, по-ниска цена на една таблетка, възможността за вземане на лекарството веднъж дневно. Те обаче значително губят поради странични ефекти и относително ниска степен на сигурност. Трицикличните антидепресанти продължават да играят важна роля при лечението на тежка депресия, въпреки че вече не са първите лекарства за избор.

Инхибитори на моноаминооксидазата

В Съединените щати в момента се използват главно необратими неселективни МАО инхибитори, които блокират едновременно МАО-А и МАО-В. В други страни се използват обратими и по-селективни лекарства, като моклобемид. Поради факта, че тези лекарства селективно действат само върху една изоформа на ензима, приемането им не изисква диетични ограничения, необходими при използване на по-ранни препарати от тази група. На фармацевтични продукти на американския пазар за МАО-инхибитори, към днешна дата включват три лекарства: той фенелзин (Nardil), транилципромин (PARNATE) и изокарбоксазид (Marplan). Те инхибират МАО-А, метаболизиращи норепинефрин, серотонин и адреналин, и МАО-В, метаболизиращи фенилетиламин, feniletanolamiin, тирамин и бензиламин. Допаминът е субстрат за двете изоформи на ензима, но в централната нервна система той се метаболизира предимно от МАО-В.

Терапевтичният ефект на МАО инхибиторите е пропорционален на способността им да инхибират активността на МАО тромбоцитите. Терапевтичната доза фенелзин обикновено е 45-90 mg / дд, транпренипромина - 10-30 mg / sug, изокарбоксазид - 30-50 mg / sug. Лечението с фенелзин често започва с доза от 15 mg / дд за 2-4 дни, след което се увеличава до 30 mg / sug и след това всяка седмица се добавят още 15 mg. Лечението с трансилпиромин обикновено започва с доза от 10 mg / sug за 2-4 дни, след което се увеличава до 20 mg / дневно, а след 7 дни е възможно допълнително увеличаване на дозата. Началната доза на изокарбоксазид като правило е 10 mg / ден, след това се увеличава до 30-50 mg / дневно.

Страничните ефекти на МАО инхибиторите включват ортостатична хипотония, сънливост, безсъние, оток, тахикардия, палпитации, сексуална дисфункция, повишаване на теглото. Нарастването на теглото и подуването са по-изразени, когато се използва фенелзин, инхибитор на МАО от хидразиновата група, отколкото когато се взема трансилцип римин. За корекция на ортостатичната хипотония се препоръчва увеличаване на приема на вода и сол, носенето на еластични чорапи, предписване на флудрохидрокортизон (florinef) или малки дози кофеин.

Поради риска от нежелани взаимодействия с тирамин-съдържащи храни и някои средства за студено МАО инхибитори не са подходящи лекарства за лечение на депресия на. Когато се лекуват с MAO инхибитори, човек трябва да избягва да яде храна, богата на тирамин. Следователно противопоказан продукти, които постоянно поддържани и се подлагат на ферментация (например, много сирене, месо, маринати, дрожди, много вина и бира), повечето лекарства, взети за настинки, декстраметорфан, меперидин и адреналин често използвани заедно с локални анестетици. Някои от пациентите успяват да наруши диетата без сериозни последствия, но те трябва да се напомни, че съдържанието на тирамин на дори едно парче сирене може да варира значително, както и възможните последствия включват повишен риск от инсулт и инфаркт на миокарда. Много клиницисти-рано, зауствани пациенти нифедипин (10 мг) или хлорпромазин (100 мг), които пациентът трябва да приема появата на силно главоболие, а след това да се потърси незабавно медицинска помощ.

МАО инхибиторите са ефективни антидепресанти. Тяхната ефективност е доказана в случаи на тежка депресия, депресия с атипични симптоми, депресия при биполярно разстройство, както и при две тревожни разстройства - паническо разстройство и социална фобия.

Тразодон. Тразодон се отнася до триазолопиридини и се различава от другите антидепресанти в химичните свойства и механизма на действие. За разлика от ТСА, тразодонът почти няма холинолитични и антиаритмични свойства, което го прави привлекателен за лечение на депресия. За лечение на депресия обикновено се изискват дози от 400-600 mg / ден, но при приемането на тази доза много пациенти получават ортостатична хипотония и седация, което ограничава употребата на лекарството. Лечението обикновено започва с доза от 50-150 mg дневно, след това се увеличава до 400-600 mg дневно (дневната доза се разделя на няколко дози).

Рядък, но сериозен страничен ефект е приапизмът, който се развива средно при 1 от 6 000 мъже. При всяка проява на еректилна дисфункция, например, при прекомерно удължаване на ерекцията или появата й в неподходяща ситуация, пациентът трябва незабавно да бъде изследван. Понастоящем, като има своите седативни свойства, тразодонът често се използва в комбинация със SSRIs с персистираща безсъние. За да направите това, обикновено предписвате 25-100 mg тразодон за 30-60 минути преди да заспите.

Бупропион. Бупропион - съединение от групата на аминоетолоните, е слаб инхибитор на повторното поемане на допамин и норепинефрин, но не оказва влияние върху повторното поемане на серотонин. Обикновено се приема три пъти дневно, когато се използва нововъзникналата форма със забавено освобождаване - два пъти дневно. За разлика от други антидепресанти, по-специално SSRIs, бупропионът не оказва влияние върху сексуалната функция, което е голямо предимство. В допълнение, бупропионът няма антихолинергично действие и увеличаването на телесното тегло на фона на неговото прилагане е много рядко. Има доказателства, че бупропион по-рядко провокира преход от депресия към мания при пациенти с биполярно разстройство.

Влизането на бупропион в американския фармацевтичен пазар беше спряно след няколко случая на епилептични припадъци при пациенти с булимия, които взеха лекарството. При получаване на образец на бупропион в доза, която не надвишава 450 мг / ден, вероятността атаки е 0,33-0,44% (за сравнение: при получаване на 100 мг / ден ТСА е 0.1%, и при получаване на 200 мг / ден TCA - 0.6-0.9%). Лечението със стандартната форма на бупропион започва с доза от 75-100 mg / ден, след това се увеличава до 150-450 mg / дневно. За да се намали риска от гърчове при използване на стандартната форма на бупропион, се препоръчва повече от 150 mg едновременно и интервалът между дозите трябва да бъде най-малко 4 часа. Формата със забавено освобождаване обикновено се дава на 150 mg два пъти дневно. Рискът от епилептични припадъци при приемане на тази форма е по-нисък - може би поради по-ниската пикова концентрация на лекарството. Наскоро бупропионът е одобрен от FDA за лечение на пристрастеността към никотина и сега се продава под търговското наименование "ziban".

Селективни инхибитори на повторното поемане

Понастоящем се използват пет лекарства от групата на SSRIs: флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, циталопрам и. Те са ефективни при лечението на голяма депресия. Освен това, ефективността на някои от тях се оказа дистимия, депресивни епизоди, биполярни разстройства, дисфория края на лутеалната фаза (предменструален синдром), паническо разстройство, посттравматично стресово разстройство, обсесивно компулсивно разстройство и социална фобия. Предполага се, че всички членове на този клас действат чрез инхибиране на обратното захващане на серотонин пресинаптичен терминал. Въпреки че всички SSRIs имат повече прилики, отколкото разлики, и, както изглежда, на един и същ механизъм на действие, има разлики в спектъра на нежелани реакции между тях, фармакокинетиката на степента на взаимодействие с други лекарства,. Липсата на ефекта на един от антидепресантите в тази група не изключва ефективността на другия. Въпреки това в много насоки препоръча в случай на повреда, за да премине на антидепресант от различен фармакологична група.

Флуоксетин. Досега флуоксетинът е един от най-широко използваните антидепресанти. Неговото появяване през 1988 г. Доведе до значителни промени в практиката на терапия за депресия. Понастоящем флуоксетин е одобрен за употреба в случаи на тежка депресия, обсесивно-компулсивно разстройство и булимия. Освен това, съгласно добре контролирани проучвания, е ефективно за редица други афективни и тревожни разстройства, включително дисфория време на късната лутеална фаза (предменструален синдром) и паническо разстройство.

За разлика от ТСА, при които кривата доза-отговор е доста стръмна при депресия, флуоксетинът е плосък в дозовия диапазон от 5 до 80 mg / ден. Някои трудности при тълкуването на тази зависимост, свързани с продължително елиминиране половината флуоксетин и първичен неговия метаболит норфлуоксетин, който също е в състояние да инхибират обратното захващане на серотонин. При флуоксетин той е 1-3 дни (в началото на лечението) и 4-6 дни (с дългосрочен прием). Периодът на полуелиминиране на норфлуоксетин, независимо от продължителността на приема, е 4-16 дни.

Плацебо-контролирани проучвания и сравнителни проучвания с други антидепресанти, които участват хиляди пациенти с депресия твърдо показват предимствата на флуоксетин. Fluoxetine не предизвиква странични ефекти в сърдечно-съдовата система, така че е по-безопасно, отколкото ТАД. Флуоксетин няма клинично значим ефект върху рецепторите M-холинергични, хистамин Н1 рецептори, алфа-1 адренорецептори и серотонин 5-NT1- и 5-НТ2 рецепторите, което обяснява по-благоприятен спектър на странични ефекти в сравнение с трициклични антидепресанти. Най-честите странични ефекти на флуоксетин включват главоболие, раздразнителност, безсъние, сънливост, безпокойство и треперене. Понякога се случват акатизия (чувство на вътрешно безпокойство, намалява с двигателна активност) и дистония, които често се появяват, когато приема невролептици. Често има странични ефекти от стомашно-чревния тракт: гадене, диария, сухота в устата, анорексия, диспепсия. След въвеждането на лекарството на практика се оказа, че това не е така често предизвиква гадене, както е отбелязано в проучванията за регистрация. В допълнение, гадене може да бъде сведена до минимум, ако вземете лекарството по време на или след хранене и да се намали началната доза в особено чувствителни към своите пациенти. По правило гаденето е преходно.

Напротив, честотата на сексуалната дисфункция в регистрационните проучвания е по-ниска, отколкото се оказа на практика. Може би това се дължи на факта, че в ранните проучвания пациентите не са били задавани въпроси за такива нарушения. SSRIs могат да причинят забавено начало на оргазъм или аноргазмия, намаляване на либидото. За коригиране на този страничен ефект са предложени различни мерки: намалена доза, лекарствени почивки (за формулировки с относително кратък период на елиминиране) и допълнителна задача буспирон, йохимбин, амантадин, ципрохептадин или бупропион.

Препоръчваната начална доза флуоксетин е 20 mg / дневно, въпреки че пациентите с повишена чувствителност към нежеланите реакции могат да започнат с по-ниска доза. При много пациенти с депресия или дистимия доза от 20 mg дневно възстановява състоянието на еутимия, но други пациенти се нуждаят от по-високи дози. Титрирайте дозата трябва да бъде много бавна, тъй като равновесното състояние след следващото увеличение на дозата се установява след 40-80 дни. Ако антидепресивният ефект е намален на фона на продължителната терапия със SSRIs, често е възможно да се увеличи чрез увеличаване или намаляване на дозата. За лечение на обсесивно-компулсивно разстройство често се изискват по-високи дози флуоксетин, отколкото за лечение на тежка депресия.

Сертралин. Това е вторият SSRI, който е бил използван в САЩ за лечение на депресия. Той също така е одобрен за лечение на обсесивно-компулсивни и панични разстройства. При метаболизма на сертралин не се образуват активни съединения, които имат терапевтичен ефект.

Ефективността на сертралин при тежка депресия е доказана в редица клинични проучвания. В едно малко проучване се отбелязва, че сертралин по-ефективно предотвратява повторни епизоди на депресия, отколкото флувоксамин. По-голям изследване показва, че при лечение на дистимия сертралин при средна доза 139.6 ± 58.5 мг / ден е еквивалентно на неговия ефект имипрамин vdoze 198.8 ± 91.2 мг / ден.

Най-честите нежелани реакции на сертралин са стомашно-чревни нарушения, като гадене, диария и диспепсия. В допълнение, тя често причинява тремор, замаяност, безсъние, сънливост, изпотяване, сухота в устата, сексуална дисфункция.

Препоръчва се лечението да започне с доза от 50 mg / ден. Но много пациенти по-добре понасят схемата с по-ниска начална доза: 25 мг / ден в продължение на 4 дни, след това 50 мг / ден в продължение на 5 дни и още 100 мг / ден. В контролирано сляпо проучване с гъвкаво дозиране при пациенти с депресия средната ефективна доза е надхвърляла 100 mg / дневно, докато много пациенти са се нуждаели от доза в диапазона от 100 до 200 mg / дневно.

Пароксетин. Той се използва в САЩ за лечение на депресия от 1993 г. Насам. По-късно бяха записани и другите му индикации: обсесивно-компулсивно и панично разстройство. Ефикасността на пароксетин за тежка депресия е убедително доказана в серия от двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания. Сравнението на ефикасността на различните дози с голяма депресия показва, че пароксетин има плоска доза-ефект крива в дозовия диапазон от 20 до 50 mg / ден. Въпреки това, при някои пациенти повишаването на дозата води до повишен ефект. Сравнителните проучвания при амбулаторни пациенти показват, че пароксетин не е по-нисък от ефикасността на имипрамин, кломипрамин, нефазодон и флуоксетин. Две сравнителни проучвания, проведени в болница, показват, че пароксетин не е по-нисък от ефективността на имипрамин и амитриптилин. Въпреки това, в друго сравнително проучване, проведено в болница, пароксетинът се отказва от ефективността на кломипрамин. Във всички сравнителни проучвания, пароксетинът предизвиква по-малко странични ефекти от ТАС. В 12-месечно проучване стабилен ефект при използване на пароксетин е сравнима с тази на имипрамин, обаче, когато се използва TCA брой отпадане поради непоносими нежелани лекарствени реакции, е била два пъти по-висока, отколкото за пароксетин.

Най-честите нежелани реакции на пароксетин са гадене, сухота в устата, главоболие, астения, запек, замайване, безсъние, диария, сексуална дисфункция. Трябва да се отбележи, че главоболието е много чести при пациентите, приемащи плацебо. Както при другите SSRI, гаденето при лечение с пароксетин може да бъде намалено, като се приема лекарството по време на или след хранене. При повечето пациенти гаденето е преходно. Препоръчваната начална доза пароксетин е 20 mg / ден. При пациенти, които са особено чувствителни към нежеланите лекарствени реакции, лечението трябва да започне с по-ниска доза от 10 mg / ден и след 4 дни може да се повиши до 20 mg / дневно. Контролираните клинични проучвания показват, че минималната ефективна доза е 20 mg / дневно. Ако се изисква по-висока доза, тя се увеличава в интервал от 1 седмица.

Флувоксамин. В САЩ тя се използва за лечение на обсесивно-компулсивно разстройство. Но, подобно на другите SSRIs, флувоксаминът е ефективен дори при тежка депресия. Терапевтичната доза обикновено варира от 100 до 250 mg / ден.

Венлафаксин. Инхибира обратното захващане както на серотонин, така и на норепинефрин. Според някои съобщения, дисфункцията на норадренергичните и серотонергичните системи е важна при патогенезата на депресията. Венлафаксин действа и върху двете системи, но няма никакви странични ефекти, присъщи на ТСА, и не изисква ограничения върху приема на други лекарства и диети като МАО инхибитори. В тази връзка, венлафаксин има редица уникални свойства, които го отличават от другите антидепресанти. За разлика от SSRIs, при лечението на депресия с венлафаксин, кривата доза-отговор е линейна по своята същност, както при ТСА.

Както показват амбулаторните проучвания, венлафаксин не е по-лош от ефективността на имипрамин и тразодон. Клинично проучване в болницата показва, че ефикасността на венлафаксин (средна доза 200 мг / г) надвишава флуоксетин (средна доза от 40 мг / ден) след 4 и 6 седмици на лечение. В едно проучване беше доказано, че венлафаксин може да бъде полезен при резистентна към лечението депресия. В това проучване депресията се счита за резистентна към терапията, когато е неефективна:

1. - три различни антидепресанти, чийто ефект се усилва от помощните средства, или -
2. ЕКТ и два различни антидепресанта с помощни средства. В 12-седмично лечение с венлафаксин приблизително 20% от пациентите са имали или пълен ефект (резултат по скалата за депресия на Хамилтън <9 точки) или частичен отговор (намаляване на оценката на Scale Хамилтън за оценка на депресията на не по-малко от 50%).

Обхват на нежелани реакции на венлафаксин е подобна на тази на SSRIs, най-честата астения, изпотяване, гадене, запек, анорексия, повръщане, сънливост, сухота в устата, виене на свят, раздразнителност, тревожност, тремор, нарушение на настаняване, еякулация разстройство / оргазъм и намалява сила при мъжете. Клиничният опит с лекарството показва, че при жените може да се появи сексуална дисфункция. Много от тези странични ефекти, особено гадене, могат да бъдат сведени до минимум, ако започнете лечение с по-ниска доза, отколкото се препоръчва в указанията към лекарството. Много пациенти понасят венлафаксин, ако началната доза е 18,75 мг (половина таблетки 37.5 мг) два пъти дневно. След 6 дни дозата се повишава до 37,5 mg два пъти дневно. Ефективната доза на венлафаксин варира от 75 до 375 mg / ден.

Понастоящем е налична форма на венлафаксин (XR) със забавено освобождаване под формата на капсули, съдържащи 37,5 mg, 75 mg и 150 mg от активното вещество. Лечението с това лекарство започва с доза от 37,5 mg / ден, седмица по-късно се повишава до 75 mg / дневно. Диапазонът на ефективните дози в този случай вероятно е същият като при приемане на обичайната форма на венлафаксин, въпреки че при клинични проучвания, венлафаксин XR е тестван в дози, които не надвишават 225 mg / дневно. Формата със забавено освобождаване по-рядко причинява странични ефекти, отколкото обичайната форма на венлафаксин.

Нефазодон (serzon) - антидепресант, близо до тразодон в тяхната химична структура. Нефазодон е слаб инхибитор на обратното захващане на серотонин и норепинефрин и серотонин 5-НТ 2 рецептори. В допълнение, нефазодон блокове алфа1-адренорецепторите, като по този начин причинява ортостатична хипотония. Очевидно, нефазодон няма клинично значим ефект върху алфа 1 и бета-адренергични рецептори, М-холинергични рецептори на 5-НТ1А рецептори, допаминовите рецептори и GABA рецептори. Метаболизмът на нефазодон е оформена поредица от активни съединения, включително gidroksinefazodon (подобно на неговите фармакологични свойства, до изходното съединение) metahlorfenilpiperazin (тСРР), който е агонист на 5-НТ, в - и 5-NT1S рецептори и 5-НТ2 антагонист - и 5-НТ 3 - рецептор и triazoldionovy метаболитни свойства са добре разбрани. Нефазодон плазмена концентрация достига равновесие в 4-5 дни, с нефазодон и gidroksinefazodon натрупват при концентрация, която е 2-4 пъти по-висока от концентрацията след единична доза. Получаване нефазодон време на храна забавя абсорбцията му, в резултат на пикови плазмени концентрации могат да бъдат намалени с 20%.

В САЩ, нефазодонът е одобрен от FDA като лекарство за лечение на тежка депресия. Неговата ефективност при тежка депресия е доказана при плацебо-контролирани проучвания. Средната терапевтична доза при лечение на голяма депресия е 400-600 mg / дневно, разделена на две дози. Амбулаторното лечение се препоръчва, започвайки с доза от 50 mg 2 пъти дневно, след което се увеличава на всеки 4-7 дни.

Най-честите нежелани реакции на нефазодон са: сънливост, сухота в устата, гадене, замаяност, запек, астения, объркване, нарушение на настаняването.

Nefazadone инхибира активността на цитохром Р450 ЗА и може да взаимодейства с лекарства, които са субстрат на този ензим. В допълнение, тя взаимодейства с тези лекарства, които се свързват с плазмените протеини. Ето защо, производителите не препоръчват комбинирането на нефазодон с терфенадин (seldane), астемизол (gismanalom), цизаприд (задвижване). При едновременно приемане с дигоксин при млади мъже нефазадон увеличава максималната и минималната концентрация съответно с 29 и 27%, докато площта под кривата концентрация-време (AUC) се увеличава с 15%. Внимание трябва да се комбинира с нефазадономен триазол (халт) и алпразолам (ксанакс), тъй като инхибира метаболизма на бензодиазепините. С нефазадонон е невъзможно да се комбинират МАО инхибитори. При преминаване от МАО инхибитори към нефазадон (или обратно) е необходим достатъчно продължителен период на измиване. Нефазодон се предлага в таблетки от 100 mg, 150 mg, 200 mg и 250 mg.

Миртазапин (ремерон) е тетрацикличен антидепресант с пиперазино-азепинова структура. Терапевтичният ефект на миртазапин се обяснява с увеличаването на норадренергичната и серотонергичната трансмисия в централната нервна система. В експеримента беше показано, че миртазапин блокира алфа 1-адренергичните рецептори, което води до увеличаване освобождаването на норепинефрин и серотонин от нервните окончания. В допълнение, миртазапин е антагонист на 5-НТ2 и 5-НТЗ рецепторите, но не засяга 5-НТ1А и 5-НТ1В рецепторите. Блокадата на хистамин Н рецепторите вероятно е причината за изразения седативен ефект, който се получава при прилагане на по-ниски дози. Ортостатичната хипотония е сравнително рядка и може да се дължи на умерения адреноблокиращ ефект на лекарството в периферията.

Пиковата концентрация на миртазапин в плазмата се постига 2-4 часа след приложението. Половината елиминационен период е 20-40 часа. Метаболизмът на миртазапин се извършва чрез деметилиране и хидроксилиране, последвано от конюгиране с глюкуронид. Хидроксилирането се извършва от изоензими 1А2 и 2D6 на цитохром Р450 системата, докато изоензим ZA катализира образуването на N-дезметил и N-оксидни метаболити. В диапазона на дозата от 15 до 80 mg дневно има линейна зависимост между дозата и концентрацията на лекарството в плазмата. Средният полу-елиминационен период на миртазапин е по-дълъг при жените (37 часа), отколкото при мъжете (26 часа), въпреки че клиничното значение на тази разлика не е определено.

Ефикасността на миртазапин при тежка депресия е демонстрирана в четири плацебо-контролирани проучвания, проведени при възрастни амбулаторни пациенти. Средната ефективна доза в тези проучвания варира от 21 до 32 mg / ден. Най-честите нежелани реакции на миртазапин са: сънливост, повишен апетит, повишаване на теглото, световъртеж. При 15% от пациентите, приемащи миртазепин, повишаването на нивата на холестерол след хранене е повече от 20% (в сравнение с нормата). В регистрационните проучвания двама от 2 796 пациенти са имали агранулоцитоза, а третият пациент е имал неутропения. Мартазапин не може да се комбинира с МАО инхибитори и при преминаване от него на МАО инхибитори (или обратно) е необходим достатъчно дълъг период на промиване. Въпреки че няма данни за клинично значимото взаимодействие на миртазапин с цитохром Р450, този въпрос не е адекватно проучен.

Mirtazapine се предлага в таблетки от 15 mg и 30 mg. Началната доза обикновено е 15 mg / ден, след това се увеличава на всеки 7-14 дни. Ако при доза от 7,5-15 mg дневно има сънливост, тя често преминава след повишаване на дозата до 30-45 mg / дневно. При пациенти в напреднала възраст, както и при заболявания на черния дроб и бъбреците, дозата на миртазапин трябва да се намали.

Фармакокинетика и лекарствено взаимодействие

Антидепресантите от новото поколение се различават значително по време на периода на полу-елиминиране (варира от няколко часа до няколко дни) и степента на свързване с плазмените протеини.

Възможността за лекарствено взаимодействие между антидепресанти от ново поколение и други лекарства привлича все по-голямо внимание. Въпреки това, все още липсва достатъчно информация за клиничното значение и честотата на взаимодействие между тези фондове. При употребата на антидепресанти два вида лекарствени взаимодействия са особено чести: изместване на други лекарства от съединения с плазмени протеини и инхибиране на цитохром Р450. Индуцирането на цитохром Р450 ензими под въздействието на антидепресанти се наблюдава по-рядко. В плазмата лекарствата не са специфично свързани главно с албумин или киселинни алфа-1-гликопротеини. Когато веществото е изместено от връзката с протеини, концентрацията на активното лекарство се повишава, което може да доведе до повишен ефект при същата доза. Още повече данни за лекарствените взаимодействия, дължащи се на инхибиране на ензимите на цитохром Р450.

Трябва да се има предвид наличието на лекарствени взаимодействия, когато лечението или нежеланите реакции се проявяват при по-ниска доза от обичайното. Някои лекарствени взаимодействия не се появяват клинично и остават незабелязани, докато не доведат до сериозни усложнения. В крайна сметка фармакокинетичните взаимодействия водят до фармакодинамични резултати.

Клиничното значение на инхибирането на цитохром Р450 зависи от редица фактори. Рисковите фактори за лекарствени взаимодействия са приемането на голям брой различни лекарства, нарушение на функциите на бъбреците и черния дроб и възрастта. Рисковите фактори са и приема на активни инхибитори на цитохром Р450, като хинидин и кетоконазол. Осъзнаването на възможните лекарствени взаимодействия и внимателното им наблюдение е най-добрата тактика за повишаване на ефективността на лечението и намаляване на вероятността от странични ефекти.