Деменция при болестта на Алцхаймер - лечение

Към днешна дата FDA е одобрила четири инхибитора на ацетилхолинестеразата - такрин, донепезил, ривастигмин и галантамин - за лека до умерена болест на Алцхаймер, и антагониста на NMDA глутаматните рецептори мемантин за тежка деменция.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Такрин

Такрин (9-амино-1,2,3,4-тетрахидроакридин) е първият инхибитор на холинестераза, одобрен за употреба при болестта на Алцхаймер. Той е централно действащ, неконкурентен, обратим инхибитор на ацетилхолинестеразата. Въпреки че лекарството е синтезирано през 1945 г., способността му да инхибира ацетилхолинестеразата е разпозната едва през 1953 г. Такринът забавя прогресията на симптомите при някои пациенти с болестта на Алцхаймер, но са необходими няколко месеца титриране, за да се постигне терапевтична доза. Употребата на такрин при болестта на Алцхаймер е ограничена от необходимостта от четирикратно дневно дозиране и често наблюдение на серумните нива на лекарството, както и от риска от хепатотоксичност и стомашно-чревни странични ефекти.

Фармакокинетика

Такринът се абсорбира добре от червата, но бионаличността му може да намалее с 30-40%, когато се приема с храна. Концентрацията на лекарството в плазмата достига пик 1-2 часа след перорално приложение. Стационарни концентрации се достигат 24-36 часа след началото на редовното приложение. Обемът на разпределение на такрина е 300 L/kg, а полуживотът е от 2 до 3 часа. Лекарството се метаболизира в черния дроб от изоензимите CYP1A2 HCYP2D6. Претърпява хидроксилиране и конюгация, за да образува 1-хидрокситакрин. Тъй като само много малко количество такрин се екскретира през бъбреците, не се налага коригиране на дозата при пациенти с нарушена бъбречна функция.

Фармакодинамика

Въз основа на фармакологичното действие на такрина може да се предположи, че терапевтичният му ефект е свързан с повишаване на концентрацията на ацетилхолин в мозъка. Връзката между плазмената концентрация на такрин и приетата доза от лекарството е нелинейна. Плазмените концентрации на такрин са два пъти по-високи при жените, отколкото при мъжете, вероятно поради по-ниската активност на CYP1A2. Тъй като компонентите на тютюневия дим индуцират CYP1A2, серумното ниво на такрин при пушачите е с една трета по-ниско, отколкото при непушачите. Клирънсът на такрин не се влияе от възрастта.

Клинични изпитвания

Заслужава да се отбележи значителната вариабилност в методологичната обоснованост на различните клинични проучвания, оценяващи ефикасността на такрин при болестта на Алцхаймер. Първите проучвания показват обещаващи резултати, но те не са контролирани. Резултатите от последващите проучвания през 80-те години на миналия век са смесени поради методологични недостатъци, включително неадекватни дози или недостатъчна продължителност на лечението. Едва след като две добре проектирани 12- и 30-седмични проучвания демонстрират ефикасността на такрин, лекарството е одобрено за употреба.

Проблеми, свързани с употребата на лекарството

За постигане на терапевтичен ефект, дневната доза такрин трябва да бъде най-малко 80 mg и обикновено повече от 120 mg. Минималният период на титриране, необходим за достигане на доза от 120 mg/ден, трябва да бъде най-малко 12 седмици. Ако се появят стомашно-чревни странични ефекти или повишена трансаминазна активност, периодът на титриране може да бъде удължен. Приемът на такрин трябва да се преустанови, ако активността на чернодробните трансаминази надвиши горната граница на нормата 5 пъти. Въпреки това, лекарството може да се възобнови след нормализиране на нивата на трансаминазите, тъй като в този случай значителен брой пациенти могат да постигнат доза, по-висока от началната, с по-бавно титриране. Не са наблюдавани фатални случаи, дължащи се на хепатит, по време на клинични изпитвания. Такрин трябва да се използва с повишено внимание при суправентрикуларни сърдечни аритмии и стомашна язва, тъй като лекарството засилва парасимпатиковата активност.

Странични ефекти

Най-често такринът причинява странични ефекти от стомашно-чревния тракт. Те включват диспепсия, гадене, повръщане, диария, анорексия и коремна болка. При прием на лекарството е необходимо редовно да се следи активността на трансаминазите за навременно откриване на чернодробна патология, но тя често остава асимптоматична. Въпреки че честотата на много странични ефекти при пациенти, приемащи такрин, е била подобна на честотата им в контролната група, приемаща плацебо, оттеглянето от проучването е наблюдавано значително по-често в групата, получаваща тестваното лекарство.

Лекарствени взаимодействия

Когато такринът се комбинира с теофилин или циметидин, серумната концентрация и на двете лекарства се повишава, тъй като те се метаболизират от ензима CYP1A2. Такринът инхибира активността на бутилхолинестеразата, ензим, който осигурява разграждането на сукцинилхолин, поради което ефектът на мускулните релаксанти може да бъде удължен.

[ 4 ]

Дозировка

Такрин трябва да се предписва само след обстоен физически преглед и определяне на активността на чернодробните трансаминази. Лечението започва с доза от 10 mg 4 пъти дневно, след което се увеличава на всеки 6 седмици с 10 mg до доза от 40 mg 4 пъти дневно. Титрирането може да бъде ограничено от стомашно-чревни странични ефекти, повишени нива на трансаминазите или други нежелани реакции. Поносимостта може да се подобри чрез прием на лекарството с храна, но бионаличността се намалява с 30-40%. Ако нивата на трансаминазите се повишат, дозата не трябва да се увеличава отново и може да се наложи намаляване на дозата. Ако приемът на такрин се прекрати за повече от 4 седмици, лечението се възобновява с доза от 10 mg 4 пъти дневно.

Мониторинг на черния дроб и повторно приложение

Ако пациентът понася добре такрин, без значително повишаване на нивата на чернодробните трансаминази (нивата на аланин аминотрансфераза (ALT) не надвишават горната граница на нормата с повече от 2 пъти), се препоръчва определяне на ALT активността веднъж на всеки 2 седмици в продължение на 16 седмици, след това веднъж месечно в продължение на 2 месеца и накрая веднъж на всеки 3 месеца. Ако нивото на ALT надвишава горната граница на нормата 2-3 пъти, се препоръчва това изследване да се провежда седмично. Ако нивото на ALT надвишава горната граница на нормата 3-5 пъти, тогава дозата такрин трябва да се намали до 40 mg на ден и ензимната активност трябва да се следи седмично. Когато нивото на ALT се нормализира, титрирането на дозата може да се възобнови, докато трансаминазната активност трябва да се определя веднъж на всеки 2 седмици. Ако нивото на ALT надвишава горната граница на нормата 5 пъти, лекарството трябва да се прекрати и да се продължи наблюдението за евентуални признаци на токсичен хепатит. Ако се развие жълтеница (с нива на общ билирубин, обикновено надвишаващи 3 mg/dL) или симптоми на свръхчувствителност (напр. треска), лечението с такрин трябва да се прекрати окончателно без повторно започване. В проучвания за хепатотоксичния ефект на такрин, 88% от пациентите са успели да възобновят лечението с лекарството, а в 72% от случаите е постигната по-висока доза от тази, при която лекарството е трябвало да бъде прекратено.

При възобновяване на приема на такрин, нивата на серумните ензими трябва да се измерват ежеседмично. След като активността на трансаминазите се нормализира, приемът на такрин се възобновява в доза от 10 mg 4 пъти дневно. След 6 седмици дозата може да се увеличи, ако няма сериозни странични ефекти и нивата на трансаминазите не надвишават три или повече пъти горната граница на нормата. След като нивата на трансаминазите се нормализират, лечението може да се възобнови, дори ако нивата на ALT са били до 10 пъти над горната граница на нормата. Въпреки това, в случаи на свръхчувствителност към такрин, проявена с еозинофилия или грануломатозен хепатит, повторното приложение на лекарството не е разрешено.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Терапевтично действие на такрин

Такринът може да удължи преживяемостта при пациенти с болестта на Алцхаймер и да намали необходимостта от институционализация. Двугодишно проследяване на 90% от 663 пациенти в 30-седмично клинично проучване на такрин показа, че тези, приемащи повече от 80 mg такрин на ден, са по-малко склонни да починат или да бъдат институционализирани, отколкото тези, приемащи по-ниски дози от лекарството (коефициент на вероятност > 2,7). Въпреки че липсата на контролна група затруднява обобщаването на резултатите, връзката доза-отговор ги прави обещаващи.

[ 9 ], [ 10 ]

Доненесил

Донепезил хидрохлорид (2,3-дихидро-5,6-деметокси-2[[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]метил]-1H-инден-1-монохидрохлорид) е вторият инхибитор на ацетилхолинестеразата, одобрен в Съединените щати за употреба при болестта на Алцхаймер. Неговите предимства пред такрина включват възможността за прилагане веднъж дневно, липсата на значителна хепатотоксичност и необходимостта от редовно наблюдение на активността на серумните ензими. Освен това, няма нужда от продължително титриране на дозата и лечението може да започне незабавно с терапевтична доза. In vitro, донепезил е относително селективен в блокирането на ацетилхолинестеразата и има по-слаб ефект върху бутилхолинестеразата.

Фармакокинетика

При перорално приложение, бионаличността на донепезил достига 100% и не се влияе от приема на храна. Концентрацията на лекарството в плазмата достига пик 3-4 часа след перорално приложение с обем на разпределение в стационарно състояние от 12 L/kg. Донепезил е 96% свързан с плазмените протеини, главно с албумин (75%) и киселинен алфа1-гликопротеин (21%). Стационарни плазмени нива се достигат след 15 дни, като е възможно 4-7-кратно увеличение на концентрациите на донепезил. Периодът на полуелиминиране е 70 часа. Донепезил се метаболизира в черния дроб от ензимите CYP3D4 и CYP2D6 и претърпява глюкурониране. В резултат на това се образуват два активни метаболита, два неактивни метаболита и много малки метаболити - всички те се екскретират с урината. Според производителя, при чернодробни заболявания (напр. непрогресираща алкохолна цироза), чернодробният клирънс на лекарството е намален с 20% в сравнение със здрави индивиди. При бъбречни заболявания клирънсът на донепезил не се променя.

Фармакодинамика

Донепезил е неконкурентен, обратим инхибитор на хидролизата на ацетилхолин. По този начин той основно увеличава синаптичната концентрация на този невротрансмитер в мозъка. Донепезил е по-активен инхибитор на ацетилхолинестеразата от такрина и 1250 пъти по-ефективен в блокирането на ацетилхолинестеразата, отколкото бутилхолинестеразата. Съществува линейна корелация между пероралната доза (1-10 mg/ден) и плазмената концентрация на лекарството.

Клинични изпитвания

Ефикасността при забавяне на прогресията на симптомите на Алцхаймер е доказана в няколко клинични проучвания. В 12-седмично, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване при пациенти с вероятна диагноза болест на Алцхаймер, донепезил 5 mg/ден е довел до значително подобрение в ADAS-Cog (Скала за оценка на болестта на Алцхаймер/Когнитивна подскала) в сравнение с плацебо. Не е наблюдаван значителен ефект при по-ниски дози (1 mg и 3 mg на ден). В друго 12-седмично, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване, донепезил 5 mg и 10 mg са довели до значително подобрение в ADAS-Cog в сравнение с плацебо. Разликите между групите с 5 mg и 10 mg не са статистически значими. При последващ преглед след 3-седмичен период на изчистване не е установен терапевтичен ефект на донепезил. До края на 12-та седмица пациентите, приемащи донепезил, също показват статистически значимо (в сравнение с плацебо групата) подобрение по скалата CIВIC-Plus, която позволява да се оцени клиничното впечатление на лекаря въз основа на резултатите от разговор с пациента и лицето, което се грижи за него.

Ефикасността на донепезил е демонстрирана и в 30-седмично проучване, оценяващо състоянието на пациентите, използвайки скалите ADAS и CIВIC-Plus. Първите 24 седмици от проучването включват активно лечение и са организирани съгласно двойносляпото, плацебо-контролирано проучване; последните 6 седмици са период на изчистване, организиран съгласно сляпото, плацебо-контролирано проучване. Пациентите са разпределени на случаен принцип в три групи, едната от които е получавала донепезил в доза от 5 mg/ден, другата - 10 mg/ден (след седмица прием на 5 mg/ден), а третата - плацебо. До края на 24-те седмици е отбелязано статистически значимо (в сравнение с плацебо) подобрение съгласно скалите ADAS-Cog и CIВIC-Plus и в двете групи пациенти, приемащи донепезил. Няма значими разлики между пациентите, приемащи 5 mg и 10 mg донепезил. Въпреки това, до края на 6-седмичния сляп период на изчистване не са наблюдавани значими разлики в ADAS-Cog между пациентите, приемащи донепезил и плацебо. Това показва, че донепезил не повлиява протичането на заболяването. Не са провеждани директни сравнителни проучвания на такрин и донепезил, но най-високата степен на подобрение в ADAS-Cog с донепезил е по-ниска, отколкото с такрин.

Проблеми, свързани с употребата на лекарството

Донепезил няма хепатотоксичен ефект. Тъй като донепезил засилва активността на парасимпатиковата система, е необходимо повишено внимание при предписване на лекарството на пациенти със суправентрикуларна сърдечна аритмия, включително синдром на болния синусов възел. Поради парасимпатикомиметичния ефект, донепезил може да причини стомашно-чревна дисфункция и да повиши киселинността на стомашния сок. По време на лечение с донепезил, пациенти, приемащи нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) и с анамнеза за пептична язва, трябва да бъдат внимателно наблюдавани поради риск от стомашно-чревно кървене. При прием на 10 mg дневно, гадене, диария и повръщане се наблюдават по-често, отколкото при прием на 5 mg дневно.

Странични ефекти

Най-честите нежелани реакции на донепезил включват диария, гадене, безсъние, повръщане, крампи, умора и анорексия (Таблица 9.6). Те обикновено са леки и отшумяват с продължаване на лечението. Нежеланите реакции са по-чести при жени и при възрастни хора. Гадене, диария и повръщане са най-честите нежелани реакции на донепезил, водещи до прекратяване на лечението. В едно от цитираните проучвания пациентите, приемащи 10 mg дневно (след седмица прием на 5 mg дневно), са по-склонни да прекратят лечението, отколкото тези, приемащи 5 mg дневно. В отворената фаза на проучването, когато дозата е увеличена до 10 mg дневно след 6 седмици, тези нежелани реакции са по-редки, отколкото при по-бързо титриране; честотата им е същата като при пациенти, приемащи 5 mg дневно.

Лекарствени взаимодействия

In vitro проучвания показват, че значителна част от приетото лекарство се свързва с плазмените протеини и може да измести други лекарства (фуроземид, варфарин, дигоксин) от свързването им с протеините. Дали това явление има клинично значение обаче, остава неясно. Този въпрос е много важен, тъй като много пациенти с болестта на Алцхаймер приемат няколко лекарства едновременно. Въпреки че производителят съобщава, че свързването на донепезил с албумин не се влияе от фуроземид, варфарин или дигоксин, остава неясно как се променя ефектът на донепезил при пациенти с хранителен дефицит или кахексия. Производителят също така съобщава, че донепезил няма значителен фармакокинетичен ефект върху действието на варфарин, теофилин, циметидин, дигоксин, въпреки че не са предоставени данни, които да потвърждават това. Поради блокадата на бутилхолинестеразата, ефектът на сукцинилхолин може да бъде засилен. Лекарства, които инхибират CYP2D6 или CYP3A4, могат да инхибират метаболизма на донепезил, което води до повишени серумни нива и на двете съединения. Обратно, индукторите на CYP2D6 или CYP3A4 могат да увеличат елиминирането на донепезил.

Дозировка и приложение

Донепезил се предлага под формата на таблетки, съдържащи 5 mg и 10 mg донепезилов хидрохлорид. Препоръчва се лечението да започне с доза от 5 mg веднъж дневно. За да се сведат до минимум нежеланите реакции, които се появяват по време на пикови лекарствени концентрации, лекарството обикновено се прилага вечер, като пиковите плазмени концентрации се достигат по време на сън. Резултатите от клиничните проучвания не позволяват да се даде окончателен отговор дали е препоръчително да се увеличи дозата донепезил от 5 на 10 mg дневно. Въпреки че не са открити статистически значими разлики в ефикасността на тези две дози, е отбелязана тенденция към по-висока ефикасност на дозата от 10 mg/дневно в сравнение с дозата от 5 mg/дневно. Пациентът и лекарят трябва съвместно да решат дали е подходящо да се увеличи дозата до 10 mg/дневно. Полуживотът е 70 часа, но този показател е определен при млади хора и подобни проучвания не са провеждани при възрастни хора. Тъй като фармакокинетичните и фармакодинамичните промени при пациенти в напреднала възраст могат да доведат до увеличаване на периода на полуелиминиране на лекарството, за предпочитане е да се използва доза от 5 mg/дневно при пациенти от тази възрастова категория. Опитът показва, че увеличаването на дозата от 5 mg на 10 mg на ден трябва да се извършва не по-рано от 4-6 седмици, като се следят внимателно терапевтичните и възможните странични ефекти.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Галантамин

Конкурентен обратим инхибитор на ацетилхолинестеразата, който не повлиява бутирилхолинестеразата. Освен това, поради алостеричния ефект, той е способен да повиши чувствителността на никотиновите холинергични рецептори. Многоцентрови проучвания, проведени в Съединените щати и Европа, показват, че лекарството в дози от 16 mg/ден и 24 mg/ден подобрява ADAS резултатите, отразяващи състоянието на речта, паметта и двигателните функции. Странични ефекти са наблюдавани при 13% от пациентите, приемащи 16 mg/ден, и при 17% от пациентите, приемащи 24 mg/ден. В момента употребата на лекарството при болестта на Алцхаймер е одобрена от FDA.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Ривастигмин

„Псевдо-необратим“ карбамат-холинестеразен инхибитор със селективно действие в хипокампуса и мозъчната кора. В 26-седмично, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, лекарството е по-ефективно от плацебо, оказвайки благоприятен ефект върху паметта и други когнитивни функции, както и върху ежедневните дейности на пациента. По-високите дози (6-12 mg/ден) са имали по-значителен ефект от по-ниските дози (1-4 mg). Последните не се различават по ефективност от плацебо в едно проучване. Лечението обикновено започва с доза от 1,5 mg два пъти дневно, след което, като се вземе предвид ефектът, тя може последователно да се увеличи до 3 mg два пъти дневно, 4,5 mg два пъти дневно, 6 mg два пъти дневно. Интервалът между увеличенията на дозата трябва да бъде поне 2-4 седмици. Странични ефекти (включително загуба на тегло) се наблюдават при приблизително половината от пациентите, приемащи високи дози от лекарството, а в 25% от случаите се налага спирането му.

Мемантин е производно на амантадин, нискоафинитетен неконкурентен NMDA рецепторен антагонист и модулатор на глутаматергичното предаване. Двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания показват, че при пациенти с болестта на Алцхаймер с умерена до тежка деменция, лечението с мемантин забавя прогресията на когнитивните нарушения, повишава мотивацията, двигателната активност и независимостта в ежедневието и намалява натоварването на болногледачите. Началната доза мемантин е 5 mg/ден, която се увеличава до 10 mg/ден след седмица и до 20 mg/ден след 2-3 седмици, ако ефектът е недостатъчен. Впоследствие дозата може да се увеличи до 30 mg/ден, ако е необходимо.

Експериментални фармакологични подходи за лечение на болестта на Алцхаймер

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Инхибитори на холинестеразата

Физостигминът е краткодействащ, обратим инхибитор на холинестераза, който изисква често дозиране. Употребата му е ограничена от честите периферни холинергични ефекти като гадене и повръщане. Разработена е дългодействаща перорална форма на физостигмин, за която е доказано, че е ефективна във фаза III на клиничните изпитвания, но вече не се използва поради чести странични ефекти.

Ептастигмин е дългодействаща форма на физостигмин (хептилфизостигмин), която е показала известна полза при болестта на Алцхаймер, въпреки че кривата доза-отговор е обърната U-образна. Поради честите стомашно-чревни странични ефекти и докладван случай на агранулоцитоза, лекарството не се препоръчва за употреба при болестта на Алцхаймер.

Метрифонатът е необратим инхибитор на ацетилхолинестераза, подобен по химична структура на отровните газове. Метрифонатът блокира ацетилхолинестеразата в много по-голяма степен от бутилхолинестеразата. В момента се използва за лечение на шистозомиаза. In vivo лекарството се превръща в дихлорвос, дългодействащ органичен инхибитор на холинестераза. Проучвания върху животни и ранни клинични изпитвания показват обещаващи резултати, но поради токсичност, лекарството понастоящем не е одобрено за употреба при болестта на Алцхаймер.

[ 27 ], [ 28 ]

Агонисти на мускариновите рецептори

Към днешна дата са идентифицирани пет вида мускаринови рецептори (M1–M5), които участват в контрола на когнитивните и постуралните функции. Тези рецептори са G-протеин-свързани и се намират в мозъка и автономната нервна система. M1 рецепторите са най-често срещани в области на мозъка, отговорни за паметта и ученето, и не се влияят от прогресията на болестта на Алцхаймер. M4 рецепторите са от особен интерес, тъй като тяхната плътност в мозъчната кора се увеличава при болестта на Алцхаймер. При системно приложение, агонистите на мускариновите рецептори не са в състояние да имитират нормална пулсова стимулация на рецепторите, което вероятно е причината за намалената им чувствителност (десенсибилизация). Според някои данни обаче тоничната стимулация на рецепторите може да е важна в процесите на внимание и поддържане на будност. Клиничните проучвания на агонистите на мускариновите рецептори показват, че те могат да имат положителен ефект. Възможно е тези лекарства да са по-полезни в късния стадий на заболяването, когато броят на пресинаптичните холинергични неврони е значително намален, или в комбинация с инхибитори на холинестеразата.

Миламелин. Неспецифичен частичен агонист на мускариновите рецептори, който подобрява когнитивните функции в лабораторен модел. Лекарството се понася добре както от здрави хора, така и от пациенти с болестта на Алцхаймер. Въпреки че дозата миламелин, необходима за стимулиране на централните холинергични системи, е по-ниска от дозата, която осигурява активиране на периферната холинергична система, при употребата на лекарството са възможни странични ефекти като гадене, повръщане и болезнени коремни спазми. В момента се провежда многоцентрово проучване на миламелина при болестта на Алцхаймер.

Ксаномелин. Частичен агонист на M1 и M4 рецепторите. Проучванията показват като цяло задоволителна поносимост на лекарството, но в някои случаи приемът му е трябвало да бъде прекратен поради странични ефекти от стомашно-чревния тракт и артериална хипотония. Проучване фаза III показва известен положителен ефект на ксаномелина върху „некогнитивните“ симптоми. Проучена е и трансдермална форма на лекарството.

Никотин

Никотиновите ацетилхолинови рецептори също играят важна роля в когнитивните функции. Чрез свързване с пресинаптичните рецептори, никотинът улеснява освобождаването на ацетилхолин и други невротрансмитери, участващи в ученето и паметта. Въз основа на това може да се предположи, че агонистите на никотиновите рецептори могат да бъдат ефективни при болестта на Алцхаймер.

Патоморфологични изследвания и функционално невроизобразяване разкриват намаляване на броя на никотиновите рецептори при пациенти с болестта на Алцхаймер. Когато никотин се предписва на пациенти с болестта на Алцхаймер, броят на грешките при интрузия намалява. При лечение с никотин се отбелязва страничният му ефект върху афективния статус. Никотинът може да се прилага трансдермално или интравенозно. Може да се предположи, че с напредването на заболяването ефективността на никотина ще намалява - паралелно с намаляването на броя и чувствителността на никотиновите рецептори.

Механизми на невронна смърт. Перспективите за лечение на болестта на Алцхаймер са свързани с разработването на лекарства, които могат да повлияят на механизмите на увреждане и смърт на невроните.

Други агенти, повлияващи глутаматната трансмисия

Както бе споменато, повишената глутаматергична трансмисия може да насърчи апоптозата и клетъчната смърт. Поради тази причина анирацетамът и ампакините могат да бъдат полезни при болестта на Алцхаймер.

Анирацетам е пиролидиново производно, което влияе върху метаботропните и AMPA-чувствителните глутаматни рецептори. Положителната модулация на тези рецептори може да улесни холинергичното предаване. При лабораторни животни и хора с експериментално индуцирано когнитивно увреждане, анирацетамът е подобрил резултатите от тестовете. Способността на анирацетам да повлиява положително когнитивните функции е доказана и в някои клинични проучвания, но тези резултати не са потвърдени от други автори. При прием на лекарството са наблюдавани объркване, умора, тревожност, безпокойство, безсъние и някои други странични ефекти, но те не са наложили спиране на приема му. Лекарството не е оказало значителен ефект върху чернодробната функция.

Ампакини. Намаляването на броя на глутаматните AMPA рецептори, открити в мозъка на пациенти с болестта на Алцхаймер, може да доведе до нарушаване на калциевата хомеостаза и увреждане на невроните. Ампакините могат да повишат активността на AMPA рецепторите и да улеснят процесите на учене и памет чрез засилване на дългосрочната потенциация. Плацебо-контролирани клинични изпитвания фаза II на ампакини, проведени при здрави възрастни мъже, разкриха способността на лекарствата да подобряват незабавното припомняне. В момента безопасността и ефикасността на ампакини CX-516 се проучват.

Агенти за намаляване на оксидативния стрес

Свободнорадикалното окисление може да е причина за невронно увреждане при болестта на Алцхаймер и други невродегенеративни заболявания. Освен това, свободните радикали могат да медиират токсичния ефект на бета-амилоида при болестта на Алцхаймер (Pike, Cotman, 1996). Съответно, антиоксидантните лекарства могат да бъдат ефективни при болестта на Алцхаймер.

Витамин Е и селегилин. Витамин Е и селегилин имат антиоксидантни ефекти. Двугодишно, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване показа, че при пациенти с умерена до тежка болест на Алцхаймер (измерена по Клиничната скала за оценка на деменцията), витамин Е (2000 IU/ден) и селегилин (10 mg/ден), самостоятелно и в комбинация, забавят някои от събитията, които служат като критерии за оценка на ефикасността: смърт, настаняване в старчески дом и загуба на функции за самообслужване. Не е наблюдавано обаче засилване на ефекта при комбинацията от селегилин и витамин Е. Нито лекарството, нито комбинацията са подобрили когнитивната функция в сравнение с изходното ниво или плацебо.

Идебенон. Идебенонът е химически подобен на убихинон, междинен продукт на окислителното фосфорилиране. В двойносляпо, плацебо-контролирано проучване, идебенон в дози до 360 mg/ден е имал положителен ефект при пациенти с болестта на Алцхаймер. Пациентите, приемащи идебенон, са показали по-благоприятни резултати по ADAS (включително когнитивната подскала ADAS-Cog) и по-висок резултат по Clinical Global Impression след 6 и 12 месеца лечение в сравнение с пациентите, приемащи плацебо. В Съединените щати в момента се провеждат клинични изпитвания от фаза III на идебенон.

Екстракти от растението Гинко билоба, вероятно притежаващи антиоксидантна и антихолестеразна активност, са широко тествани при болестта на Алцхаймер. Няколко проучвания показват, че те могат да имат умерен положителен ефект върху някои когнитивни функции, но имат относително малък ефект върху общото състояние. Необходими са допълнителни изследвания на ефективността на тези лекарства. Блокери на калциевите канали. Тъй като нарушаването на калциевата хомеостаза може да бъде един от механизмите за увреждане и смърт на невроните, са проведени клинични изпитвания на блокери на калциевите канали (калциеви антагонисти) при болестта на Алцхаймер.

Нимодипин. Съобщава се, че нимодипинът подобрява ученето и паметта при хора и лабораторни животни, въпреки че тези резултати не са потвърдени от други автори. Възможно е невроните да са селективно чувствителни към дадена доза нимодипин, в зависимост от оптималното ниво на калций в клетките. Така, в едно проучване при пациенти с болестта на Алцхаймер, паметта (но не и други когнитивни функции) се е подобрила при прием на нимодипин в относително ниска доза (90 mg/ден), докато при по-висока доза (180 mg/ден) ефектът на лекарството не се е различавал от ефекта на плацебо.

Фактор на растежа на нервите

Нервният растежен фактор (NGF) е вещество, необходимо за оцеляването, регенерацията и функционирането на холинергичните неврони. NGF се транспортира от невроните в ретроградна посока и се свързва с рецептори в предната базална област на мозъка, хипокампуса и мозъчната кора. Това води до увеличаване на синтеза на ацетилхолин поради повишеното производство на ацетилхолин трансфераза, ензим, който осигурява синтеза на този невротрансмитер. Невропротективните свойства на NGF са разкрити при примати в експеримент с невронално увреждане. В едно от клиничните проучвания е наблюдавано увеличаване на мозъчния кръвен поток, подобряване на вербалната памет и увеличаване на плътността на никотиновите рецептори при 3 пациенти, получили NGF интравентрикуларно. Очевидно NGF регулира състоянието на никотиновите рецептори и е способен да подобри глюкозния метаболизъм в мозъка. Тъй като обаче не е в състояние да проникне през кръвно-мозъчната бариера, клиничното му приложение е ограничено. Употребата на вещества, които могат да проникнат през кръвно-мозъчната бариера и да потенцират действието на ендогенния NGF, може да бъде ефективна при болестта на Алцхаймер и други невродегенеративни заболявания.

Естрогени

Естрогените могат да предотвратят отлагането на амилоид в мозъка и да насърчат оцеляването и растежа на холинергичните неврони. Малко плацебо-контролирано проучване показа, че приемът на 17-P-естрадиол в продължение на 5 седмици подобрява вниманието и вербалната памет. Епидемиологичните данни косвено потвърждават, че естрогените могат да забавят началото на болестта на Алцхаймер. В проспективно проучване на голяма група жени, 12,5% от които са приемали естрогени като заместителна терапия след менопаузата, е отбелязано, че жените, приемащи естрогени, развиват болестта на Алцхаймер в по-късна възраст от жените, които не са приемали хормони. Относителният риск от развитие на болестта на Алцхаймер при жени, които не са приемали естрогени след менопаузата, е три пъти по-висок, отколкото при жени, приемащи естрогени като заместителна терапия, дори след отчитане на етническата принадлежност, образованието и ALOE генотипа. Допълнително потвърждение за положителния ефект на естрогените е получено в проучване на пенсионерки: отбелязано е, че жените, приемащи естрогени, имат по-нисък риск от развитие на болестта на Алцхаймер, отколкото тези, които не са получавали хормонозаместителна терапия. Положителният резултат зависи от продължителността на употреба и дозата естроген. При жени с болестта на Алцхаймер, докато приемат естрогени, е наблюдавано намаляване на тежестта на бавно-вълновата активност в ЕЕГ и увеличаване на мозъчния кръвоток в моторната кора и базалната фронтална кора, според данни от SPECT. При жени с болестта на Алцхаймер, резултатите от Mini-Mental State Examination (MMSE) се увеличават на 3 и 6 седмици след започване на естроген. Две скорошни двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания обаче не успяха да потвърдят, че естрогенът забавя прогресията на болестта на Алцхаймер.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Комбинирано лечение

Тъй като патогенезата на болестта на Алцхаймер е очевидно многофакторна, изглежда логично да се използва комбинация от няколко лекарства за нейното лечение. Възможно е в бъдеще да се използва комбиниран (мултимодален) подход за лечение на болестта на Алцхаймер, подобен на този, който се използва понастоящем при лечението на артериална хипертония, сърдечни заболявания, рак и СПИН. Ретроспективен анализ на резултатите от 30-седмично проучване с такрин показа, че е наблюдавано по-значително подобрение във функционалните и когнитивните показатели при жени, които едновременно са приемали естрогени. Има данни за положителен ефект от комбинация от инхибитори на холинестеразата и глутаматергичното лекарство мемантин. Въпреки това, само проспективно проучване на комбинации от инхибитори на холинестеразата с естрогени, мемантин или други лекарства ще ни позволи да установим тяхната ефективност и да ги препоръчаме като стандартна терапия. Комбинацията от две или повече лекарства не винаги води до засилен ефект. Например, проучване на витамин Е и селегилин показа, че всяко лекарство е по-добро от плацебо по редица „некогнитивни“ показатели, но не се наблюдава допълнителна полза при комбинирането на лекарствата. Комбинираната терапия за болестта на Алцхаймер включва не само комбиниране на няколко лекарства, но и комбиниране на лекарствена терапия с психосоциални интервенции за коригиране на когнитивните и поведенчески разстройства, които се срещат при болестта на Алцхаймер.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]