Деменция при болестта на Алцхаймер: лечение

Понастоящем FDA одобрена използването на леки и умерени Алцхаймер четири ацетилхолинестеразни инхибитори - такрин, донепезил, ривастигмин и галантамин, с тежка деменция - NMDA-антагонисти мемантин подтип на глутаматни рецептори.

[1], [2], [3]

Takraw

Такрин (9-амино-1,2,3,4-тетрахидроакридин) е първият инхибитор на холинестераза, който трябва да бъде одобрен за използване при болестта на Алцхаймер. Той е централно действащ неконкурентен обратим инхибитор на ацетилхолинестеразата. Въпреки, че лекарството е синтезирано през 1945 г., способността му да инхибира ацетилхолинестеразата се открива едва през 1953 г. Такрин забавя увеличаването на симптомите при някои пациенти с болестта на Алцхаймер, но са необходими няколко месеца титриране, за да се постигне терапевтична доза. Използването на такрин при болестта на Алцхаймер е ограничено от необходимостта да се получат четири пъти на ден и често проследяване на нивата на лекарствата и риска от хепатотоксични ефекти и странични ефекти от стомашно-чревния тракт.

Фармакокинетика

Такринът се абсорбира добре в червата, но бионаличността му може да бъде намалена с 30-40%, когато се приема с храна. Концентрацията на лекарството в плазмата достига пик 1-2 часа след поглъщането. Постоянната концентрация се постига 24-36 часа след началото на редовния прием. Обемът на разпределение на такрин е 300 l / kg, а периодът на полуелиминиране е от 2 до 3 часа. Лекарството се метаболизира в черния дроб чрез изоензимите CYP1A2 HCYP2D6. Той претърпява хидроксилиране и конюгиране с образуването на 1-хидрокси-такрин. Тъй като само много малко количество такрин се екскретира от бъбреците, не се налага коригиране на дозата при пациенти с нарушена бъбречна функция.

Фармакодинамика

Въз основа на фармакологичното действие на такрин може да се приеме, че неговият терапевтичен ефект е свързан с повишаване на концентрацията на ацетилхолин в мозъка. Съотношението между концентрацията на такрин в плазмата и дозата, взета вътрешно, е нелинейна. Концентрацията на такрин в плазмата при жените е два пъти по-висока от тази при мъжете, вероятно поради по-ниската активност на CYP1A2. Тъй като компонентите на тютюневия дим индуцират CYP1A2, пушачите имат серумно ниво на такрин с една трета по-ниско от непушачите. Клирънсът на такрина е независим от възрастта.

Клинични проучвания

Обръща се внимание на значителната вариабилност на методологичната коректност на различните клинични изследвания, оценяващи ефективността на такрин при болестта на Алцхаймер. Така че първите проучвания дадоха обещаващи резултати, но те не бяха контролирани. Резултатите от следващите проучвания през 80-те години на миналия век са били двусмислени, което се обяснява с методологични грешни изчисления, включително употребата на неадекватни дози или недостатъчна продължителност на лечението. И само след две добре планирани 12- и 30-седмични проучвания, демонстриращи ефективността на такрина, лекарството е одобрено за употреба.

Проблеми, свързани с употребата на лекарството

За да се постигне терапевтичен ефект, дневната доза на такрин трябва да бъде най-малко 80 mg и като правило повече от 120 mg. В този случай минималният период на титриране, необходим за достигане на доза от 120 mg дневно, трябва да бъде най-малко 12 седмици. Ако има странични ефекти от стомашно-чревния тракт или повишаване на трансаминационната активност, периодът на титруване може да бъде увеличен. Приемът на такрин трябва да бъде преустановен, ако активността на чернодробните трансаминази превиши горното ниво на нормата с коефициент 5. Прилагането на лекарството обаче може да бъде възобновено след нормализиране на нивото на трансаминазите, тъй като в този случай може да се постигне доза, превишаваща базова линия, в значителен брой, при условие че титрирането е по-бавно. По време на клиничните изпитвания няма смъртоносни резултати, причинени от хепатит. Такрин трябва да се прилага с повишено внимание при суправентрикуларни нарушения на сърдечния ритъм и пептична язва, тъй като лекарството подобрява парасимпатетичната активност.

Странични ефекти

Най-често такрин предизвиква странични ефекти от стомашно-чревния тракт. Те включват диспепсия, гадене, повръщане, диария, анорексия, коремна болка. При приемането на лекарството е необходимо редовно да се наблюдава активността на трансаминазите за своевременно откриване на патологията на черния дроб, но често остава асимптоматична. Въпреки че честотата на много от нежеланите реакции при пациенти, приемащи такрин, е подобна на тяхната честота в контролната група, лекувана с плацебо, изходът от проучването е много по-чести в групата, приемаща изпитваното лекарство.

Лекарствени взаимодействия

При комбинацията на такрин с теофилин или циметидин, серумните концентрации и на двете лекарства се повишават, тъй като се метаболизират от ензима CYP1A2. Такрин инхибира активността на бутилхолинестеразата, ензим, който осигурява разграждането на сукцинилхолин, което може да удължи ефекта на мускулните релаксанти.

[4]

Дозиране

Такрин може да се предписва само след внимателно физическо изследване и определяне на активността на чернодробните трансаминази. Лечението започва с доза от 10 mg 4 пъти на ден, след това се увеличава на всеки 6 седмици с 10 mg, за да се постигне доза от 40 mg 4 пъти на ден. Титрирането може да бъде ограничено от странични ефекти от стомашно-чревния тракт, повишени нива на трансаминазите или други странични ефекти. Толерантността на лекарството може да се подобри, ако се приема с храна, но бионаличността му се намалява с 30-40%. При повишаване на нивото на трансаминазите не се извършва друго увеличаване на дозата и понякога се налага намаляване на дозата. Ако приемането на такрин се прекъсне за повече от 4 седмици, лечението се възобновява с доза от 10 mg 4 пъти дневно.

Мониториране на черния дроб и преназначаване

Ако пациентът понася рецепция такрин, без значително увеличение на чернодробните трансаминази (нивото на аланин аминотрансфераза (ALT) не надвишава горната граница на нормата при повече от 2 пъти), се препоръчва да се определи ALT 1 на всеки 2 седмици в продължение на 16 седмици, а след това един път на месец за 2 месеца, а след това - веднъж на 3 месеца. Ако нивото на ALT превишава горната граница на нормата с 2-3 пъти, се препоръчва провеждането на това проучване ежеседмично. Ако нивата на ALT над горната граница на нормалните 3-5 пъти, е необходимо да се намали дозата на такрин до 40 мг дневно и седмично за наблюдение на активността на ензимите. Когато нивото на ALT се нормализира, титрирането на дозата може да бъде възобновено и трансаминазната активност трябва да се определя веднъж на всеки 2 седмици. Ако нивото на ALT е 5 пъти по-високо от горната граница на нормата, спрете да приемате лекарството и продължете да наблюдавате възможните признаци на токсичен хепатит. С развитието на жълтеница (общо ниво билирубин по този начин обикновено по-голяма от 3 мг / дл) или свръхчувствителни симптоми (например, треска) лечението трябва такрин е напълно прекратено без допълнително регенериране. В проучванията на хепатотоксичност на такрин ефект при 88% от пациентите в състояние да възобнови приема на лекарството, както и в 72% от случаите са достигнали по-висока доза от тази, на която е било прекратено на лекарството.

При възобновяване на приема на такарин, нивото на ензимите в кръвта трябва да се определя ежеседмично. След нормализиране на активността на трансаминазите приемането на такрин се подновява в доза от 10 mg 4 пъти дневно. След 6 седмици дозата може да бъде повишена, ако няма сериозни нежелани реакции и нивото на трансаминазите не надвишава три пъти и горната граница на нормата. След нормализиране на нивото на трансаминазите, възобновяването на лечението е разрешено дори и в случаите, когато нивото на ALT надхвърля горната граница на нормата до 10 пъти. Въпреки това, когато се проявява свръхчувствителност към такрин, проявявана чрез еозинофилия или грануломатозен хепатит, не се допуска повторно приложение на лекарството.

[5], [6], [7], [8]

Терапевтичен ефект на такрин

Такринът може да удължи продължителността на живота на пациентите с болестта на Алцхаймер и да намали необходимостта от поставяне на пациента в заведения за грижи. Две години наблюдение на 90% от 663 пациенти, които са участвали в 30-седмично клинично изпитване на такрин, показва, че тези, които взеха 80 мг на такрин на ден вероятността от смърт или поставяне под институционална грижа е по-ниска, отколкото при пациенти, , които приемат по-ниски дози от съотношението лекарство-коефициент> 2.7. Въпреки че липсата на контролна група затруднява обобщаването на резултатите, зависимостта от ефекта върху дозата ги прави обещаващи.

[9], [10], [11],

Donenezil

Донепезил хидрохлорид (2,3-дихидро-5,6-деметокси-2 [[1- (фенилметил) -4-пиперидин] метил] -1 Н-инден-1-монохидрохлорид), е вторият инхибитор на ацетилхолинестераза оставя в САЩ за използване с болестта на Алцхаймер. Нейното предимство пред такрин е възможността на еднократна доза на ден, без значителни хепатотоксични ефекти и необходимостта да се осъществява редовен мониторинг на активността на ензимите в серума. В допълнение, няма нужда от продължително титриране на дозата и лечението може да започне незабавно с терапевтична доза. In vitro донепезилът сравнително селективно блокира ацетилхолинестеразата и действа по-малко върху бутилхолинестеразата.

Фармакокинетика

Когато се прилага, бионаличността на донепезил достига 100%, а приема на храна не я повлиява. Концентрацията на лекарството в плазмата достига пик 3-4 часа след поглъщане със стабилен обем на разпределение от 12 l / kg. Донепезил се свързва с 96% с плазмените протеини, главно с албумин (75%) и кисел а1-гликопротеин (21%). Стабилно ниво в плазмата се достига след 15 дни, с възможно 4-7-кратно увеличение на концентрацията на донепезил. Периодът на полуелиминиране е 70 часа. Донепезил се метаболизира в черния дроб чрез ензимите CYP3D4 и CYP2D6 и се подлага на глюкуронизация. В резултат на това се образуват два активни метаболита, два неактивни метаболита и много малки метаболити - всички се екскретират в урината. Според производителя, чернодробното заболяване (например непрогресивна алкохолна цироза) на черния дроб се понижава с 20% в сравнение със здравите индивиди. При бъбречни заболявания клирънса на донепезил не се променя.

Фармакодинамика

Донепезил е неконкурентен обратим инхибитор на хидролизата на ацетилхолин. По този начин той основно увеличава синаптичната концентрация на този невротрансмитер в мозъка. Донепезил по-активно инхибира ацетилхолинестеразата от такрин и 1250 пъти по-ефективно блокира ацетилхолинестеразата, отколкото бутилхолинестеразата. Има линейна корелация между взетата вътрешна доза (1-10 mg / ден) и концентрацията на лекарството в плазмата.

Клинични проучвания

Ефективност на прогресия на симптомите на астмата е показано в няколко клинични проучвания при 12-седмично двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при пациенти с вероятна диагноза на болестта на Алцхаймер донепезил в доза от 5 мг / ден води до значително подобрение в ADAS-Cog (Скала за оценка на болестта на Алцхаймер / Когнитивна подцел - скала на Алцхаймер / когнитивна субскална скала) в сравнение с плацебо. При използване на по-ниски дози (1 mg и 3 mg на ден) не се наблюдава значителен ефект. В друго 12-седмично двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване на донепезил в дози от 5 мг и 10 мг предизвиква значително подобрение на ADAS-Cog сравнение с плацебо. Разликите между групите, приемащи 5 mg и 10 mg от лекарството, не са статистически значими. При втория преглед след 3-седмичен период на измиване терапевтичният ефект на донепезил не е открит. До края на 12 седмици при пациенти, лекувани с донепезил, тя също е статистически значима (в сравнение с плацебо групата) скалата подобрение CIVIC-Plus, която позволява на лекаря да оцени клинично впечатление в резултат на разговора с пациента и детегледачката изправят тях.

Ефикасността на донепезил е демонстрирана в 30-седмично проучване, което оценява състоянието на пациентите на скалите ADAS и CIVIC-Plus. През първите 24 седмици проучването предвижда активно лечение и се прилага чрез двойно-сляп, плацебо-контролиран принцип, като последните 6 седмици са почистващ период, организиран според сляп плацебо-контролиран принцип. Пациентите са рандомизирани в три групи, едната от които те са донепезил при доза от 5 мг / ден, в други - 10 мг / ден (седмица след получаване на 5 мг / ден), третият - плацебо. До края на 24-те седмици е имало статистически значимо (в сравнение с плацебо) подобрение в скалите ADAS-Cog и CIVIC-Plus при двете групи пациенти, приемащи donepezil. Няма значителни разлики между пациентите, приемащи донепезил 5 mg и 10 mg. Въпреки това, до края на 6-седмичния период на сляпо промиване, няма значителни разлики между пациентите, приемащи донепезил и плацебо, според ADAS-Cog. Това показва, че донепезил не повлиява хода на заболяването. Не са провеждани директни сравнителни проучвания на такрин и донепезил, но най-високата степен на подобрение в ADAS-Cog с донепезил е по-ниска, отколкото в такрин.

Проблеми, свързани с употребата на лекарството

Донепезил няма хепатотоксичен ефект. Тъй като донепезил повишава активността на парасимпатиковата система, трябва да се внимава при прилагане на лекарството при пациенти с суправентрикуларна сърдечния ритъм, включително синдром на болния синус. Поради парасимпатикомиметичния ефект, donepezil може да причини дисфункция на стомашно-чревния тракт и да повиши киселинността на стомашния сок. Донепезил на лечение трябва внимателно да проследява пациентите, приемащи нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), и имат история на пептична язва, поради риск от стомашно-чревно кървене. При приемането на 10 mg на ден се наблюдава по-често гадене, диария и повръщане, отколкото при прием на 5 mg на ден.

Странични ефекти

Най-честите нежелани реакции на донепезил са диария, гадене, безсъние, повръщане, спазми, умора и анорексия (Таблица 9.6). Обикновено те са лесни и продължават с продължаването на лечението. Страничните ефекти са по-чести при жените и възрастните пациенти. Гадене, диария и повръщане са най-честите нежелани реакции на донепезил, които са причина за спирането на лечението. В едно от проучванията, споменати по-горе, пациентите, приемащи 10 mg дневно (преди това са приемали 5 mg / ден за седмица), са по-склонни да откажат лечение, отколкото пациентите, приемащи 5 mg на ден. В отворена фаза на изследването с увеличаване на дозата до 10 мг / ден в продължение на 6 седмици nablyudalisrezhe описано страничен ефект, отколкото при тяхната скорост бързо титруване е същата като тази UY пациенти, лекувани с 5 мг / ден.

Лекарствени взаимодействия

Ин витро изследвания показват, че значителна част от полученото лекарството се свързва с плазмените протеини и може да измести други лекарства (фуроземид, варфарин, дигоксин) от тяхната връзка с протеини. Въпреки това, дали това явление е с клинично значение, остава неясно. Този въпрос е много важен, тъй като много пациенти с болестта на Алцхаймер едновременно приемат няколко лекарства. Въпреки че производителят казва, че се свързва с албумин донепезил не влияят на фуроземид, варфарин или дигоксин, остава неясно как dopenezila действие при пациенти с хранителни дефицити или кахексия. Производството на фирмата също така съобщава, че dopenezil няма значителен ефект върху фармакокинетичния ефект на варфарин, теофилин, циметидин, дигоксин, а потвърждение на тази информация позиция не е предвидено. Поради блокирането на бутилхолинестеразата е възможно действието на сукцинилхолин. Лекарствата, които инхибират CYP2D6 или CYP3A4, могат да инхибират метаболизма на донепезил, което води до повишаване на серумните нива на двете съединения. Обратно, индуктори CYP2D6 или CYP3A4 могат да увеличат елиминирането на донепезил.

Дозиране и приложение

Донепезил се предлага в таблетки, съдържащи 5 mg и 10 mg додеснил хидрохлорид. Препоръчва се лечението да започне с доза от 5 mg веднъж дневно. За да се сведат до минимум страничните ефекти, които настъпват на фона на пиковата концентрация на лекарството, той обикновено се предписва вечер, докато пиковата концентрация в плазмата пада по време на сън. Резултатите от клиничните изпитвания не позволяват недвусмислено да се реши въпросът дали е целесъобразно дозата на донепезил да се увеличи от 5 до 10 mg на ден. Въпреки че не са наблюдавани статистически значими разлики в ефикасността на тези две дози, се наблюдава тенденция към по-висока доза от 10 mg / ден в сравнение с дозата от 5 mg / ден. Пациентът и лекарят трябва съвместно да решат дали има смисъл да увеличи дозата на лекарството до 10 mg / ден. Периодът на полуелиминиране е 70 часа, но този показател е определен при млади хора и подобни проучвания не са провеждани при пациенти в старческа възраст. Тъй като фармакокинетичните и фармакодинамичните промени при пациенти в напреднала възраст могат да доведат до увеличаване на полу-елиминирането на лекарството, при пациенти от тази възрастова група е за предпочитане да се използва доза от 5 mg / дневно. Опитът показва, че увеличаването на дозата от 5 mg на 10 mg дневно трябва да се извърши не по-рано от 4 до 6 седмици, като внимателно се наблюдават терапевтичните и възможните нежелани реакции.

[12], [13], [14], [15]

Галантамин

Конкурентен обратим инхибитор на ацетилхолинестеразата, който не повлиява бутирилхолинестеразата. Освен това, поради алостеричния ефект, той е в състояние да повиши чувствителността на никотиновите холинергични рецептори. В мултицентровите проучвания в САЩ и Европа е показано, че лекарството в дози 16 mg / ден и 24 mg / ден подобрява скалата на ADAS, отразявайки състоянието на говора, паметта и моторните функции. Нежеланите реакции са наблюдавани при 13% от пациентите, приемащи 16 mg дневно, а при 17% от пациентите, приемащи 24 mg дневно. В момента употребата на лекарството при болестта на Алцхаймер е одобрена от FDA.

[16], [17], [18], [19]

Ривастигмин

"Псевдо-инвертиращ" карбаматен инхибитор на холинестераза със селективно действие в областта на хипокампуса и кората на мозъка. В 26-седмично, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване лекарството е по-ефективно от плацебо, което има благоприятен ефект върху паметта и други познавателни функции, както и върху ежедневните дейности на пациента. По-високите дози (6-12 mg / ден) имат по-значителен ефект, отколкото по-ниските дози (1-4 mg). Последното в едно от проучванията за ефикасност не се различава от плацебо. Лечението обикновено започва с доза от 1,5 mg два пъти дневно, след което може да се увеличи последователно до 3 mg два пъти дневно, 4,5 mg два пъти дневно, 6 mg два пъти дневно, като се вземе предвид ефектът. Интервалът между увеличаването на дозите трябва да бъде най-малко 2-4 седмици. Нежеланите реакции (включително загуба на тегло) се наблюдават при около половината от пациентите, приемащи високи дози от лекарството, а в 25% от случаите се изисква да се отмени.

Мемантин - амантадин производно, нисък афинитет NMDA-рецепторен антагонист неконкурентен и модулатор на глутаматергичната предаване. В двойно-сляпо, плацебо-контролирани проучвания са показали, че пациенти с Алцхаймер с умерена до тежка деменция при пациенти, приемащи мемантин се отбелязват забавяне на развитието на когнитивната дефект, повишаване на мотивацията, двигателна активност, домакинство независимост на пациентите и намаляване на тежестта върху лицата, полагащи грижи за тях. Началната доза на мемантин - 5 мг / ден, по отношение на седмица увеличи до 10 мг / ден, в рамките на 2-3 седмици с малък ефект - до 20 мг / ден. В следващата доза, ако е необходимо, може да се увеличи до 30 mg / ден.

Експериментални фармакологични подходи за лечението на болестта на Алцхаймер

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Инхибитори на холинестеразата

Физистигмин е обратим холинестеразен инхибитор с кратко действие, изискващ чести приложения. Неговата употреба е ограничена до чести периферни холинергични ефекти, като гадене и повръщане. Беше разработена дългодействаща форма на физистигмин за орално приложение, чиято ефективност е показана в клиничните проучвания на Фаза III, но поради честото нежелани реакции, която не се използва в момента.

Ептастигмин - дългодействащ форма на физостигмин (geptilfizostigmin), която има някои положителни ефекти при болестта на Алцхаймер, въпреки че крива "доза-отговор" е обърнат U-образна форма. Поради честите нежелани реакции от стомашно-чревния тракт, както и при докладването на случая на агранулоцитоза, лекарството не се препоръчва за употреба при болестта на Алцхаймер.

Метрионатът е необратим инхибитор на ацетилхолинестеразата, сходна по химична структура с отровен газ. Метрионатът блокира ацетилхолинестеразата в много по-голяма степен от бутилхолинестеразата. Понастоящем се използва за лечение на шистозомиаза. In vivo лекарството се превръща в дихлорвос - дългодействащ инхибитор на органичната холинестераза. Проучвания при лабораторни животни и в ранни клинични изпитвания са довели до обещаващи резултати, но поради токсичност, лекарството понастоящем не е одобрено за употреба при болестта на Алцхаймер.

[28], [29]

Мускаринови рецепторни агонисти

Към днешна дата са идентифицирани пет вида мускаринови рецептори (M1-M5), участващи в контрола на когнитивните и постуралните функции. Тези рецептори се конюгират с G-протеин и се намират в мозъка и в автономната нервна система. М1 рецепторите са най-чести в тези части на мозъка, които са отговорни за паметта и ученето и не са засегнати от прогресията на болестта на Алцхаймер. М4 рецепторите са от особен интерес, тъй като тяхната плътност в мозъчната кора на болестта на Алцхаймер се увеличава. При системно приложение агонистите на мускариновите рецептори не са в състояние да имитират нормалната импулсна стимулация на рецепторите, което вероятно е причината за намаляването на тяхната чувствителност (десенсибилизация). Въпреки това, според някои източници, тонизиращото стимулиране на рецепторите може да бъде важно в процесите на внимание и будност. Клиничните проучвания на агонистите на мускариновите рецептори показват, че те могат да имат положителен ефект. Възможно е тези лекарства да бъдат по-полезни в късен стадий на заболяването, когато броят на пресинаптичните холинергични неврони е значително намален или в комбинация с инхибитори на холинестераза.

Миламелин. Неспецифични частични агонисти на мускаринови рецептори, подобряващи когнитивната функция на лабораторния модел. Лекарството се понася добре както от болестта на Алцхаймер, така и от болестта на Алцхаймер. Миламелин Въпреки че дозата, необходима за стимулиране на централните холинергичните системи, по-ниски дози за предоставяне на активиране на периферната холинергична система, при използване на лекарствените възможните странични ефекти като гадене, повръщане, коремни спазми болезнено. В момента се провежда многоцентрово проучване на миламелин при болестта на Алцхаймер.

Сканомелин. Частичен агонист на рецепторите М1 и М4. Изследванията показват като цяло задоволителна поносимост на лекарството, но в много случаи, поради странични ефекти от стомашно-чревния тракт и артериална хипотония, лекарството трябваше да бъде отменено. Във фаза ІІІ проучването беше показан известен положителен ефект на ксеномелина върху "некогнитивните" симптоми. Бе проучена също така формата за трансдермално приложение на препарата.

Никотин

Никотиновите холинергични рецептори също играят важна роля в когнитивните функции. Свързвайки се с пресинаптичните рецептори, никотинът улеснява освобождаването на ацетилхолин и други невротрансмитери, участващи в процесите на обучение и памет. Въз основа на това може да се приеме, че агонистите на никотиновите рецептори могат да бъдат ефективни при болестта на Алцхаймер.

С помощта на патоморфологични проучвания и функционални невроизображения при пациенти с болест на Алцхаймер намалява броят на никотиновите рецептори. С назначаването на пациенти с болестта на Алцхаймер никотин, те намаляват броя на натрапчивите грешки. При лечението на никотин е отбелязан неговият страничен ефект върху афективния статус. Никотинът може да се прилага трансдермално или интравенозно. Може да се приеме, че с развитието на болестта ефективността на никотина ще намалее - успоредно с намаляването на броя и чувствителността на никотиновите рецептори.

Механизми на смъртта на невроните. Перспективите за лечението на болестта на Алцхаймер са свързани с развитието на лекарства, които могат да повлияят на механизмите на увреждане и смърт на невроните.

Други средства влияят на глюко-

Както вече беше споменато, подобряването на глутаматериалното предаване може да спомогне за развитието на апоптоза и клетъчна смърт. Поради това, при болестта на Алцхаймер, анекартамът и амфакините могат да бъдат полезни.

Aniracetam е пиролидиново производно, което повлиява метаботропните и AMPA-чувствителните глутаматни рецептори. Положителната модулация на тези рецептори може да улесни холинергичното предаване. При лабораторни животни и хора с експериментално индуцирано когнитивно увреждане, анецетам подобрява резултатите от тестовете. Способността на аницетам да повлияе положително на когнитивната функция е показана и в някои клинични проучвания, но тези резултати не са потвърдени от други автори. При приемането на лекарството се забелязва объркване, умора, безпокойство, тревожност, безсъние и някои други нежелани реакции, но те не изискват спирането на лекарството. Лекарството няма значителен ефект върху чернодробната функция.

Ampakines. Идентифициран в мозъка при пациенти с болестта на Алцхаймер, намаляването на броя на глугаматните АМРА рецептори може да доведе до нарушаване на калциевата хомеостаза и увреждане на невроните. Ампакините са в състояние да повишат активността на AMPA рецепторите и да улеснят процесите на учене и памет чрез подобряване на дългосрочното потенциране. Плацебо контролираните клинични изпитвания на амфакини от Фаза II, проведени с участието на здрави възрастни мъже, разкриха способността на лекарствата да подобрят незабавното възпроизводство. Понастоящем безопасността и ефикасността на ampkin CX-516 продължава да се проучва.

Средства, които намаляват оксидативния стрес

Оксидацията на свободните радикали може да причини увреждане на невроните при БА и други невродегенеративни заболявания. Освен това свободните радикали могат да посредничат за токсичния ефект на бета-амилоида при болестта на Алцхаймер (Pike, Cotman, 1996). Съответно, антиоксидантните лекарства могат да бъдат ефективни при астма.

Витамин Е и селегилин. Витамин Е и селегилин имат антиоксидантно действие. В двугодишно, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване показа, че при пациенти с умерена до тежка болест на Алцхаймер (според клиничната деменция Rating Scale - клинична деменция Scale), витамин Е (2000 IU / ден) и selegelin (10 мг / ден) поотделно и в комбинация отложи някои събития, възникването на които са послужили като основа за оценка на ефективността на: смърт, настаняването в институция за грижата, загубата на функция, свързана със самостоятелно приготвяне на храна. Това не повиши ефект, наблюдаван с комбинация selegelina и витамин Е. Никой от лекарства или комбинация не подобряване на когнитивните функции в сравнение базовата линия или индекси при пациенти, лекувани с плацебо.

Идебенон. Идебенонът в химическата структура е близо до убихинона - междинен продукт на окислителното фосфорилиране. В двойно сляпо, плацебо-контролирано проучване на идебенон при дози до 360 мг / ден има положителен ефект при пациенти с болестта на Алцхаймер. При пациенти, лекувани с идебенон, след 6 и 12 месеца на лечение, белязана от по-благоприятна оценка на степента на ADAS (включително познавателни Субскала ADAS-Cog), и по-висок рейтинг от клинично впечатление, отколкото при пациентите, приемащи плацебо. Понастоящем в Съединените щати се провеждат клинични изпитвания на фазата на идибензол III.

Екстрактите от растението Ginkgo biloba, вероятно притежаващи антиоксидантно и антихолинестеразно действие, бяха широко тествани при болестта на Алцхаймер. Редица проучвания показват, че те могат да имат умерен положителен ефект върху някои когнитивни функции, но имат относително слаб ефект върху общото състояние. Необходими са повече проучвания за ефикасността на тези лекарства. Блокери на калциевите канали. Тъй като нарушаването на калциевата хомеостаза може да бъде един от механизмите на увреждане и смърт на невроните, са проведени клинични проучвания на блокери на калциевите канали (калциеви антагонисти) при болестта на Алцхаймер.

Nimodipine. Според някои съобщения нимодипин е в състояние да подобри процесите на учене и памет при хора и лабораторни животни, въпреки че тези резултати не са потвърдени от други автори. Възможно е да има селективна чувствителност на невроните към определена доза нимодипин в зависимост от оптималното ниво на калций в клетките. По този начин, в едно проучване при пациенти с индекси Алцхаймер памет (но не други когнитивни функции) подобрени получаване нимодипин в относително ниска доза (90 мг / ден), докато по-висока доза (180 мг / г) ефект на лекарството не е се различава от плацебо ефекта.

Нервен растежен фактор

Невронният растежен фактор (NGF) е вещество, необходимо за оцеляването, регенерирането и функционирането на холинергичните неврони. NGF се транспортира от неврони в ретроградна посока и се свързва с рецептори в предния основен участък на мозъка, хипокампуса и мозъчната кора. Това води до увеличаване на синтеза на ацетилхолин чрез увеличаване на производството на ацетилхолин трансфераза, ензим, който осигурява синтеза на този невротрансмитер. Невропротективните свойства на NGF са открити при примати в експеримент с увреждане на нервите. В едно от клиничните проучвания при 3 пациенти, които са били инжектирани с интравенозна инфузия, се наблюдава увеличаване на мозъчния кръвоток, подобряване на вербалната памет и повишаване на плътността на никотиновите рецептори. Очевидно, NGF регулира състоянието на никотиновите рецептори и е в състояние да подобри глюкозния метаболизъм в мозъка. Но тъй като не е в състояние да проникне в кръвно-мозъчната бариера, клиничното му приложение е ограничено. Използването на вещества, които могат да проникнат в кръвно-мозъчната бариера и да потенцират действието на ендогенния NGF, могат да бъдат ефективни при болестите на Алцхаймер и други невродегенеративни заболявания.

Естрогени

Естрогените могат да предотвратят отлагането на амилоид в мозъка и да допринесат за оцеляването и растежа на холинергичните неврони. При малко плацебо-контролирано проучване, 17-Р-естрадиол за 5 седмици води до подобрено внимание и вербална памет. Епидемиологичните данни индиректно потвърждават, че естрогените могат да забавят началото на болестта на Алцхаймер. Когато проспективно проучване на голяма група от жени, 12,5% от които взеха естроген заместителна терапия след менопауза, се отбелязва, че жените, приемащи естрогени, болестта на Алцхаймер, разработен по-късно в живота, отколкото жените, които не са приемали хормони. Относителният риск от развитие на болестта на Алцхаймер при жени, които не са приемали естроген след менопаузата, е три пъти по-висока от при жени, приемащи естроген-заместителна терапия - дори и след отчитане на етническа принадлежност, образование и генотип АЛОЕ. Допълнителна потвърждение на положителния ефект на естрогена е получен в разследването на пенсионирани жени - отбеляза, че жени, които вземат естроген, рискът от развитие на болестта на Алцхаймер е по-ниска, отколкото удоволствия, които не са получавали хормонална заместителна терапия. Положителният резултат зависи от продължителността на приложението и от дозата на естроген. Жените, страдащи от болестта на Алцхаймер, при пациенти, приемащи естрогени отбелязани намаляване на тежестта на бавни вълни активност в ЕЕГ, увеличени мозъчния кръвоток в района на кората на мотора и базалните части на фронталния кортекс на данни SPECT. При жени с болестта на Алцхаймер при 3 и 6 седмици, след като започнете да приемате естроген е повишение с MMSE оценка (Mini преглед на психичното състояние - кратка скала A психичното състояние). Въпреки това, две скорошни двойно-слепи, плацебо контролирани проучвания не потвърдиха способността на естрогените да забавят прогресията на болестта на Алцхаймер.

[30], [31], [32], [33]

Комбинирано лечение

Тъй като патогенезата на болестта на Алцхаймер изглежда е многофакторна по своята същност, изглежда логично да се използва комбинация от няколко лекарства за нейното лечение. Възможно е в бъдеще при лечението на болестта на Алцхаймер ще използва комбиниран подход (мултимодална), подобно на това в момента се използва за лечение на хипертония, сърдечни заболявания, рак и СПИН. Ретроспективен анализ на резултатите от 30-седмично проучване на такрин показва, че е наблюдавано по-голямо подобрение на функционалните и когнитивни резултати при тези жени, които едновременно приемат естрогени. Съществуват данни за положителен ефект на комбинацията от холинестеразни инхибитори и глутамаргичен мемантин. Обаче само проспективно проучване на комбинации от инхибитори на холинестераза с естрогени, мемантин или други лекарства ще установи тяхната ефективност и ще бъде препоръчано като стандартна терапия. Комбинацията от две или повече лекарства не винаги води до повишен ефект. Например, когато се изпитва витамин Е и селегилин Показано е, че всеки от съставите превъзхожда плацебо по редица оценяват "noncognitive" показатели, но когато се комбинира тези лекарства не се наблюдава допълнително усилване ефект. Комбинираното лечение на болестта на Алцхаймер включва не само комбинация от няколко лекарства, но и лекарствена терапия комбинация с излагане на психосоциални фактори, за да се коригират когнитивните и поведенчески разстройства, които се случват в болестта на Алцхаймер.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]