Деменция при болестта на Алцхаймер - какво се случва?

Макроскопските промени при болестта на Алцхаймер включват дифузна мозъчна атрофия с намаляване на обема на извивките и разширяване на сулкусите. Патохистологичното изследване на пациенти с болестта на Алцхаймер разкрива сенилни плаки, неврофибриларни сплетения и намаляване на броя на невроните. Подобни промени са възможни и при нормално стареене на мозъка, но болестта на Алцхаймер се характеризира с тяхната количествена експресия и локализация, които имат диагностично значение.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Холинергични системи

При болестта на Алцхаймер функционирането на холинергичните системи в мозъка е нарушено. Установена е отрицателна корелация между постморталната активност на ацетилхолин трансферазата (ензим, отговорен за синтеза на ацетилхолин) и тежестта на деменцията, определена с помощта на специални скали малко преди смъртта. При болестта на Алцхаймер е наблюдавана селективна смърт на холинергични неврони. Установен е отрицателен ефект на антихолинергичните лекарства върху представянето на тестовете за памет както при лабораторни животни, така и при хора. В същото време, прилагането на лекарства, които усилват холинергичната активност, води до подобрено представяне на тестовете при лабораторни животни и хора със структурни промени в мозъка или изложени на антихолинергични лекарства. Ролята на отслабената активност на холинергичната система в патогенезата на болестта на Алцхаймер се потвърждава и от положителните резултати от клинични изпитвания на инхибитори на холинестеразата, ензим, който осигурява метаболитното разграждане на ацетилхолина.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Адренергични системи

Неврохимичните промени при болестта на Алцхаймер са сложни. Промените в холинергичната активност могат да бъдат потенцирани от дисфункция на други невротрансмитерни системи. Клонидинът, като агонист на пресинаптичните алфа2-адренергични рецептори, може да наруши функцията на фронталния кортекс. Антагонистите на алфа2-адренергичните рецептори (напр. идазоксан) увеличават освобождаването на норепинефрин чрез блокиране на пресинаптичните рецептори. Проучвания върху животни показват, че инхибиторите на холинестеразата подобряват способността за учене, а блокирането на пресинаптичните алфа2-адренергични рецептори може да потенцира този ефект. По този начин, е наблюдавано повишаване на способността за учене при лабораторни животни, на които е прилагана подпрагова доза инхибитори на ацетилхолинестеразата в комбинация с антагонисти на алфа2-адренергичните рецептори. Клиничните изпитвания на тази комбинация от лекарства са в ход в момента.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Механизми на невронна смърт

Възбуждащи аминокиселини

Възбуждащите аминокиселини (EAA) могат да играят важна роля в патогенезата на болестта на Алцхаймер. Установено е, че апоптозата (програмирана клетъчна смърт) може да е резултат от повишена активност на глутаматергичните системи на мозъка. Високи концентрации на глутамат и аспартат се откриват в хипокампуса, кортико-кортикалните и кортико-стриаталните проекции. Активирането на глутаматните рецептори води до дългосрочно потенциране, което може да е в основата на образуването на следи от паметта. Хиперстимулацията на тези рецептори може да причини невротоксичен ефект. Идентифицирани са три вида йонотропни EAA рецептори: NMDA, AMPA и икаинат. NMDA рецепторите, които играят важна роля в процесите на паметта и обучение, могат да бъдат стимулирани от глутамат и аспартат, докато самият NMDA е химичен аналог на глутаминовата киселина. Ефектът от глутаматната стимулация на NMDA рецептора е алостерично модулиран от рецепторни места, които взаимодействат с полиамин и глицин. Калциевият канал, свързан с NMDA рецептора, се блокира от магнезиеви йони по волтажно-зависим начин. Антагонистите на NMDA рецепторите, които действат само след активиране на рецептора, също имат място на свързване в йонния канал. Невропротективните свойства както на NMDA, така и на AMPA рецепторните антагонисти са демонстрирани при лабораторни животни.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Оксидативен стрес

Окислението с образуване на свободни радикали може да е отговорно, поне отчасти, за невронното увреждане при болестта на Алцхаймер и други невродегенеративни заболявания. Предполага се, че токсичният ефект на B-амилоида при болестта на Алцхаймер се медиира от свободните радикали. Улавящите свободните радикали и други лекарства, които инхибират оксидативното увреждане на невроните (напр. имуносупресори, които инхибират транскрипцията на фактори, участващи в невродегенеративния процес), могат да играят роля в лечението на болестта на Алцхаймер в бъдеще.

Калций

Калцият е химичен посредник, който играе жизненоважна роля в невронната функция. Освен това, невронното увреждане може да бъде причинено от нарушаване на калциевата хомеостаза. В проучвания, проведени както върху лабораторни животни, така и върху хора, е доказано, че нимодипин (но не и други блокери на калциевите канали) подобрява паметта и способността за учене.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Възпаление

Участието на възпалителните механизми в патогенезата на болестта на Алцхаймер се доказва от епидемиологични данни, откриване на възпалителни фактори в области на невродегенерация, както и данни, получени in vitro и върху лабораторни животни. По този начин е установено, че болестта на Алцхаймер е по-рядко срещана при пациенти, които приемат нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) дълго време, както и при такива, лекувани за ревматоиден артрит. Проспективно проучване в Балтимор (САЩ) разкрива по-нисък риск от развитие на болестта на Алцхаймер при лица, приемащи НСПВС повече от 2 години, в сравнение с контролна група по възраст, и колкото по-дълго са приемали НСПВС, толкова по-нисък е рискът от заболяването. Освен това, при несъответстващи двойки близнаци с риск от болестта на Алцхаймер, употребата на НСПВС намалява риска от развитие на заболяването и забавя момента на неговото проявление.

Сред маркерите на възпалителния процес в областите на невродегенерация при болестта на Алцхаймер се откриват интерлевкини IL-1 и IL-6, активирана микроглия, Clq (ранен компонент на комплементната каскада) и реактанти на острата фаза. Проучвания върху тъканни култури in vitro и върху лабораторни животни потвърждават концепцията, че възпалителните фактори могат да участват в патогенезата на AD. Например, в трансгенен миши модел е показано, че повишеното производство на IL-6 е свързано с развитието на невродегенерация, а токсичността на β-амилоида се усилва от Clq, който взаимодейства с него и насърчава неговата агрегация. В различни клетъчни култури IL-2 увеличава производството на амилоиден прекурсорен протеин и усилва токсичния ефект на β-амилоид 1-42.

Метаболизъм на амилоидния протеин

Според хипотезата за амилоидната каскада, предложена от Selkoe, образуването на амилоид е началният етап в патогенезата на болестта на Алцхаймер. Невритни плаки, съдържащи амилоид, присъстват при болестта на Алцхаймер в онези области на мозъка, които участват в процесите на паметта, а плътността на тези плаки е пропорционална на тежестта на когнитивното увреждане. Освен това, генетичните мутации, лежащи в основата на болестта на Алцхаймер, са свързани с повишено производство и отлагане на амилоид. Освен това, пациентите със синдром на Даун, които развиват болестта на Алцхаймер до 50-годишна възраст, имат амилоидни отлагания в мозъка в ранна възраст - много преди развитието на други патоморфологични промени, характерни за болестта на Алцхаймер. In vitro, бета-амилоидът уврежда невроните, активира микроглията и възпалителните процеси, а блокирането на образуването на β-амилоид предотвратява токсичния ефект. Трансгенни мишки, на които е даден мутантен човешки ген за амилоидния прекурсорен протеин, развиват много от патологичните характеристики на болестта на Алцхаймер. От фармакологична гледна точка, началната стъпка на амилоидната каскада е потенциална цел за терапевтична интервенция при болестта на Алцхаймер.

Метаболизъм на тау протеина

Неврофибриларните сплетения са друг характерен хистопатологичен маркер на болестта на Алцхаймер, но те се срещат и при редица други невродегенеративни заболявания. Сплетенията се състоят от сдвоени нишки, образувани в резултат на патологична агрегация на тау протеин. Те се намират предимно в аксоните. Патологичното фосфорилиране на тау протеина може да наруши стабилността на микротубулната система и да участва в образуването на сплетения. Фосфорилиран тау протеин се открива в хипокампуса, париеталната и фронталната кора, тоест в областите, засегнати от болестта на Алцхаймер. Лекарствата, които повлияват метаболизма на тау протеина, могат да предпазят невроните от разрушаването, свързано с образуването на сплетения.

Генетика и молекулярна биология

Някои случаи на болестта на Алцхаймер са свързани с мутации в гените, кодиращи пресенилин-1, пресенилин-2 и амилоидния прекурсорен протеин. Други генотипове, като APOE-e4, са свързани с повишен риск от развитие на болестта на Алцхаймер. Има три алела на гена за аполипопротеин Е (APOE), разположени на хромозома 19: APOE-e2, APOE-e3 и APOE-e4. Алелът APOE-e4 се среща с повишена честота при възрастни хора, настанени в старчески домове. В някои проучвания наличието на алела APOE-e4 сред пациенти с късно начало на болестта на Алцхаймер е свързано с повишен риск от развитие на заболяването, по-ранна възраст при смърт и по-тежко протичане на заболяването, но тези данни не са потвърдени от други изследователи.