Болест на Хънтингтън

Болестта на Хънтингтън е автозомно доминантно невродегенеративно разстройство, характеризиращо се с прогресивен когнитивен спад, неволеви движения и нарушена двигателна координация, започвайки от средна възраст. Диагнозата се потвърждава чрез генетично изследване. Лечението е предимно симптоматично. Генетично изследване може да се препоръча за кръвни роднини. Джордж Хънтингтън за първи път описва състоянието през 1872 г., след като проучва семеен случай при жители на Лонг Айлънд.

Разпространението на болестта на Хънтингтън е приблизително 10 случая на 100 000 души население и предвид късното ѝ начало, приблизително 30 души от 100 000 имат 50% риск да я развият през живота си. Въпреки че заболяването се появява най-често между 35 и 40 години, възрастовият диапазон на начало е доста широк, като най-ранното начало е на 3-годишна възраст, а най-късно на 90-годишна възраст. Въпреки че първоначално се е смятало, че заболяването има 100% пенетрантност, сега се смята, че това не винаги е така. При индивиди, наследили гена за заболяването от баща си, заболяването се проявява средно 3 години по-рано, отколкото при тези, които са наследили патологичния ген от майка си. При приблизително 80% от пациентите, наследили патологичния ген от баща си, заболяването се проявява преди 20-годишна възраст. Феноменът на по-ранна проява на генетичен дефект в потомството се нарича антиципация.

[ 1 ]

Какво причинява болестта на Хънтингтън?

Болестта на Хънтингтън няма полова предпоставка. Проявява се атрофия на каудалното ядро, където малките неврони дегенерират и нивото на невротрансмитерите - гама-аминомаслена киселина (GABA) и вещество P - спада.

Мутиран ген с увеличен брой („разширяване“) на CAG (цистеин-аланин-глицин) ДНК последователности, кодиращи аминокиселината глутамин, е отговорен за развитието на болестта на Хънтингтън. Продуктът на този ген, големият протеин хънтингтин, съдържа прекомерно количество полиглутаминови остатъци, което води до заболяването по неизвестен механизъм. Колкото повече CAG повторения има, толкова по-рано дебютира заболяването и толкова по-тежко е протичането му. От поколение на поколение броят на повторенията може да се увеличава, което с течение на времето води до влошаване на семейния фенотип.

Въпреки значителния интерес към генетичните и биохимични промени при болестта на Паркинсон, търсенето на ген за заболяването е било неуспешно до края на 70-те години на миналия век. По това време Нанси Уекслър и Алън Тобин организират семинар, спонсориран от Фондацията за наследствени заболявания, за да обсъдят стратегия за намиране на ген за болестта на Хънтингтън. Дейвид Хаусман, Дейвид Ботщайн и Рей Уайт, които присъстват на срещата, предполагат, че наскоро разработените техники за рекомбинантна ДНК биха могли да помогнат за постигането на тази цел. Ключова задача в проекта е да се намери голямо семейство с много поколения болест на Хънтингтън, за да се получат ДНК проби. През 1979 г. стартира съвместен проект на учени от Венецуела и Съединените щати за изследване на голямо семейство с болест на Хънтингтън, живеещо на брега на езерото Марачейбо (Венецуела). През 1983 г. генът на болестта на Хънтингтън е локализиран в края на късото рамо на хромозома 4 (Gusella et al., 1983), а десетилетие по-късно е разкрито, че мутацията на този ген се състои в увеличаване на броя на повторенията на цитозин-аденин-гуанин (CAG) тринуклеотида (Huntington's Disease Collaborative Research Group, 1993). Методологията, разработена от тази научна група, понастоящем се счита за стандартна за позиционно клониране на нови гени.

Докато генът от див тип има участък от 10-28 CAG повторения, мутантната форма на гена, който причинява болестта на Хънтингтън, има увеличен участък от 39 до повече от 100 CAG повторения. Откриването на разширяването на тринуклеотидните повторения помогна да се обяснят много от клиничните характеристики на заболяването. По-специално, беше установена обратна корелация между възрастта на начало и дължината на региона с повтарящи се тринуклеотиди. Очакването за бащинско наследяване може да се обясни с факта, че увеличение на броя на повторенията често се наблюдава при мъжете по време на сперматогенезата. Анализът на новите мутации показа, че те обикновено се появяват, когато един от родителите, обикновено бащата, е имал брой CAG повторения по-висок от 28; в този случай броят на тези повторения се е увеличил в следващото поколение. Сега е установено, че ако броят на повторенията е не повече от 28, той се предава стабилно от поколение на поколение. Ако броят на повторенията е от 29 до 35, тогава симптомите на болестта на Хънтингтън не се проявяват, но при предаване на потомството дължината на този регион може да се увеличи. Ако броят на повторенията е от 36 до 39, тогава в някои случаи (но не винаги) заболяването може да се прояви клинично (непълна пенетрантност), а при предаване на потомството е възможно увеличаване на броя на тринуклеотидните повторения. Ако броят на повторенията надвишава 40, тогава заболяването се проявява в почти всички случаи, а при предаване на потомството е възможно по-нататъшно разширяване на повторенията. Причините за увеличаването на броя на повторенията остават неизвестни.

Патоморфология на болестта на Хънтингтън

Болестта на Хънтингтън се характеризира със загуба на неврони предимно в опашното ядро и путамена, и до известна степен също в кората и други мозъчни структури. Общото тегло на мозъка при болестта на Хънтингтън се намалява не само чрез намаляване на броя на невроните, но и чрез загуба на бяло вещество. В мозъчната кора клетките в слоеве V и VI са най-засегнати. Тежестта на микро- и макроскопските дегенеративни промени (коригирани спрямо възрастта при смърт) корелира с броя на CAG повторенията. Подробен патологичен анализ на промените в няколкостотин случая на болестта на Хънтингтън показва, че дегенерацията на стриатума започва в дорзомедиалната част на опашното ядро и дорзолатералната част на путамена, след което се разпространява вентрално. Различни групи неврони в опашното ядро и путамена са засегнати в различна степен. Интерневроните в стриатума остават относително непокътнати, но някои проекционни неврони са селективно засегнати. При ювенилната форма на болестта на Хънтингтън патоморфологичните промени в стриатума са по-изразени и по-широко разпространени, като засягат мозъчната кора, малкия мозък, таламуса и глобус паллидус.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Неврохимични промени при болестта на Хънтингтън

GABA. Неврохимичните изследвания на мозъка при пациенти с болестта на Хънтингтън разкриват значително намаляване на концентрацията на GABA в стриатума. Последващи проучвания потвърждават, че болестта на Хънтингтън е свързана с намаляване на броя на GABAергичните неврони и показват, че концентрациите на GABA са намалени не само в стриатума, но и в неговите проекционни зони - външните и вътрешните сегменти на globus pallidus и substantia nigra. В мозъка при болестта на Хънтингтън промени в GABA рецепторите също са открити с помощта на изследвания за свързване с рецептори и in situ хибридизация на mRNA. Броят на GABA рецепторите е умерено намален в каудалното ядро и путамена, но се увеличава в ретикуларната част на substantia nigra и външния сегмент на globus pallidus, което вероятно се дължи на денервационна свръхчувствителност.

Ацетилхолин. Ацетилхолинът се използва като невротрансмитер от големи не-бодлести интерневрони в стриатума. Ранни постмортални проучвания при пациенти с болестта на Хънтингтън показват намалена активност на холин ацетилтрансфераза (ChAT) в стриатума, което предполага загуба на холинергични неврони. Въпреки това, в сравнение със значителното намаляване на GABAергичните неврони, холинергичните интерневрони са относително пощадени. Следователно, плътността на ацетилхолинестераза-позитивните неврони и ChAT активността в стриатума всъщност са относително повишени в сравнение с контролите, съответстващи на възрастта.

Вещество Р. Вещество Р се съдържа в много средно-бодливи неврони на стриатума, които се проектират предимно към вътрешния сегмент на глобус палидус и субстанция нигра и обикновено съдържат също динорфин и GABA. Нивата на вещество Р в стриатума и pars reticularis на субстанция нигра са намалени при болестта на Хънтингтън. В терминалния стадий на заболяването имунохистохимичните изследвания показват значително намаляване на броя на невроните, съдържащи вещество Р. В по-ранните стадии невроните, съдържащи вещество Р и проектиращи се към вътрешния сегмент на глобус палидус, са относително пощадени в сравнение с невроните, проектиращи се към pars reticularis на субстанция нигра.

Опиоидни пептиди. Енкефалинът се съдържа в средно-бодливите проекционни GABAергични неврони на индиректния път, които се проектират към външния сегмент на глобус палидус и носят D2 рецептори. Имунохистохимични изследвания показват, че невроните, съдържащи енкефалин, проектиращи се към външния сегмент на глобус палидус, се губят рано при болестта на Хънтингтън. Тези клетки очевидно умират по-рано от клетките, съдържащи субстанция Р, проектиращи се към вътрешния сегмент на глобус палидус.

Катехоламини. Невроните, съдържащи биогенни амини (допамин, серотонин) и проектиращи се към стриатума, са разположени в компактната част на substantia nigra, вентралния тегментум и ядрата на рафе. Докато норадренергичните проекции към човешкия стриатум са минимални, нивата на серотонин и допамин (на грам тъкан) в стриатума са повишени, което показва запазването на тези аферентни проекции въпреки забележимата загуба на собствените неврони на стриатума. Допаминергичните неврони на substantia nigra остават непокътнати както при класическата, така и при ювенилната форма на болестта на Хънтингтън.

Соматостатин/невропептид Y и азотен оксид синтетаза. Измерването на нивата на соматостатин и невропептид Y в стриатума при болестта на Хънтингтън показва 4-5-кратно увеличение в сравнение с нормалните тъкани. Имунохистохимичните изследвания показват абсолютно запазване на стриталните интерневрони, съдържащи невропептид Y, соматостатин и азотен оксид синтетаза. По този начин, тези неврони са резистентни към патологичния процес.

Възбуждащи аминокиселини. Предполага се, че селективната клетъчна смърт при болестта на Хънтингтън се дължи на невротоксичен ефект, индуциран от глутамат. Нивата на глутамат и хинолинова киселина (ендогенен невротоксин, който е страничен продукт от метаболизма на серотонина и агонист на глутаматните рецептори) в стриатума на болестта на Хънтингтън са леко променени, но скорошно проучване, използващо MR спектроскопия, разкри повишаване на нивата на глутамат in vivo. Нивото на глиалния ензим, отговорен за синтеза на хинолинова киселина в стриатума на болестта на Хънтингтън, е повишено около 5 пъти в сравнение с нормалното, докато активността на ензима, който осигурява разграждането на хинолиновата киселина, е повишена при болестта на Хънтингтън само с 20-50%. По този начин, синтезът на хинолинова киселина може да е повишен при болестта на Хънтингтън.

Проучвания на рецепторите за възбуждащи аминокиселини (EAA) при болестта на Хънтингтън разкриват значително намаляване на броя на NMDA, AMPA, каинатни и метаботропни глутаматни рецептори в стриатума, както и на AMPA и каинатни рецептори в мозъчната кора. В късния стадий на болестта на Хънтингтън NMDA рецепторите практически липсват, докато в предклиничните и ранните стадии се наблюдава значително намаляване на броя на тези рецептори.

Селективна чувствителност. При болестта на Хънтингтън, някои видове стритални клетки се губят селективно. Средните бодливи неврони, които се проектират към външния сегмент на глобус палидус и съдържат GABA и енкефалин, умират много рано в хода на заболяването, както и невроните, съдържащи GABA и вещество P и проектиращи се към ретикуларната част на substantia nigra. Загубата на неврони, съдържащи GABA и енкефалин и проектиращи се към външния сегмент на глобус палидус, дезинхибира тази структура, което от своя страна води до активно инхибиране на субталамусното ядро. Намалената активност на субталамусното ядро може очевидно да обясни хореиформните движения, които се срещат при болестта на Хънтингтън. Отдавна е известно, че фокалните лезии на субталамусното ядро могат да причинят хорея. Загубата на GABA и неврони на вещество P, проектиращи се към substantia nigra pars reticularis, вероятно е отговорна за окомоторните нарушения, наблюдавани при болестта на Хънтингтън. Този път обикновено инхибира невроните на substantia nigra pars reticularis, проектиращи се към горния коликулус, които от своя страна регулират сакадите. При ювенилна болест на Хънтингтън, гореспоменатите пътища са по-силно засегнати и освен това, стриталните проекции към вътрешния сегмент на globus pallidus се губят рано.

Протеинът хънтингтин, кодиран от гена, чиято мутация причинява болестта на Хънтингтън, се открива в различни структури на мозъка и други тъкани. Хънтингтинът обикновено се среща предимно в цитоплазмата на невроните. Протеинът се среща в повечето неврони в мозъка, но последните данни показват, че съдържанието му е по-високо в матричните неврони, отколкото в стриозомните неврони, и по-високо в проекционните неврони, отколкото в интерневроните. По този начин, селективната чувствителност на невроните корелира с тяхното съдържание на хънтингтин, което обикновено присъства в определени невронни популации.

Както и в мозъците на пациенти с болестта на Хънтингтън, при трансгенни мишки за N-терминалния фрагмент на гена на болестта на Хънтингтън с увеличен брой повторения, хънтингтинът образува плътни агрегати в ядрата на невроните. Тези вътреядрени включвания се образуват в невроните на стриаталната проекция (но не и в интерневроните). При трансгенни мишки включванията се образуват няколко седмици преди началото на симптомите. Тези данни показват, че протеинът хънтингтин, съдържащ увеличен брой глутаминови остатъци, чиито включвания кодират тринуклеотидни повторения, или фрагмент от него, се натрупва в ядрото и следователно може да наруши контрола му върху клетъчните функции.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Симптоми на болестта на Хънтингтън

Възрастта, на която се появяват първите симптоми при пациенти с болестта на Хънтингтън, е трудна за определяне с точност, тъй като заболяването се проявява постепенно. Промени в личността и поведението, леки нарушения на координацията могат да се появят много години преди появата на по-очевидни симптоми. Към момента на поставяне на диагнозата повечето пациенти имат хореични движения, нарушена координация на фините движения и бавно генериране на волеви сакади. С напредването на заболяването способността за организиране на дейностите се нарушава, паметта намалява, говорът става труден, окуломоторните нарушения и нарушеното изпълнение на координирани движения се увеличават. Въпреки че в ранния стадий на заболяването няма промени в мускулите и стойката, с напредването му могат да се развият дистонични пози, които с течение на времето могат да се превърнат в доминиращ симптом. В късен стадий говорът става неясен, преглъщането става значително трудно, ходенето става невъзможно. Болестта на Хънтингтън обикновено прогресира в продължение на 15-20 години. В терминалния стадий пациентът е безпомощен и се нуждае от постоянни грижи. Фаталният изход не е пряко свързан с основното заболяване, а с неговите усложнения, например пневмония.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Деменция при болестта на Хънтингтън

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Код по МКБ-10

P02.2. Деменция при болестта на Хънтингтън (G10). 

Деменцията се развива като една от проявите на системен дегенеративно-атрофичен процес с преобладаващо увреждане на стриаталната система на мозъка и други субцекални ядра. Унаследява се по автозомно доминантен начин.

Като правило, заболяването се проявява в третото или четвъртото десетилетие от живота с хореоформна хиперкинеза (особено в лицето, ръцете, раменете, походката), промени в личността (възбудими, истерични и шизоидни видове личностови аномалии), психотични разстройства (специална депресия с мрачност, униние, дисфория; параноидно настроение).

От особено значение за диагностиката е комбинацията от хореоформна хиперкинеза, деменция и наследствена обремененост. Следното е специфично за тази деменция:

• бавно развитие (средно 10-15 години): дисоциация между останалата способност за самообслужване и очевидната интелектуална некомпетентност в ситуации, изискващи продуктивна умствена работа (концептуално мислене, изучаване на нови неща);
• изразена неравномерност на умствената дейност, която се основава на груби нарушения на вниманието и непостоянство в отношението на пациента („потрепващо“ мислене, подобно на хиперкинезата);
• атипичност на очевидни нарушения на висшите кортикални функции;
• обратна зависимост между увеличаването на деменцията и тежестта на психотичните разстройства.

Като се има предвид високият дял на психотичните (параноидни налудности на ревност, преследване) и дисфоричните разстройства в клиничната картина на заболяването, лечението се провежда с помощта на различни невролептици, които блокират допаминергичните рецептори (фенотиазинови и бутирофенонови производни) или намаляват нивото на допамин в тъканите (резерпин).

Използват се халоперидол (2-20 мг/ден), тиаприд (100-600 мг/ден) за не повече от три месеца, тиоридазин (до 100 мг/ден), резерпин (0,25-2 мг/ден) и антиконвулсантът клоназепам (1,5-6 мг/ден). Тези лекарства спомагат за намаляване на хиперкинезата, изглаждане на афективното напрежение и компенсиране на личностовите разстройства.

Стационарното лечение на психични разстройства се провежда, като се вземат предвид водещият синдром, възрастта и общото състояние на пациента. При амбулаторно лечение принципите на терапията са същите (продължителна поддържаща терапия на двигателните нарушения, периодична смяна на лекарството). При амбулаторно лечение се използват по-ниски дози невролептици.

Рехабилитационните мерки за лека и умерена деменция включват трудова терапия, психотерапия и когнитивен тренинг. Необходимо е да се работи с членове на семейството и да се осигури психологическа подкрепа на хората, които се грижат за пациента. Основният метод за превенция на заболяването е медицинското и генетично консултиране на най-близките роднини на пациента с насочване за ДНК анализ при вземане на решение за раждане на дете.

Прогнозата е като цяло неблагоприятна. Ходът на заболяването е бавно прогресиращ и обикновено води до смърт след 10-15 години.

[ 18 ]

Диагноза на болестта на Хънтингтън

Диагнозата се основава на типични симптоми, фамилна анамнеза и генетично изследване. Поради атрофия на главата на каудалното ядро, ЯМР и CG разкриват уголемяване на мозъчните камери в късния стадий на заболяването.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Лечение на болестта на Хънтингтън

Лечението на болестта на Хънтингтън е симптоматично. Хореята и възбудата могат да бъдат частично потиснати с невролептици (напр. хлорпромазин 25-300 mg перорално 3 пъти дневно, халоперидол 5-45 mg перорално 2 пъти дневно) или резерпин 0,1 mg перорално веднъж дневно. Дозите се увеличават до максимално поносимата (преди да се появят странични ефекти, като сънливост, паркисонизъм; при резерпин - хипотония). Целта на емпиричната терапия е да се намали глутаматергичното предаване чрез N-метил-O-аспартатните рецептори и да се поддържа производството на енергия в митохондриите. Лечението, насочено към повишаване на GABA в мозъка, е неефективно.

Генетичните тестове и консултации са важни, защото симптомите на заболяването се появяват след раждането. Хората с положителна фамилна анамнеза и тези, които се интересуват от изследване, се насочват към специализирани центрове, като се вземат предвид всички етични и психологически последици.

Симптоматично лечение на болестта на Хънтингтън

Няма ефективно лечение, което може да спре прогресията на болестта на Хънтингтън. Проведени са няколко проучвания на различни лекарства, но не е постигнат значителен ефект. Невролептиците и други антагонисти на допаминовите рецептори се използват широко за коригиране на психични разстройства и неволеви движения при пациенти с болестта на Хънтингтън. Неволевите движения отразяват дисбаланс между допаминергичната и GABAергичната системи. Съответно, невролептиците се използват за намаляване на излишната допаминергична активност. Самите тези лекарства обаче могат да причинят значителни когнитивни и екстрапирамидни странични ефекти. Освен това, освен в случаите, когато пациентът развие психоза или възбуда, тяхната ефективност не е доказана. Невролептиците често причиняват или влошават дисфагия или други двигателни нарушения. Невролептиците от по-ново поколение, като рисперидон, клозапин и оланзапин, могат да бъдат особено полезни при лечението на болестта на Хънтингтън, тъй като причиняват по-малко екстрапирамидни странични ефекти, но могат да намалят параноидните симптоми или повишената раздразнителност.

Тетрабеназин и резерпин също намаляват активността на допаминергичната система и могат да намалят тежестта на неволните движения в ранните стадии на заболяването. Тези лекарства обаче могат да причинят депресия. Тъй като самото заболяване често причинява депресия, този страничен ефект значително ограничава употребата на резерпин и тетрабеназин. В късните стадии на заболяването клетките, носещи допаминови рецептори, умират, така че ефективността на антагонистите на допаминовите рецептори е отслабена или загубена.

Невролептици, антидепресанти и анксиолитици се използват за лечение на психоза, депресия и раздразнителност при пациенти с болестта на Хънтингтън, но те трябва да се предписват само докато пациентът действително има тези симптоми. Лекарства, които могат да бъдат полезни на един етап от заболяването, могат да станат неефективни или дори вредни с напредването на заболяването.

Агонисти на GABA рецепторите са тествани при пациенти с болестта на Хънтингтън, тъй като е доказано, че болестта на Хънтингтън има значително понижение на нивата на GABA в стриатума, както и свръхчувствителност на GABA рецепторите в неговите проекционни области. Бензодиазепините са доказали своята ефективност в случаи, когато неволевите движения и когнитивните нарушения се влошават от стрес и тревожност. Трябва да се предписват ниски дози от тези лекарства, за да се избегнат нежелани седативни ефекти. При повечето пациенти с болестта на Хънтингтън никое от лекарствата не води до значително подобрение на качеството на живот.

При ранно начало на болестта на Хънтингтън със симптоми на Паркинсон, могат да се опитат допаминергични средства, но тяхната ефективност е ограничена. Освен това, леводопа може да причини или да увеличи миоклонуса при тези пациенти. В същото време, баклофен може да намали ригидността при някои пациенти с болестта на Хънтингтън.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Превантивно (невропротективно) лечение на болестта на Хънтингтън

Въпреки че генетичният дефект при болестта на Хънтингтън е известен, как той води до селективна невронална дегенерация остава неясно. Предполага се, че превантивните терапии, насочени към намаляване на оксидативния стрес и екситотоксичността, могат потенциално да забавят или спрат прогресията на заболяването. Ситуацията може да е донякъде подобна на хепатолентикуларната дегенерация, при която генетичният дефект остава неизвестен в продължение на много години, но превантивните терапии, насочени към вторичния ефект - натрупването на мед, са били „излекувани“. В тази връзка хипотезата, че болестта на Хънтингтън е свързана с нарушение на енергийния метаболизъм и клетъчна смърт поради екситотоксичност, е привлякла особено внимание. Самото заболяване може да причини клетъчна смърт поради вътреядрена агрегация на N-терминални фрагменти на хънтингтин, което нарушава клетъчните и метаболитни функции. Този процес може да засегне някои групи неврони в по-голяма степен от други поради по-високата им чувствителност към екситотоксично увреждане. В този случай превантивната терапия с антагонисти на възбуждащите аминокиселинни рецептори или агенти, които предотвратяват увреждането от свободните радикали, ще може да предотврати или забави началото и прогресията на заболяването. В лабораторни модели на амиотрофична латерална склероза е доказано, че антиоксидантните агенти и рецепторните антагонисти (RAAs) са способни да забавят прогресията на заболяването. Подобни подходи могат да бъдат ефективни при болестта на Хънтингтън. В момента се провеждат клинични изпитвания на глутаматни рецепторни антагонисти и агенти, които усилват функцията на комплекс II на митохондриалната електрон-транспортна верига.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]