Бета таласемия

Бета-таласемията е хетерогенна група заболявания, характеризиращи се с намаляване или липса на синтез на бета-глобинови вериги. В зависимост от тежестта на състоянието се разграничават 3 форми на бета-таласемия: голяма, средна и лека. Тежестта на клиничните прояви е правопропорционална на степента на дисбаланс на глобиновите вериги. В зависимост от степента на намаляване на синтеза на бета-глобинови вериги се разграничават:

• бета ^0- таласемия (бета ⁰ -тал), при която синтезът на бета-глобинови вериги е напълно отсъстващ;
• бета ⁺ -таласемия (бета ⁺ -тал), при която е запазен синтезът на бета-глобинови вериги.

Бета таласемията е най-често срещаната форма на таласемия и се причинява от намалено производство на бета вериги.

Генът е често срещан сред етническите групи, живеещи в Средиземноморския басейн, особено Италия, Гърция и средиземноморските острови, както и Турция, Индия и Югоизточна Азия. Между 3% и 8% от американците от италиански или гръцки произход и 0,5% от американците от негроиден произход носят гена за бета-таласемия. Спорадични случаи на заболяването се срещат във всички региони на света; те са спонтанни мутации или са внесени от райони с висока честота на гена за бета-таласемия. Таласемията е ендемична в няколко области на Азербайджан и Грузия. Подобно на гена за сърповидно-клетъчната анемия, генът за таласемия е свързан с повишена резистентност към малария, което може да обясни географското разпространение на заболяването.

Причини за бета таласемия

Бета таласемията се причинява от редица мутации в бета глобиновия локус на хромозома 11, които нарушават синтеза на бета глобиновата верига. Описани са повече от 100 мутации, водещи до блокиране на различни етапи на генната експресия, включително транскрипция, обработка на иРНК и транслация. Промоторните мутации, които ограничават транскрипцията на иРНК, и мутациите, които нарушават сплайсинга на иРНК, обикновено намаляват синтеза на бета верига (бета ⁺ -таласемия), докато нонсенс мутациите в кодиращия регион, които причиняват преждевременно прекратяване на синтеза на бета глобиновата верига, водят до пълното им отсъствие (бета ⁰ -таласемия).

Патогенеза на бета-таласемия

Патогенезата на бета-таласемията е свързана както с невъзможността за синтезиране на адекватни количества нормален хемоглобин, така и с наличието на относително неразтворими α-верижни тетрамери, които се образуват поради недостатъчен брой бета вериги. Хипохромната микроцитна анемия възниква в резултат на неадекватен синтез на хемоглобин, а небалансираното натрупване на α-глобинови вериги води до образуването на α4 _- тетрамери, които се утаяват в развиващите се и зрели еритроцити. Клетките на ретикулоендотелната система отстраняват вътреклетъчните хемоглобинови утайки от еритроцитите, което ги уврежда, скъсява живота им и разрушава еритроцитите в костния мозък, както и ретикулоцитите и еритроцитите от периферната кръв в далака, развивайки хемолиза. При бета _{0-галасемия се наблюдава прекомерно натрупване на фетален хемоглобин (HbF, OC2Y2) в еритроцитите. Някои пациенти също имат повишено съдържание на HbA2 (a252)}^._HbF има _{повишен} афинитет към кислород, което води до повишена тъканна хипоксия и нарушен растеж и развитие на детето. Хемолизата води до изразена еритроидна хиперплазия и значително разширяване на обема на хематопоетичните зони, което от своя страна причинява скелетни аномалии. Неефективната еритропоеза (разрушаване на еритроцитите в костния мозък) предизвиква повишена абсорбция на желязо, така че дори пациенти с таласемия, които не са получавали кръвопреливания, могат да развият патологично претоварване с желязо.

Бета таласемия минор

Възниква в резултат на единична бета-таласемична мутация само на една хромозома от двойка 11. При хетерозиготни пациенти заболяването обикновено протича асимптоматично, нивото на хемоглобина съответства на долната граница на нормата или е леко намалено. Индексите MCV и MCH са намалени до типично ниво съответно от 60-70 fl (нормално - 85-92 fl) и 20-25 pg (нормално - 27-32 pg).

Хематологичните характеристики също включват:

• микроцитоза;
• хипохромия;
• анизопойкилоцитоза с таргетна форма и базофилна пунктура на еритроцитите в периферната кръв;
• леко разширяване на еритроидната линия в костния мозък.

Уголемяването на далака се развива рядко и обикновено е леко.

Хемограмата разкрива хипохромна хиперрегенеративна анемия с различна тежест. В типични случаи нивото на хемоглобина е по-малко от 50 g/l преди корекция на анемията с кръвопреливания. При пациенти с таласемия интермедия нивото на хемоглобина се поддържа на 60-80 g/l без кръвопреливания. Кръвната натривка разкрива еритроцитна пипохромия, микроцитоза и множество причудливо оформени фрагментирани пойкилоцити и прицелни клетки. В периферната кръв се откриват голям брой нормоцити (ядрени клетки), особено след спленектомия.

Биохимично се установява индиректна хипербилирубинемия; повишените нива на серумно желязо са комбинирани с намален желязо-свързващ капацитет на серума. Нивата на лактатдехидрогеназа са повишени, което отразява неефективна еритропоеза.

Характерна биохимична особеност е повишаване на нивото на фетален хемоглобин в еритроцитите. Нивото му надвишава 70% през първите години от живота, но с порастването на детето започва да намалява. Нивото на хемоглобин A2 _е приблизително 3%, но съотношението на HbA2 _към HbA1c се увеличава значително. При пациенти с таласемия минор нивото на HbF се повишава до 2 - 6%, нивото на HbA2 _се повишава до 3,4-7%, което е с диагностична стойност; някои пациенти имат нормално ниво на HbA2 _и ниво на HbF в рамките на 15-20% (т.нар. вариант на бета-таласемия с високо ниво на фетален хемоглобин).

Таласемия майор (анемия на Кули) е хомозиготна форма на бета алел (J-таласемия), протичаща като тежка прогресираща хемолитична анемия. Проявите на таласемия майор обикновено започват през втората половина на първата година от живота. Пациентът има изразена бледност на кожата, жълтеница, тежка анемия (хемоглобин - 60-20 g/l, еритроцити - до 2 x 1012 ^/ l). Характерни са забавяне на растежа и промени в скелетната система, особено в костите на черепа. Пациентите имат деформация на черепа, водеща до образуване на „лицето на пациент с анемия на Кули“ - куловиден череп, уголемяване на горната челюст, отдалеченост на очните кухини и монголоиден разрез на очите, изпъкналост на резци и кучешки зъби с нарушение на захапката. Рентгенологично черепът в областта на черепните синуси има характерен вид „космати на върха“ - симптом на „космат череп“ или „таралеж“, т.нар. иглена периостоза. При дълги тръбни... костите, кухините на костния мозък са разширени, кортикалният слой е изтънен, чести са патологичните фрактури.

Ранните признаци на таласемия майор са значително уголемяване на далака и черния дроб, което се дължи на екстрамедуларна хематопоеза и хемосидероза. С развитието на хиперспленизъм на фона на левкопения и тромбоцитопения, инфекциозните усложнения са чести и се развива вторичен хеморагичен синдром.

По-големите деца изпитват забавяне в растежа и рядко достигат пубертета поради ендокринни нарушения.

Сериозно усложнение на заболяването е хемосидероза. Хемосидероза и жълтеница на фона на бледност причиняват зеленикаво-кафяв оттенък на кожата. Хемосидерозата на черния дроб завършва с фиброза, която в комбинация с интеркурентни инфекции води до цироза. Фиброзата на панкреаса се усложнява от захарен диабет. Хемосидерозата на миокарда причинява развитие на сърдечна недостатъчност; състояния като перикардит и застойна хронична сърдечна недостатъчност често водят до терминално състояние.

При нелекувани пациенти или при пациенти, на които е извършвана трансфузия само в периоди на обостряне на анемия и хемолиза и не достатъчно често, се наблюдава хипертрофия на еритропоетична тъкан, локализирана както в костния мозък, така и извън него. Увеличаването на броя на еритроидните зародишни клетки в костния мозък не е истинска хиперплазия на зародиша, а резултат от натрупването на дефектни еритроидни елементи. Увеличаването на броя им се дължи на значително преобладаване на ядрени клетки на червения зародиш, а не на тяхното съзряване и диференциация. Наблюдава се натрупване на форми, неспособни на диференциация, които се разрушават в костния мозък, т.е. наблюдава се неефективна еритропоеза в значителна степен. В по-широк смисъл, неефективната еритропоеза се разбира не само като процес на интрамедуларен лизис на ядрени еритроидни клетки, но и като отделяне на функционално дефектни еритроцити в периферната кръв, анемия и липса на ретикулоцитоза.

Смъртта на пациент, зависим от постоянни кръвопреливания, обикновено настъпва през второто десетилетие от живота; само малцина от тях оцеляват до третото десетилетие. Според преживяемостта има три степени на тежест на хомозиготната бета-таласемия: тежка, развиваща се от първите месеци от живота на детето и бързо завършваща със смъртта му; хронична, най-често срещаната форма на заболяването, при която децата оцеляват до 5-8 години; лека, при която пациентите оцеляват до зряла възраст.

Таласемия интермедия (комбинация от бета ⁰ и бета ⁺ мутации).

Този термин се отнася до пациенти, чиито клинични прояви на заболяването заемат междинно положение между голяма и малка форма по тежест; пациентите обикновено наследяват две бета-таласемия мутации: една слаба и една тежка. Клинично се наблюдават жълтеница и умерена спленомегалия; нивото на хемоглобина е 70-80 g/l. Липсата на тежка анемия позволява да се избегнат постоянни кръвопреливания, но трансфузионната терапия при тях може да помогне за предотвратяване на забележими козметични дефекти и костни аномалии. Дори без редовни кръвопреливания, в организма на тези пациенти се задържат големи количества желязо, което може да доведе до хемосидероза. Често е показана спленектомия.

Пациентите образуват хетерогенна група: някои имат хомозиготни форми на заболяването, други са хетерозиготни носители на гена за таласемия в комбинация с гени за други варианти на таласемия (бета, 5, хемоглобин Лепор).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]