Бензодиазепини

Терминът "бензодиазепини" отразява химическата идентичност на лекарства с 5-арил-1,4-бензодиазепин структура, която е резултат от комбиниране на бензенов пръстен до седемчленен диазепин. В медицината, различни бензодиазепини са намерили широко приложение. Добре проучени и най-широко използвани за нуждите на анестезиологията във всички страни са три лекарства: мидазолам, диазепам и лоразепам.

[1], [2], [3], [4], [5],

Бензодиазепини: място в терапията

В клиничната анестезия и интензивно бензодиазепини грижи се използват за седация, индуциране на анестезия, поддържането й за целите на седация при извършване на операции по регионална и местна упойка, по време на различни диагностични процедури (например, ендоскопия, ендоваскуларна хирургия), седация в ОИТ.

Като компонент на премедикацията на бензодиазепин, барбитуратите и антипсихотиците се елиминират на практика поради по-малкото нежелани ефекти. За тази цел лекарството се дава устно. Мидазолам разграничава вероятността от неговата или неговата цел или назначение ректално (предимство при децата); В допълнение, не само формата на таблетката, но и инжекционният разтвор, могат да се прилагат вътрешно. Анксиолитичните и седативни ефекти са най-силни и се наблюдават по-бързо при употребата на мидазолам. При лоразепам развитието на ефектите става по-бавно. Трябва да се има предвид, че 10 mg диазепам е еквивалентен на 1 до 2 mg лоразепам или 3-5 mg мидазолам.

Широкото използване на бензодиазепини е установено, че осигурява седация с запазване на съзнанието по време на регионална и локална анестезия. В същото време техните желани свойства са анксиолиза, амнезия и повишаване на конвулсивния праг за локални анестетици. Бензодиазепините трябва да се прилагат чрез титриране до постигане на адекватна седация или дизартрия. Това се постига чрез въвеждане на натоварваща доза, последвана от многократни болусни инжекции или непрекъсната инфузия. Не винаги има съответствие между нивото на седация и амнезия (видимост на събуждането и липса на спомени от него), причинени от всички бензодиазепини. Но продължителността на амнезията с употребата на лоразепам е особено непредсказуема.

Като цяло, сред другите седативно-хипнотични лекарства бензодиазепините осигуряват най-добрата степен на седиране и амнезия.

В ИНЕ, бензодиазепините се използват за получаване на седация със запазено съзнание, както и за дълбоко успокояване, за да се синхронизира дишането на пациента с респиратора в отделението за интензивно лечение. В допълнение, бензодиазепините се използват за предотвратяване и задържане на конвулсивни и делириумни състояния.

Бързото развитие на ефекта, липсата на венозни усложнения правят мидазолам за предпочитане пред други бензодиазепини за индуциране на обща анестезия. Въпреки това, според скоростта на началото на съня, мидазолам е по-нисък от хипнозата от други групи, например тиопентал натрий и пропофол. Скоростта на действие на бензодиазепините се влияе от използваната доза, скоростта на приложение, качеството на премедикацията, възрастта и цялостното физическо състояние и комбинацията с други лекарства. Обикновено индукционната доза е намалена с 20% или повече при пациенти на възраст над 55 години и при пациенти с висок риск от усложнения (степен III ASA (Асоциация на анестезиолозите в САЩ) и по-горе). Рационалната комбинация от две или повече анестетици (коиндукция) постига намаляване на количеството на всяко прилагано лекарство. В случай на краткосрочни интервенции прилагането на индукционни дози бензодиазепини не е напълно оправдано. Това удължава времето за събуждане.

Бензодиазепините са в състояние в много случаи да предпазват мозъка от хипоксия и се използват при критични състояния. Най-голямата ефективност в този случай показва мидазолам, въпреки че е по-ниска от тази на барбитуратите.

Benzodiazeninovyh антагонист флумазенил рецептори, използвани в анестезия практика за терапевтични цели - да се елиминира ефектът от бензодиазепин рецепторни агонисти след хирургически и диагностични процедури. В същото време тя активно премахва съня, седацията и респираторната депресия, а не амнезия. Лекарството трябва да се прилага iv по метода на титриране, докато се получи желаният ефект. Важно е да се има предвид, че по-високи дози са необходими за по-силните бензодиазепини. Освен това, поради вероятността за повторно появяване на бензодиазепини с продължително действие, може да са необходими многократни дози или инфузионно приложение на флумазенил. Употребата на флумазенил за неутрализиране на ефектите от ПБ не дава основание да се позволи на пациентите да управляват превозното средство.

Друго приложение на флумазенил е диагностично. Предлага се за диференциална диагноза на възможното отравяне с бензодиазепин. В този случай, ако не се наблюдава намаляване на степента на седиране, най-вероятните други причини за депресията на ЦНС.

При продължително успокояване с бензодиазепини, флумазенил може да се използва за създаване на "диагностичен прозорец".

[6], [7], [8], [9]

Механизъм на действие и фармакологични ефекти

Бензодиазепините притежават много свойства, които са желателни за анестезиолозите. Ниво на ЦНС, те имат различни фармакологични ефекти от които са от основно значение успокоително, анксиолитичен (намаляване на тревожност), хипнотичен, антиконвулсивно, мускулен релаксант и в амнезия (антероградна амнезия).

Всички на техните фармакологични ефекти на бензодиазепините проявяват чрез улесняване на действието на GABA - основният инхибиторен невротрансмитер в централната нервна система, балансиране на ефекта на активиращи невротрансмитери. Откриването в 1970 на бензодиазепиновия рецептор голяма степен се обяснява механизма на действие на бензодиазепини върху централната нервна система. Един от двата GABA рецептор - pentametrichesky GABAA рецепторен комплекс е голяма макромолекула и съдържа протеинова подединица (алфа, бета и гама), които включват различни свързващ лиганд сайтове за GABA, бензодиазепини, барбитурати, алкохол. Намерено няколко различни субединици от същия тип (шест различни и четири и три бета гама) с различна способност за образуване на хлорид канал. Структура рецептори в различни области на централната нервна система могат да бъдат различни (например, алфа 1 бета и gamma2 или alfa3, бета1 и gamma2), който определя различни фармакологични свойства. За афинитет към DB, рецепторът трябва да има y2 субединица. Съществува определена структурна кореспонденция между GABAA рецептора и никотиновия ацетилхолинов рецептор.

Чрез свързване към специфични места на GABAA рецепторния комплекс разположена върху мембраната на subsynaptic ефекторната неврон, бензодиазепини подобряват комуникацията с GABA рецептора, което увеличава откриването на канали за хлорни йони. Повишеното проникване на хлоридни йони в клетката води до хиперполяризация на постсинаптичната мембрана и стабилност на невроните до възбуждане. За разлика от барбитуратите, които увеличават продължителността на отварянето на йонните канали, бензодиазепините увеличават честотата на тяхното отваряне.

Ефектът на бензодиазепините до голяма степен зависи от използваната доза на лекарството. Редът на появата на централни ефекти е следният: антиконвулсантен ефект, анксиолитично, леко успокояване, намалена концентрация на внимание, интелектуално инхибиране, амнезия, дълбоко успокояване, релаксация, сън. Предполага се, че свързването с 20% на бензодиазепин рецептора предвижда третиране на страхова невроза, 30-50% улавяне рецептор придружен от седиране и загуба на съзнание за стимулиране изисква> 60% от рецептора. Може би разликата в ефектите на бензодиазепините върху ЦНС е свързана с ефекта върху различни рецепторни подтипове и / или различни количества заети рецептори.

Възможно е също така да се реализират анксиолитични, антиконвулсанти и миорелаксиращи ефекти чрез GABAA рецептора и хипнотичното действие се медиира чрез промяна на потока от калциеви йони през потенциално зависими канали. Сънят е близък до физиологичните с характерните ЕЕГ-фази.

Най-високата плътност на бензодиазепиновите рецептори присъства в мозъчната кора, хипоталамуса, церебелума, хипокампуса, обонятелната луковица, черно вещество и по-ниска туберкулоза; в стриатума, долната част на мозъчния ствол и гръбначния мозък е намерена по-ниска плътност. Степента на модулация на GABA рецептора е ограничена (т.нар. "Ограничаващ ефект" на бензодиазепините за депресия на централната нервна система), което определя доста висока степен на безопасност на приложението на DB. Преобладаващата локализация на GABA рецепторите в централната нервна система определя минималните ефекти на лекарствата извън техните граници (минимални ефекти на кръвообращението).

Има 3 вида лиганди, които действат върху бензодиазепиновия рецептор: агонисти, антагонисти и обратни агонисти. Действието на агонистите (напр. Диазепам) е описано по-горе. Агонисти и антагонисти се свързват със същите (или припокриващи се) участъци на рецептора, като образуват различни обратими връзки с него. Антагонистите (напр. Флумазенил) заемат рецептора, но нямат вътрешна активност и следователно блокират действието както на агонистите, така и на обратните агонисти. Инверсните агонисти (напр. Бета-карболини) намаляват инхибиращия ефект на GABA, което води до тревожност и припадъци. Има също така ендогенни агонисти с бензодиазепиноподобни свойства.

Бензодиазепините различават по ефективност за всяка от фармакологичното действие, в зависимост от афинитета, стереоспечифичност и интензивността на свързването към рецептора. Силата на лиганда се определя от неговия афинитет към бензодиазепин рецептор и продължителност на действие - скорост на отделяне на лекарството от рецептора чрез силата на хипнотични му бензодиазепини в следния ред, лоразепам> мидазолам> флунитразепама> диазепам.

Повечето бензодиазепини, за разлика от всички други седативно-хипнотични лекарства, имат специфичен рецепторен антагонист, флумазенил. Той принадлежи към групата на имидобензодиазепините. С структурна прилика с базовите бензодиазепини, фениловата група на флумазенил е заместена с карбонилна група.

Като конкурентен антагонист, флумазенил не замества агониста от рецептора, но заема рецептора, когато агонистът се отделя от него. Тъй като лигандът, свързващ се с рецептора, продължава няколко секунди, рецепторът се свързва динамично с агонист или антагонист. Рецепторът заема лиганда, която има по-голям афинитет към рецептора и чиято концентрация е по-висока. Афинитетът на флумазенил към бензодиазепиновия рецептор е изключително висок и надвишава този на агонистите, особено на диазепама. Концентрацията на лекарството в рецепторната зона се определя от използваната доза и скоростта, с която се елиминира.

Ефекти върху церебралния кръвен поток

Степента на понижаване на МС, метаболитния PMOa и намаляването на вътречерепното налягане зависи от дозата бензодиазепин и по-ниска от тази за барбитуратите. Въпреки лекото увеличение на PaCO2, бензодиазепините в индукционни дози причиняват намаляване на МС, но съотношението между МС и РМО2 не се променя.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Електроенцефалографска картина

Електроенцефалографската картина на бензодиазепиновата анестезия се характеризира с появата на ритмична бета активност. Не се отбелязва толерантност към ефектите на бензодиазепините върху ЕЕГ. За разлика от барбитуратите и пропофола, мидазолам не предизвиква изоелектричен ЕЕГ.

Когато се въведе DB, амплитудата на кортикалния SSVP намалява, латентността на ранния потенциал се съкращава и латентността на пика се удължава. Мидазолам също намалява пиковата амплитуда на средно-латентните SVPs в мозъка. Други критерии за дълбочината на бензодиазепиновата анестезия включват регистрирането на BIS и индекса AAI ™ ARX (подобрена версия на лечението с SVP).

В редки случаи бензодиазепините предизвикват гадене и повръщане. Придадено им от някои автори, антимеметичният ефект е малък и е по-вероятно поради ефекта на седация.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Влияние върху сърдечно-съдовата система

При изолирана употреба на бензодиазепините има умерен ефект върху сърдечно-съдовата система. И при здрави субекти и при пациенти със сърдечни заболявания преобладаващите промени в хемодинамиката са леко понижение на ТП поради намаляване на OPSS. Сърдечната честота, сърдечната честота и налягането на вентрикуларното запълване варират в по-малка степен.

В допълнение, след достигане на равновесната концентрация на лекарството в плазмата, не се наблюдава допълнително понижаване на кръвното налягане. Предполага се, че такъв относително лек ефект върху хемодинамиката е свързан със запазването на защитни рефлексни механизми, въпреки че барорефлексните промени се променят. Ефектът върху кръвното налягане зависи от дозата на лекарството и е най-силно изразен при мидазолам. Но дори при високи дози и при кардиохирургични пациенти, хипотонията не е прекомерна. Намаляването на пред- и след натоварване при пациенти с конгестивна сърдечна недостатъчност бензодиазепин може дори да увеличи СВ.

Ситуацията се променя с комбинацията от бензодиазепини и опиоиди. В този случай намаляването на кръвното налягане е по-значимо, отколкото при всяко лекарство, поради подчертания ефект на добавката. Не се изключва, че подобно взаимодействие се дължи на намаляване на тона на симпатиковата нервна система. По-значително потискане на хемодинамиката се наблюдава при пациенти с хиповолемия.

Бензодиазепините имат незначителни аналгетични свойства и не предотвратяват реакциите на травматични манипулации, по-специално интубация на трахеята. Най-подходящ в тези етапи е допълнителното използване на опиоиди.

Влияние върху дихателната система

Бензодиазепините имат централен ефект върху дишането и, както повечето интравенозни анестетици, повишават праговото ниво на въглероден двуокис, за да стимулират дихателния център. Резултатът е намаляване на дихателния обем (DO) и минималния обем на дишането (MOD). Скоростта на развитие на респираторна депресия и степента на нейното изразяване е по-висока при мидазолам. В допълнение, по-бързото прилагане на лекарството води до по-бързо развитие на респираторна депресия. Депресията на дишането е по-изразена и продължава по-дълго при пациенти с ХОББ. Лоразепам малко от мидазолам и диазепам, респираторна депресия, но в комбинация с опиати, бензодиазепини всички проявяват синергичен инхибиторен ефект върху дихателната система. Бензодиазепините потискат поглъщащия рефлекс и рефлекторната активност на горните дихателни пътища. Подобно на другите хипнотици, бензодиазепините могат да причинят дихателен арест. Вероятността от апнея зависи от използваната доза бензодиазепин и от комбинацията с други лекарства (опиати). В допълнение, честотата и тежестта на респираторната депресия се увеличава с инвалидизиращи заболявания и при сенилни пациенти. Има данни за лек синергичен ефект върху дишането на мидазолам и локални анестетици, прилагани субарахноидно.

Ефект върху стомашно-чревния тракт

Бензодиазепините не повлияват неблагоприятно стомашно-чревния тракт, вкл. Когато се прилага перорално и с ректално приложение (мидазолам). Те не индуцират индуцирането на чернодробни ензими.

Има доказателства за секреция спад нощна стомашна киселина и забавяне на чревната подвижност при пациенти, получаващи мидазолам и диазепам, но тези симптоми могат с дългосрочно лечение. В редки случаи, когато се приема бензодиазепин, гадене, повръщане, хълцане, може да се наблюдава сухота в устата.

[28], [29], [30], [31], [32]

Ефект върху ендокринния отговор

Има доказателства, че бензодиазепините намаляват нивото на катехоламини (кортизол). Това свойство не е същото за всички бензодиазепини. Смята се, че увеличената способност на алпразолам потискат секрецията на адренокортикотропен хормон (АСТН) и кортизол допринася за маркиран ефикасност при лечението на депресивни синдроми.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43]

Ефект върху нервно-мускулната трансмисия

Бензодиазепините нямат директен ефект върху нервно-мускулната трансмисия. Техният миорелаксиращ ефект се извършва на нивото на интеркаларните неврони на гръбначния мозък, а не на периферията. Тежестта на индуцираната от бензодиазепина миорелаксация обаче не е достатъчна за извършване на хирургични интервенции. Бензодиазепините не определят начина на прилагане на релаксанти, въпреки че в известна степен могат да потенцират тяхното действие. При експериментите с животни високите дози бензодиазепин потискат импулсите в невромускулната връзка.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]

Други ефекти

Бензодиазепините увеличават първичния конвулсивен праг (важно при използване на локални анестетици) и в известна степен са в състояние да предпазят мозъка от хипоксия.

Толерантност

Дългосрочното приложение на бензодиазепините води до намаляване на тяхната ефективност. Механизмът за развитие на толеранс не е напълно разбран, но се предполага, че продължителното излагане на бензодиазепини е причина за намаляване на свързването с GABAA рецептора. Това обяснява необходимостта от по-високи дози бензодиазепини за анестезиращи пациенти, които ги приемат дълго време.

Изразената толерантност към бензодиазепините е характерна за наркоманите. Може да се очаква да се появи при пациенти с изгаряния, които често се подлагат на анестезия. Като цяло толерантността към бензодиазепините е по-малка, отколкото до барбитуратите.

Фармакокинетика

В съответствие с продължителността на елиминиране от тялото бензодиазепините са разделени на 3 групи. За лекарства с дълго Т1 / 2 (> 24 часа) включват хлордиазепоксид, диазепам, медазепам, нитразепам, phenazepam, флуразепам, алпразолам. Средна продължителност на елиминиране (Т1 / 2 (3 от 5 до 24 часа) са оксазепам, лоразепам, флунитразепам. По-кратките t1 / 2 (<5 часа) имат мидазолам, триазолам и темазепам.

Бензодиазепините могат да се прилагат орално, ректално, IM или IV.

Всички бензодиазепини са мастноразтворими съединения. Когато се прилагат под формата на таблетки, те се абсорбират добре и напълно, главно в дванадесетопръстника. Бионаличността им е 70-90%. Мидазолам под формата на инжекция се абсорбира добре от храносмилателния тракт при поглъщане, което е важно в детската практика. Мидазолам се абсорбира бързо и се прилага ректално и достига максимална плазмена концентрация в рамките на 30 минути. Бионаличността му в този начин на приложение достига 50%.

Освен ако не е лоразепам, мидазолам и бензодиазепин абсорбируемост на мускулната тъкан и неравномерно и непълна поради необходимостта да се използва разтворител, свързан с развитието на локални реакции в / м.

При практиката на анестезиология и интензивно лечение се предпочита интравенозно приложение на бензодиазепин. Диазепам и лоразепам във вода са неразтворими. Пропилен гликолът се използва като разтворител, който е отговорен за локалните реакции, когато лекарството се прилага. Имидазоловият пръстен на мидазолам дава стабилност в разтвора, бърз метаболизъм, най-висока разтворимост на мазнини и разтворимост във вода при ниско рН. Мидазоламът е специално приготвен в кисел буфер с рН 3,5, Разкриване на имидазоловия пръстен зависи от рН: при рН <16:00 и пръстен отвори водоразтворим при рН> 4 (физиологичната стойност), пръстенът се затваря и се превръща в мастно-разтворими лекарства. Водоразтворимостта на мидазолам не изисква употребата на органичен разтворител, който причинява болка, когато се инжектира IV и предотвратява абсорбцията при IM инжекцията. В системното кръвообращение бензодиазепините, с изключение на флумазенил, са силно свързани с плазмените протеини (80-99%). Бензодиазепиновите молекули са сравнително малки и имат висока разтворимост при мазнини при физиологично рН. Това обяснява доста високия обем на разпределение и бързия им ефект върху централната нервна система. Максималната концентрация на лекарството (Стах), постигнат в системната циркулация след 1-2 часа. Благодарение на по-голяма разтворимост в мазнини с / в мидазолам и диазепам имат по-бързо начало на действие от лоразепам. Но скоростта на установяване на равновесната концентрация на мидазолам в ефекторната област на мозъка е значително по-ниска от тази на тиопентал натрий и пропофол. Началото и продължителността на една болус доза бензодиазепин зависи от тяхната разтворимост в мазнините.

Подобно на началото на действието, продължителността на ефекта също е свързана с разтворимостта на мазнините и концентрацията на лекарството в плазмата. Свързването на бензодиазепина с плазмените протеини успоредно с тяхната разтворимост в мазнините, т.е. Висока разтворимост на мазнините увеличава свързването с протеините. Високата степен на свързване с протеините ограничава ефективността на хемодиализата при предозиране на диазепам.

Дългосрочният Т1 / 2 във фазата на елиминиране на диазепам се дължи на неговия голям обем на разпределение и бавна екстракция в черния дроб. По-кратък в сравнение с диазепам Т1 / 2 бета лоразепам поради по-ниската му разтворимост в мазнините и по-малък обем на разпределение. Въпреки голямата разтворимост на мазнините и големия обем на разпределение, мидазолам има най-късата T1 / 2 бета след това тя се екстрахира с черен дроб повече от други бензодиазепини.

T1 / 2 бензодиазепин при деца (с изключение на кърмачетата) е малко по-кратък. При пациенти в напреднала възраст и пациенти с увредена чернодробна функция (включително претоварване), T1 / 2 може значително да се увеличи. Особено значимо увеличение на Т1 / 2 (до 6 пъти дори при мидазолам) при високи равновесни концентрации на бензодиазепин, създадени с продължителна инфузия за седация. Обемът на разпределение се увеличава при пациенти със затлъстяване.

В началото на IR, концентрацията на бензодиазепина в плазмата намалява и след края се увеличава. Такива промени са свързани с преразпределението на състава на течността от апарата към тъканта, промяната във фракцията на не-протеино-свързаната фракция на лекарството. В резултат Т1 / 2 бензодиазепин след процедурата, IR се удължава.

Елиминиране бензодиазепини до голяма степен зависи от степента на биотрансформация, което се случва в черния дроб. Бензодиазепините се метаболизират от два основни пътя: окисление микрозомален (N-деалкилиране, алифатни хидроксилиране, или) или свързване (конюгация) за образуване на водоразтворими глюкурониди. Преобладаване на една от биотрансформационни пътя е клинично важен, защото процесите на окисление могат да варират поради външни фактори (например, възраст, чернодробни заболявания, ефектът на други лекарства) и конюгирането на тези фактори е по-малко зависими.

Поради наличието на имидазолов пръстен мидазолам окислява по-бързо от други и има по-значим чернодробен клирънс в сравнение с диазепам. Възрастта намалява и пушенето увеличава чернодробния клирънс на диазепам. За мидазолам тези фактори не са значими, но отпадането му се увеличава при злоупотреба с алкохол. Потискането на функцията на оксидативните ензими (напр. Циметидин) намалява клирънса на диазепам, но не повлиява превръщането на лоразепам. Чернодробният клирънс на мидазолам е 5 пъти по-висок от този на лоразепам и 10 пъти по-висок от диазепам. Чернодробният клирънс на мидазолам се инхибира от фентанил; неговият метаболизъм е свързан и с участието на изоензимите на цитохром Р450. Трябва да се има предвид, че много фактори влияят върху активността на ензимите, включително. Хипоксия, медиатори на възпалението, така че елиминирането на мидазолам при пациенти в ИУЕ става зле предвидимо. Съществуват също данни за генетичните расови признаци на метаболизма на бензодиазепина, по-специално, намаляването на чернодробния клирънс на диазепам при азиатците.

Метаболитите на бензодиазепините имат различна фармакологична активност и могат да причинят дългосрочен ефект при продължителна употреба. Лоразепам образува пет метаболита, от които само основният се свързва с глюкуронид, не е метаболитно активен и бързо се екскретира в урината. Диазепам има три активни метаболита: десметиддиазепам, оксазепам и темазепам. Десметиддиазепам се метаболизира значително по-дълго от оксазепам и темзазепам и е само малко по-нисък от силата на диазепама. Неговата Т1 / 2 е 80-100 часа, така че определя общата продължителност на диазепама. Когато се прилагат на 90% от диазепам отделя чрез бъбреците като глюкуронид до 10% - в изпражненията и само около 2% се екскретира в урината непроменен. Флинитразепам се окислява до три активни метаболита, като основният е деметилфлунитразепам. Основният метаболит на мидазолам алфа-хидроксиметил-имидазолам (алфа-хидроксимидазолам) има 20-30% активност на прекурсора. Той бързо се конюгира и 60-80% се екскретира в урината в рамките на 24 часа. Два други метаболита се намират в малки количества. При пациенти с нормална бъбречна и чернодробна функция значението на метаболитите на мидазолам е малко.

Тъй като промяната в концентрацията на бензодиазепина в кръвта не съответства на кинетиката от първия ред, инфузионният метод за тяхното прилагане трябва да се ръководи от контекстно-зависим Т1 / 2. От фигурата е ясно, че кумулирането на диазепам е такова, че след кратка инфузия на Т1 / 2 се увеличава многократно. Времето на прекратяване на ефекта може да бъде приблизително предвидено само при инфузия на мидазолам.

Неотдавна, ние сме проучване на възможността за клинично приложение на две бензодиазепин-рецепторни агонисти - RO 48-6791 и RO 48-8684, които имат по-голям обем на разпределение и клирънса в сравнение с мидазолам. Следователно, възстановяването след анестезия става по-бързо (приблизително 2 пъти). Появата на такива лекарства ще доведе бензодиазепините до пропофол по скоростта на развитие и прекратяване на действието. В по-далечното бъдеще - създаването на бензодиазепини, бързо метаболизирани от естерази на кръвта.

Специфичният антагонист на бензодиазепиновите рецептори флумазенил е способен да се разтвори в двете мазнини и вода, което позволява да се отдели като воден разтвор. Може би относително ниска асоциация с плазмените протеини спомага за бързото начало на флумазенил. Флумазенил има най-краткия T1 / 2 и най-високия клирънс. Тази функция обяснява фармакокинетика възможност resedatsii на относително висока доза от агонист прилага с голям T1 / 2-T1 / 2-променливи при деца над 1 година (от 20 до 75 мин), но като цяло по-къса от тази на възрастните.

Флумазенил е почти напълно метаболизиран в черния дроб. Данните за метаболизма не са достатъчно проучени. Смята се, че метаболити на флумазенил (N-desmetilflumazenil, N-desmetiflumazenilovaya flumazenilovaya киселина и киселина), за да образуват съответните глюкуронидите, които се екскретират в урината. Също така има данни за крайния метаболизъм на флумазенил до фармакологично неутрална въглеродна киселина. Общият клирънс на флумазенил приближава скоростта на чернодробния кръвоток. Неговият метаболизъм и елиминиране се забавят при пациенти с увредена чернодробна функция. Агонистите и антагонистите на бензодиазепиновите рецептори не повлияват фармакокинетиката един на друг.

Зависимост от бензодиазепините и синдром на отнемане

Бензодиазепините, дори и в терапевтични дози, могат да причинят зависимост, което се доказва от появата на физически и психически симптоми след намаляване на дозата или оттегляне на лекарството. Симптомите на зависимост могат да се образуват след 6 месеца или повече от обичайно предписаните слаби бензодиазепини. Тежестта на зависимостта и симптомите на отнемане са значително по-ниски от тези на други психотропни лекарства (напр. Опиоиди и барбитурати).

Симптомите на отнемане обикновено се проявяват от раздразнителност, безсъние, тремор, загуба на апетит, изпотяване, объркване. Продължителността на синдрома на отнемане съответства на продължителността на Т1 / 2 на лекарството. Обикновено симптомите на абстиненция се появяват в рамките на 1-2 дни при краткотрайни и за 2-5 дни (понякога до няколко седмици) за лекарства с продължително действие. При пациенти с епилепсия, рязкото оттегляне на бензодиазепина може да доведе до припадъци.

[56], [57], [58], [59]

Фармакологични ефекти на флумазенил

Флумазенил има слаби фармакологични ефекти върху централната нервна система. Той не засяга ЕЕГ и метаболизма в мозъка. Процедурата за елиминиране на ефекта на бензодиазепина обръща реда на тяхното начало. Хипнотичният и седативният ефект на бензодиазепина след интравенозно приложение бързо се елиминира (в рамките на 1-2 минути).

Флумазенил не предизвиква респираторна депресия, не повлиява кръвообращението дори при високи дози и при пациенти с исхемична болест на сърцето. Изключително важно е да не причинява хиперидинамика (като налоксон) и да не повишава нивото на катехоламините. Нейното влияние върху бензодиазепиновите рецептори селективно, така че това не елиминира аналгезия и респираторна депресия, причинена от опиатите, не променя MAC на летливи анестетици не повлияят ефекта на барбитуратите и етанол.

Противопоказания за употребата на бензодиазепини

Противопоказания за употребата на бензодиазепини са индивидуална непоносимост или свръхчувствителност към компонентите на лекарствената форма, по-специално към пропиленгликола. При анестезиологията повечето противопоказания са относителни. Те са миастения гравис, тежка чернодробно-бъбречна недостатъчност, триместър на бременността, кърмене, ъгъл на затваряне на глаукома.

Противопоказания до местоназначението benzadiazeninovyh рецепторен антагонист е флумазенил на свръхчувствителност. Въпреки, че няма убедителни доказателства за възникване на реакции на отнемане, когато се прилагат, флумазенил не трябва да се използва в случаите, когато се използват в бензодиазепини потенциално животозастрашаващо състояние (например, епилепсия, интракраниална хипертония, травматично увреждане на мозъка). Внимание трябва да се използва в случай на смесени свръхдоза когато бензодиазепини "покритие" на токсичните ефекти на други агенти (например, циклични антидепресанти).

Факторът, който значително ограничава употребата на флумазенил, е неговата висока цена. Наличието на лекарство може да увеличи честотата на употреба на бензодиазепини, въпреки че не засяга тяхната безопасност.

[50], [51], [52], [53], [54], [55]

Толерантност и странични ефекти

По принцип бензодиазепините са относително безопасни лекарства, например, в сравнение с барбитуратите. Мидазолам е най-добре поносим.

Спектърът и тежестта на нежеланите реакции на бензодиазепините зависи от целта, продължителността на употребата и начините на приложение. При постоянно приемане, сънливост и умора са типични. Когато се използват бензодиазепини за успокояване, индукция или поддържане на анестезия, те могат да предизвикат респираторна депресия, маркирана и продължителна постоперативна амнезия, седация. Тези остатъчни ефекти могат да бъдат елиминирани от флумазенил. Депресията на дишането се елиминира чрез респираторна подкрепа и / или прилагане на флумазенил. Депресията на кръвообращението рядко изисква конкретни мерки.

Значими странични ефекти на диазепам и лоразепам са венозно дразнене и забавен тромбофлебит, което е свързано с лоша разтворимост във водата на лекарството и използването на разтворители. По същата причина бензодиазепините, неразтворими във вода, не трябва да се въвеждат в артерията. Тежестта на локалния дразнещ ефект на бензодиазепините е подредена в следния ред:

Диазепам> лоразепам> флунитразепам> мидазолам. За да се намали тежестта на този страничен ефект може да бъде чрез достатъчно разреждане на лекарството, въвеждането на лекарството в големи вени или намаляване на скоростта на прилагане на лекарството. Въвеждането на диазепам като мастна емулсия в състава също намалява неговия дразнещ ефект. Случайното интраартериално приложение (по-специално флунитразепам) може да доведе до некроза.

Важно предимство при използването на бензодиазепини (особено мидазолам) е ниската вероятност от алергични реакции.

В редки случаи, с употребата на бензодиазепини, са възможни парадоксални реакции (възбуда, прекомерна активност, агресивност, конвулсивна болка, халюцинации, безсъние).

Бензодиазепините не оказват ембриотоксичен, тератогенен или мутагенен ефект. Всички други токсични ефекти са свързани с предозиране.

Безопасността на флумазенил надвишава тази на лекарствените агонисти. Той се понася добре от всички възрастови групи пациенти, няма локално дразнещ ефект. При дози, които са 10 пъти по-високи от препоръчваните за клинична употреба, той не предизвиква агонистичен ефект. Флумазенил не причинява токсични реакции при животни, въпреки че ефектът върху човешкия зародиш не е установен.

Взаимодействие

Бензодиазепините взаимодействат с различни групи лекарства, които се използват както за операцията, така и за лечението на базови и свързани заболявания.

Благоприятни комбинации

Съвместното използване на бензодиазепини и други лекарства за анестезия е полезно в много отношения, тяхната синергия ви позволява да намалите количеството на всяко лекарство поотделно и следователно да намалите страничните му ефекти. Освен това са възможни значителни икономии на скъпи лекарства, без да се влошава качеството на анестезията.

Често употребата на диазепам за премедикация не осигурява желания ефект. Ето защо е препоръчително да го комбинирате с други лекарства. Качеството на премедикацията в много отношения определя броя на инжектираните индукционни агенти и следователно вероятността от развитие на странични ефекти.

Бензодиазепините намаляват необходимостта от опиоиди, барбитурати, пропофол. Те неутрализират нежеланите ефекти на кетамин (психомиметик), гама-хидроксимаслена киселина (GHB) и етомидат (миоклониа). Всичко това служи като основа за използване на рационални комбинации от тези лекарства за проводимост. На етапа на поддържане на анестезията, такива комбинации осигуряват по-голяма стабилност на анестезията и също така намаляват времето за събуждане. Мидазолам намалява летливите анестетици с MAK (по-специално халотан с 30%).

[60], [61]

Комбинации, които изискват специално внимание

Успокоителен-хипнотичен ефект на бензодиазепините се подобрява чрез комбинирано използване на лекарства, които причиняват депресия на централната нервна система (други хипнотици, седативи, антиконвулсанти лекарства, антипсихотици, антидепресанти). Наркотичните аналгетици и алкохолът в допълнение повишават респираторната депресия и кръвообращението (по-изразено намаление на OPSS и кръвното налягане).

Премахване на по-голямата част на бензодиазепини и техните активни метаболити разшири някои инхибитори на чернодробни ензими (еритромицин, циметидин, омепразол, верапамил, дилтиазем, итраконазол, кетоконазол, флуконазол). Така циметидин не променя мидазолам метаболизъм и други препарати от горните групи (например, ранитидин, нитрендипин) циклоспорин или не инхибира активността на цитохром Р450 изоензими. Валпроат натрий измества мидазолам от връзката с плазмените протеини и по този начин може да подобри неговите ефекти. Аналептиците, психостимуланти и рифампицин могат да намалят активността на диазепама, като ускорят метаболизма му. Скополаминът увеличава седацията и провокира халюцинации, когато се комбинира с лоразепам.

[62], [63], [64], [65]

Нежелани комбинации

Диазепам не трябва да се смесва в спринцовка с други лекарства (образува утайка). По същата причина мидазолам е несъвместим с алкални разтвори.

Предупреждения

Независимо от широката граница на безопасност на бензодиазепините, трябва да се вземат някои предпазни мерки във връзка със следните фактори:

• възраст. Чувствителността на пациентите в старческа възраст към бензодиазепините, както и към повечето други лекарства, е по-висока от тази при младите пациенти. Това се дължи на по-голямата чувствителност на системата рецепторите на централната нервна, свързани с възрастта промени във фармакокинетиката на бензодиазепините (промяна на протеиново свързване, намалява чернодробния кръвен поток, метаболизъм и екскреция). Следователно дозите на бензодиазепините за премедикация и анестезия трябва да бъдат значително намалени. Възрастните промени имат по-слаб ефект върху глюкуронизацията, отколкото върху оксидативния път на бензодиазепиновия метаболизъм. Поради това при пациенти в напреднала възраст е за предпочитане да се използва мидазолам и лоразепам, изложени в черния дроб, на глюкуронизация, а не на диазепам, метаболизиран чрез окисляване. При назначаването на премедикация е важно да се има предвид, че мидазолам при възрастните хора може бързо да причини респираторна депресия;
• продължителност на интервенцията. Различна продължителността на действие на бензодиазепини включва диференциран подход към избора си на кратки интервенции (изберат мидазолам, особено когато диагностични процедури), и със сигурност дълги операции (всички бензодиазепини), в това число: с предложената разширена изкуствена вентилация (IVL);
• съпътстващи заболявания на дихателната система. Респираторната депресия при предписването на бензодиазепини на пациенти с ХОББ е по-изразена по степен и продължителност, особено когато се комбинира с опиоиди. Внимание се обръща на назначаването на бензодиазепини като част от премедикацията при пациенти със синдром на нощна апнея;
• съпътстващо чернодробно заболяване. Поради факта, че бензодиазепините почти напълно биотрансформира в черния дроб, изразени ензимни системи дисфункция микрозомални и намаляване на чернодробния кръвен поток (например, цироза) забавя лекарствения метаболизъм (оксидация, но не глюкурониране). В допълнение, делът на свободната фракция на бензодиазепините в плазмата увеличава обема на разпределение на лекарството. T1 / 2 диазепам може да се увеличи 5 пъти. Седативният ефект на бензодиазепините се увеличава и удължава. Трябва също да се отбележи, че ако на един болус приложение на бензодиазепини не е придружено от значителни промени във фармакокинетиката, когато многократно прилагане или продължителна инфузия фармакокинетичен тези промени могат да се проявяват клинично. Пациенти, които злоупотребяват с алкохол и наркотици, може да се развие толерантност към бензодиазепини и появата на парадоксални реакции на вълнение. Напротив, при хора, които са упоени, въздействието на лекарството най-вероятно ще се увеличи;
• бъбречните заболявания, придружени от хиперпротеиурия, увеличават свободната фракция на бензодиазепините и по този начин могат да повишат техния ефект. Това е основата за титриране на дозата на лекарството до желания ефект. При бъбречна недостатъчност, продължителната употреба на бензодиазепини обикновено води до кумулиране на лекарството и на активните му метаболити. Следователно, с увеличаване на продължителността на седацията, общата доза трябва да се намали и режимът на дозиране трябва да се промени. При T1 / 2, обемът на разпределение и бъбречният клирънс на мидазолам, бъбречната недостатъчност не се повлиява;
• анестезия при раждане, влияние върху плода. Мидазолам и флунитразепам проникват в плацентата, а в малки количества се откриват в кърмата. Ето защо не се препоръчва употребата им през първия триместър на бременността и употребата във високи дози по време на раждането и по време на кърмене;
• интракраниална патология. Респираторна депресия под действието на бензодиазепините с развитие хиперкапния води до разширяване на мозъчните кръвоносни съдове и увеличаване на ICP, което не е подходящо да се даде възможност пациенти с интракраниални масови лезии на пациенти;
• анестезия на амбулаторна база.

Когато се използват бензодиазепини за анестезия в клиника, критериите за безопасно разреждане трябва да бъдат внимателно оценени и пациентите трябва да бъдат съветвани да не шофират.

[66], [67], [68],