Барбитурати

Барбитуратите са производни на барбитуровата киселина. От създаването и въвеждането им в практиката през 1903 г., те са широко използвани в целия свят като хипнотици и антиконвулсанти. В практиката на анестезиологията те се използват по-дълго от другите интравенозни анестетици.

През последните години те отстъпиха място на доминиращата хипнотична позиция, която заемаха в продължение на няколко десетилетия. Понастоящем списъкът с барбитурати, използвани за анестезия, е ограничен до натриев тиопентал, метохекситал и хексобарбитал. Натриевият тиопентал е стандартният хипнотик за индукция на анестезия от 1934 г. до въвеждането на пропофол през 1989 г. Фенобарбитал (вижте Раздел III), който се прилага перорално, може да се използва като премедикация.

Класификацията на барбитуратите по продължителност на действие не е напълно коректна, тъй като дори след употреба на ултракраткодействащи лекарства, остатъчната им плазмена концентрация и ефекти продължават няколко часа. Освен това, продължителността на действието се променя значително при инфузионно приложение. Следователно е оправдано барбитуратите да се класифицират само по естеството на химичното заместване на въглеродните атоми в барбитуровата киселина. Оксибарбитуратите (хексобарбитал, метохекситал, фенобарбитал, пентобарбитал, секобарбитал) запазват кислороден атом на позицията на втория въглероден атом. В тиобарбитуратите (натриев тиопентал, тиамилал) този атом е заменен със серен атом.

Ефектът и активността на барбитуратите до голяма степен зависят от тяхната структура. Например, степента на разклоняване на веригата в позиции 2 и 5 на въглеродните атоми в барбитуратния пръстен определя силата и продължителността на хипнотичния ефект. Ето защо тиамилалът и секобарбиталът са по-силни от натриевия тиопентал и действат по-дълго. Заместването на втория въглероден атом със серен атом (сулфуризация) увеличава разтворимостта в мазнини и следователно прави барбитуратите силен хипнотик с бързо начало и по-кратка продължителност на действие (натриев тиопентал). Метиловата група при азотния атом определя кратката продължителност на действие на лекарството (метохекситал), но причинява по-голяма вероятност от възбуждащи реакции. Наличието на фенилна група в позиция 5 на атома дава повишена антиконвулсивна активност (фенобарбитал).

Повечето барбитурати имат стереоизомери поради въртене около 5-ия въглероден атом. Със същата способност да проникват в централната нервна система и подобна фармакокинетика, 1-изомерите на натриевия тиопентал, тиамилал, пентобарбитал и секобарбитал са почти 2 пъти по-силни от d-изомерите. Метохекситалът има 4 стереоизомера. Бета-1 изомерът е 4-5 пъти по-силен от α-1 изомера. Но бета изомерът определя прекомерната двигателна активност. Следователно, всички барбитурати се произвеждат като рацемични смеси.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Барбитурати: място в терапията

В момента барбитуратите се използват главно за предизвикване на анестезия. Хексобарбитал и метохекситал обикновено се прилагат като 1% разтвор, а натриевият тиопентал - като 1-2,5% разтвор. Загубата на съзнание въз основа на клинични и ЕЕГ признаци не отразява дълбочината на анестезията и може да бъде съпроводена с хиперрефлексия. Следователно, травматични манипулации, включително трахеална интубация, трябва да се извършват с допълнителна употреба на други лекарства (опиоиди). Предимството на метохекситала е по-бързото възстановяване на съзнанието след приложението му, което е важно за амбулаторни условия. Но той причинява миоклонус, хълцане и други признаци на възбуда по-често от натриевия тиопентал.

Барбитуратите сега рядко се използват като компонент за поддържане на анестезия. Това се определя от наличието на странични ефекти и неподходяща фармакокинетика. Те могат да се използват като моноанестетик при кардиоверсия и електроконвулсивна терапия. С появата на БД употребата на барбитурати като средства за премедикация е рязко ограничена.

В интензивното отделение (ОИЛ) барбитуратите се използват за предотвратяване и облекчаване на гърчове, за намаляване на вътречерепното налягане при неврохирургични пациенти и по-рядко като успокоителни. Употребата на барбитурати за постигане на седация не е оправдана при състояния на болка. В някои случаи барбитуратите се използват за облекчаване на психомоторна възбуда.

Опити с животни показват, че високите дози барбитурати водят до понижаване на средното артериално налягане, MC и PM02. Метохекситалът има по-слаб ефект върху метаболизма и вазоконстрикцията от натриевия тиопентал и също така действа по-кратко. При създаване на оклузия на мозъчната артерия, барбитуратите намаляват зоната на инфаркта, но не са от полза при инсулт или сърдечен арест.

При хора, натриевият тиопентал в доза от 30-40 mg/kg телесно тегло осигурява защита по време на операция на сърдечната клапа под нормотермична изкуствена циркулация (ИК). Натриевият тиопентал защитава слабо перфузираните области на мозъка при пациенти с повишено вътречерепно налягане (ВЧТ) поради каротидна ендартеректомия и аневризма на гръдната аорта. Въпреки това, такива високи дози барбитурати причиняват тежка системна хипотония, изискват по-голяма инотропна подкрепа и са съпроводени с продължителен период на събуждане.

Способността на барбитуратите да подобрят преживяемостта на мозъка след обща исхемия и хипоксия, дължащи се на черепна травма или спиране на кръвообращението, не е потвърдена.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Механизъм на действие и фармакологични ефекти

Механизмът на потискане на ЦНС от интравенозни анестетични лекарства не е напълно изяснен. Според съвременните представи не съществува универсален механизъм за всички общи анестетици. Липидните и протеиновите теории са заменени от теорията за йонните канали и невротрансмитерите. Както е известно, функционирането на централната нервна система протича при условия на баланс на системи, които активират и инхибират провеждането на нервните импулси. GABA се счита за основния инхибиторен невротрансмитер в централната нервна система на бозайниците. Основното му място на действие е GABA рецепторът, който представлява хетероолигомерен гликопротеинов комплекс, състоящ се от поне 5 места, комбинирани около така наречените хлоридни канали. Активирането на GABA рецептора води до повишен приток на хлоридни йони в клетката, хиперполяризация на мембраната и намаляване на отговора на постсинаптичния неврон към възбуждащи невротрансмитери. В допълнение към GABA рецептора, комплексът съдържа бензодиазепин, барбитурат, стероид, пикротоксин и други места на свързване. Интравенозните анестетици могат да взаимодействат по различен начин с различните места на GABAA рецепторния комплекс.

Барбитуратите, първо, намаляват скоростта на дисоциация на GABA от активирания рецептор, като по този начин удължават отварянето на йонния канал. Второ, в малко по-високи концентрации, те, имитирайки GABA дори при негово отсъствие, директно активират хлоридните канали. За разлика от BD, барбитуратите не са толкова селективни в действието си, те могат да потискат активността на възбуждащите невротрансмитери, включително извън синапсите. Това може да обясни способността им да предизвикват хирургичния етап на анестезия. Те селективно потискат провеждането на импулси в ганглиите на симпатиковата нервна система, което например е съпроводено с понижаване на кръвното налягане.

Ефекти на барбитуратите върху централната нервна система

Барбитуратите имат дозозависими седативни, хипнотични и антиконвулсивни ефекти.

В зависимост от дозата, барбитуратите причиняват седация, сън, а в случаи на предозиране - хирургичен стадий на анестезия и кома. Интензивността на седативно-хипнотичните и антиконвулсивните ефекти варира при различните барбитурати. Според относителната сила на ефекта върху централната нервна система и блуждаещия нерв, те са подредени в следния ред: метохекситал > тиамилал > натриев тиопентал > хексобарбитал. Освен това, в еквивалентни дози, метохекситалът е приблизително 2,5 пъти по-силен от натриевия тиопентал и ефектът му е 2 пъти по-кратък. Ефектът на другите барбитурати е по-слаб.

В субанестетически дози барбитуратите могат да причинят повишена чувствителност към болка - хипералгезия, която е съпроводена със сълзене, тахипнея, тахикардия, хипертония и възбуда. На тази основа барбитуратите дори са били считани за антианалгетици, което по-късно не е потвърдено.

Антиконвулсивните свойства на барбитуратите се обясняват главно с постсинаптична активация на GABA, промени в мембранната проводимост за хлоридни йони и антагонизъм на глутаминергичните и холинергичните възбуждания. Освен това е възможно пресинаптично блокиране на навлизането на калциеви йони в нервните окончания и намаляване на освобождаването на медиатор. Барбитуратите имат различни ефекти върху конвулсивната активност. По този начин, натриевият тиопентал и фенобарбитал са способни бързо да спрат конвулсиите, когато други лекарства са неефективни. Метохекситалът може да причини конвулсии, когато се използва във високи дози и продължителна инфузия.

Електроенцефалографските промени, причинени от барбитуратите, зависят от дозата им и се различават по фаза: от нисковолтова бърза активност след въвеждане на малки дози, смесени, високоамплитудни и нискочестотни 5- и 9-вълнови вълни по време на задълбочаваща се анестезия до изблици на потискане и плоска ЕЕГ. Картината след загуба на съзнание е подобна на физиологичния сън. Но дори и при такава ЕЕГ картина, интензивната болкова стимулация може да предизвика събуждане.

Ефектът на барбитуратите върху евокираните потенциали има свои особености. Наблюдават се дозозависими промени в соматосензорните евокирани потенциали (SSEP) и слуховите евокирани потенциали (AEP) на мозъка. Но дори когато се постигне изоелектрична ЕЕГ на фона на приложение на натриев тиопентал, компонентите на SSEP са достъпни за запис. Натриевият тиопентал намалява амплитудата на моторните евокирани потенциали (MEP) в по-голяма степен от метохекситала. Биспектралният индекс (BIS) е добър критерий за хипнотичния ефект на барбитуратите.

Барбитуратите се считат за лекарства, предпазващи мозъка. По-специално, фенобарбиталът и натриевият тиопентал потискат електрофизиологичните, биохимичните и морфологичните промени, които настъпват в резултат на исхемия, подобрявайки възстановяването на пирамидалните клетки в мозъка. Тази защита може да се дължи на редица директни невропротективни и индиректни ефекти:

• намален церебрален метаболизъм в области с висока мозъчна активност;
• потискане на възбуждането чрез инактивиране на азотен оксид (NO), отслабване на глутаматната конвулсивна активност (по време на исхемия, K+ напуска невроните през каналите на глутаматните катионни рецептори, а Na+ и Ca2+ навлизат, причинявайки дисбаланс в невроналния мембранен потенциал);
• вазоконстрикция на здрави области на мозъка и маневриране на кръвта към засегнатите области;
• намаляване на вътречерепното налягане;
• повишено мозъчно перфузионно налягане (ЦПН);
• стабилизиране на липозомните мембрани;
• намаляване на производството на свободни радикали.

Трябва обаче да се помни, че високите дози барбитурати, наред с техния отрицателен хемодинамичен ефект, засилват имуносупресията, което може да ограничи клиничната им ефективност. Натриевият тиопентал може да бъде полезен при неврохирургични пациенти с повишено ICP (намалява MBF и консумацията на кислород от мозъка - PM02), с оклузия на вътречерепните съдове, т.е. фокална исхемия.

Ефектът на барбитуратите върху сърдечно-съдовата система

Сърдечно-съдовите ефекти на лекарствата се определят от пътя на приложение и при интравенозно инжектиране зависят от използваната доза, както и от началния обем на циркулиращата кръв (ОЦК), състоянието на сърдечно-съдовата и вегетативната нервна система. При нормоволемични пациенти, след прилагане на индукционна доза, се наблюдава преходно понижение на кръвното налягане с 10-20% с компенсаторно повишаване на сърдечната честота с 15-20/мин. Основната причина е периферната венодилатация, която е резултат от потискане на вазомоторния център на продълговатия мозък и намаляване на симпатиковата стимулация от централната нервна система. Разширяването на капацитетните съдове и намаляването на венозния обратен поток причиняват намаляване на сърдечния дебит (СД) и кръвното налягане. Миокардната контрактилност намалява в по-малка степен, отколкото при употребата на инхалаторни анестетици, но повече, отколкото при употребата на други интравенозни анестетици. Възможните механизми включват ефекта върху трансмембранния калциев ток и усвояването на азотен оксид. Барорефлексът се променя леко, а сърдечната честота се увеличава в резултат на хипотония по-значително при метохекситал, отколкото при натриев тиопентал. Увеличаването на сърдечната честота води до повишена консумация на кислород от миокарда. OPSS обикновено е непроменен. При липса на хипоксемия и хиперкарбия не се наблюдават ритъмни нарушения. По-високите дози имат директен ефект върху миокарда. Чувствителността на миокарда към катехоламини намалява. В редки случаи може да настъпи сърдечен арест.

Барбитуратите свиват мозъчните съдове, намалявайки кръвното налягане (CBF) и вътречерепното налягане (ICP). Кръвното налягане (BP) намалява в по-малка степен от вътречерепното налягане, така че мозъчната перфузия не се променя значително (CPP обикновено дори се повишава). Това е изключително важно за пациенти с повишено ICP.

Степента на PM02 също е дозозависима и отразява намаляване на невронната, но не и метаболитна кислородна нужда. Концентрациите на лактат, пируват, фосфокреатин, аденозин трифосфат (АТФ) и глюкоза не се променят значително. Истинско намаление на метаболитната кислородна нужда на мозъка се постига само чрез създаване на хипотермия.

След въвеждането на барбитурати по време на индукция, вътреочното налягане намалява с приблизително 40%. Това прави употребата им безопасна при всички офталмологични интервенции. Употребата на суксаметоний връща вътреочното налягане до първоначалното ниво или дори го надвишава.

Барбитуратите намаляват базалния метаболизъм, причинявайки загуба на топлина поради вазодилатация. Понижаването на телесната температура и нарушаването на терморегулацията могат да бъдат съпроводени от следоперативно треперене.

Ефекти на барбитуратите върху дихателната система

Ефектите на лекарствата зависят от дозата, скоростта на приложение и качеството на премедикацията. Подобно на други анестетици, барбитуратите причиняват намаляване на чувствителността на дихателния център към естествените стимуланти на неговата активност - CO2 и O2. В резултат на това централно потискане, дълбочината и честотата на дишане (ЧД) намаляват до апнея. Нормализирането на вентилационните параметри настъпва по-бързо от възстановяването на реакцията на дихателния център към хиперкапния и хипоксемия. Кашлица, хълцане и миоклонус затрудняват белодробната вентилация.

Изразеният ваготоничен ефект на барбитуратите в някои случаи може да е причина за хиперсекреция на слуз. Възможни са ларингоспазъм и бронхоспазъм. Тези усложнения обикновено възникват при инсталиране на дихателен път (интубационна тръба, ларингеална маска) на фона на повърхностна анестезия. Трябва да се отбележи, че при индуциране с барбитурати, ларингеалните рефлекси се потискат в по-малка степен, отколкото след въвеждането на еквивалентни дози пропофол. Барбитуратите потискат защитния механизъм на мукоцилиарния клирънс на трахеобронхиалното дърво (ТДД).

[ 9 ], [ 10 ]

Ефекти върху стомашно-чревния тракт, черния дроб и бъбреците

Въвеждането на анестезия с барбитурати не повлиява съществено черния дроб и стомашно-чревния тракт на здрави пациенти. Барбитуратите, повишавайки активността на блуждаещия нерв, увеличават секрецията на слюнка и слуз в стомашно-чревния тракт. Хексобарбиталът потиска чревната двигателна активност. При приложение на гладно, гаденето и повръщането са рядкост.

Чрез понижаване на системното кръвно налягане, барбитуратите могат да намалят бъбречния кръвоток, гломерулната филтрация и тубулната секреция. Адекватната инфузионна терапия и коригирането на хипотонията предотвратяват клинично значимите ефекти на барбитуратите върху бъбреците.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Ефект върху ендокринния отговор

Натриевият тиопентал намалява плазмените концентрации на кортизол. За разлика от етомидат обаче, той не предотвратява адренокортикалната стимулация в резултат на хирургичен стрес. Пациенти с микседем показват повишена чувствителност към натриев тиопентал.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Ефект върху невромускулното предаване

Барбитуратите не засягат нервно-мускулната връзка и не предизвикват мускулна релаксация. Във високи дози те намаляват чувствителността на постсинаптичната мембрана на нервно-мускулния синапс към действието на ацетилхолина и понижават тонуса на скелетните мускули.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Толерантност

Барбитуратите могат да индуцират чернодробни микрозомни ензими, участващи в собствения им метаболизъм. Такава самоиндукция е възможен механизъм за развитие на толерантност към тях. Острата толерантност към барбитуратите обаче е по-бърза от ензимната индукция. Толерантността, изразена в максимална степен, води до шесткратно увеличение на нуждата от лекарства. Толерантността към седативния ефект на барбитуратите се развива по-бързо и е по-изразена, отколкото към антиконвулсивния ефект.

Не може да се изключи кръстосана толерантност към седативно-хипнотични лекарства. Това трябва да се вземе предвид във връзка с известната злоупотреба с тези лекарства в градовете и разпространението на полинаркомания.

Фармакокинетика

Като слаби киселини, барбитуратите се абсорбират много бързо в стомаха и тънките черва. Натриевите соли се абсорбират по-бързо от свободните киселини като барбитал и фенобарбитал.

Барбамил, хексобарбитал, метохекситал и натриев тиопентал могат да се прилагат интрамускулно. Барбитал може да се прилага и ректално като клизми (за предпочитане при деца). Метохекситал, натриев тиопентал и хексобарбитал могат да се прилагат и ректално като 5% разтвор; началото на действието е по-бавно.

Основният път на приложение на барбитуратите е интравенозен. Скоростта и пълнотата на проникване на лекарството през кръвно-мозъчната бариера (КМБ) се определят от техните физикохимични характеристики. Лекарства с по-малък размер на молекулата, по-голяма липидна разтворимост и по-ниска степен на свързване с плазмените протеини имат по-голяма проникваща способност.

Липидната разтворимост на барбитуратите се определя почти изцяло от липидната разтворимост на нейонизираната (недисоциирана) част от лекарството. Степента на дисоциация зависи от способността им да образуват йони във водна среда и от pH на тази среда. Барбитуратите са слаби киселини с константа на дисоциация (pKa) малко по-висока от 7. Това означава, че при физиологични стойности на pH на кръвта приблизително половината от лекарството е в нейонизирано състояние. При ацидоза способността на слабите киселини да дисоциират намалява, което означава, че нейонизираната форма на лекарството се увеличава, т.е. формата, в която лекарството е способно да проникне през кръвно-мозъчната бариера (КМБ) и да упражнява анестетичен ефект. Не цялото нейонизирано лекарство обаче прониква в ЦНС. Определена част от него се свързва с плазмените протеини; този комплекс, поради големия си размер, губи способността си да преминава през тъканните бариери. По този начин намаляването на дисоциацията и едновременното увеличаване на свързването с плазмените протеини са противодействащи процеси.

Поради наличието на серен атом, тиобарбитуратите се свързват по-силно с протеините, отколкото оксибарбитуратите. Състояния, които водят до намалено свързване на лекарства с протеините (чернодробна цироза, уремия при новородени), могат да причинят повишена чувствителност към барбитурати.

Разпределението на барбитуратите се определя от тяхната разтворимост в мазнини и кръвния поток в тъканите. Тиобарбитуратите и метохекситалът са лесно разтворими в мазнини, така че ефектът им върху централната нервна система започва много бързо - приблизително в един цикъл на кръвообращението предмишница-мозък. За кратък период от време концентрацията на лекарства в кръвта и мозъка се балансира, след което настъпва по-нататъшното им интензивно преразпределение към други тъкани (Vdss - обем на разпределение в равновесно състояние), което определя намаляване на концентрацията на лекарства в централната нервна система и бързо спиране на ефекта след еднократно болус приложение. Поради факта, че при хиповолемия кръвоснабдяването на мозъка се намалява не толкова, колкото на мускулите и мастната тъкан, концентрацията на барбитурати в централната камера (кръвна плазма, мозък) се увеличава, което определя по-голяма степен на мозъчна и сърдечно-съдова депресия.

Тиопентал натрий и други барбитурати се натрупват добре в мастната тъкан, но този процес се развива бавно поради лоша перфузия на мастната тъкан. При многократно приложение или продължителна инфузия, мускулните и мастните тъкани са до голяма степен наситени с лекарството и връщането им в кръвта се забавя. Краят на ефекта на лекарството става зависим от бавния процес на абсорбция на лекарството от мастната тъкан и от неговото клирънсиране. Това води до значително увеличаване на полуживота, т.е. времето, необходимо за намаляване на плазмената концентрация на лекарството наполовина. Наличието на големи мастни отлагания спомага за удължаване на ефекта на барбитуратите.

Тъй като барбитуратите са слаби киселини, ацидозата ще увеличи тяхната нейонизирана фракция, която е по-липидоразтворима от йонизираната фракция и следователно прониква през кръвно-мозъчната бариера по-бързо. По този начин, ацидозата увеличава, а алкалозата намалява ефекта на барбитуратите. Въпреки това, дихателните промени в pH на кръвта, за разлика от метаболитните промени, не са съпроводени с толкова значителни промени в степента на йонизация и способността на лекарствата да проникват през кръвно-мозъчната бариера.

Оксибарбитуратите се метаболизират само в ендоплазмения ретикулум на хепатоцитите, докато тиобарбитуратите се метаболизират до известна степен извън черния дроб (вероятно в бъбреците и ЦНС). Барбитуратите претърпяват окисление на страничните вериги при 5-ия въглероден атом. Получените алкохоли, киселини и кетони обикновено са неактивни. Окислението протича много по-бавно от тъканното преразпределение.

Чрез окисление на страничната верига при C5, десулфуриране на C2 позиция и хидролитично отваряне на барбитуратния пръстен, натриевият тиопентал се метаболизира до хидрокситиопентал и нестабилни производни на карбоксилната киселина. При високи дози може да настъпи десулфуриране, за да се образува пентобарбитал. Скоростта на метаболизъм на натриевия тиопентал след еднократно приложение е 12-16% на час.

Метохекситалът се метаболизира чрез деметилиране и окисление. Разгражда се по-бързо от натриевия тиопентал поради по-ниската му липидна разтворимост и по-голямата му наличност за метаболизъм. Окислението на страничната верига води до неактивен хидрометохекситал. Свързването с протеините и на двете лекарства е доста значително, но клирънсът на натриевия тиопентал е по-нисък поради по-ниската степен на чернодробна екстракция. Тъй като T1/2p е право пропорционално на обема на разпределение и обратно пропорционално на клирънса, разликата в T1/2(3) между натриевия тиопентал и метохекситала е свързана със скоростта на тяхното елиминиране. Въпреки трикратната разлика в клирънса, основният фактор за прекратяване на ефекта на индукционната доза на всяко от лекарствата е процесът на преразпределение. По-малко от 10% от тези барбитурати остават в мозъка 30 минути след приложението. Приблизително 15 минути по-късно концентрациите им в мускулите се уравновесяват и след 30 минути съдържанието им в мастната тъкан продължава да се увеличава, достигайки максимум след 2,5 часа. Пълното възстановяване на психомоторните функции се определя от скоростта на метаболизма и настъпва по-бързо след приложението на метохекситал, отколкото на натриевия тиопентал. Освен това, чернодробният клирънс на метохекситала, в сравнение с натриевия тиопентал, зависи повече от системния и чернодробния кръвен поток. Фармакокинетиката на хексобарбитала е близка до тази на натриевия тиопентал.

Чернодробният клирънс на барбитуратите може да бъде повлиян от чернодробна дисфункция, дължаща се на заболяване или възраст, инхибиране на активността на микрозомалните ензими, но не и от чернодробния кръвоток. Индукцията на микрозомалните ензими от външни фактори, като пушачи и градски жители, може да доведе до повишена нужда от барбитурати.

Барбитуратите (с изключение на фенобарбитал) се екскретират непроменени в малки количества (не повече от 1%). Водоразтворимите глюкурониди на метаболитите се екскретират главно през бъбреците чрез гломерулна филтрация. По този начин, бъбречната дисфункция не влияе съществено върху елиминирането на барбитуратите. Въпреки факта, че обемът на разпределение не се променя с възрастта, при възрастните хора и хора в напреднала възраст скоростта на преход на натриевия тиопентал от централния към периферния сектор е по-бавна (с около 30%) в сравнение с по-младите хора. Това забавяне на междусекторния клирънс създава по-висока концентрация на лекарството в плазмата и мозъка, осигурявайки по-изразен анестетичен ефект при възрастните хора.

Плазмената концентрация на барбитурат, необходима за предизвикване на безсъзнание, не се променя с възрастта. При деца свързването с протеините и обемът на разпределение на натриевия тиопентал не се различават от тези при възрастни, но T1/2 е по-кратък поради по-бързото чернодробно клирънсиране. Следователно, възстановяването на съзнанието при кърмачета и деца настъпва по-бързо. По време на бременност T1/2 се увеличава поради по-доброто свързване с протеините. T1/2 е удължен при пациенти със затлъстяване поради по-голямото разпределение в излишните мастни депа.

Противопоказания

Барбитуратите са противопоказани при индивидуална непоносимост, органични чернодробни и бъбречни заболявания, придружени от тежка недостатъчност, и фамилна порфирия (включително латентна порфирия). Те не могат да се използват в случаи на шок, колапс или тежка кръвоносна недостатъчност.

[ 28 ], [ 29 ]

Синдром на барбитуратна зависимост и абстиненция

Дългосрочната употреба на седативно-хипнотични лекарства може да причини физическа зависимост. Тежестта на синдрома ще зависи от използваната доза и скоростта на елиминиране на конкретното лекарство.

Физическата зависимост от барбитурати е тясно свързана с толерантността към тях.

Синдромът на отнемане на барбитурати наподобява алкохолния абстинентен синдром (тревожност, тремор, мускулни потрепвания, гадене, повръщане и др.). В този случай конвулсиите са сравнително късна проява. Симптомите на отнемане могат да бъдат облекчени чрез предписване на краткодействащ барбитурат, клонидин, пропранолол. Тежестта на синдрома на отнемане зависи от скоростта на елиминиране. По този начин, барбитуратите с бавно елиминиране ще имат забавена и по-лека клинична картина на синдрома на отнемане. Въпреки това, рязкото спиране на приема дори на малки дози фенобарбитал при лечение на епилепсия може да доведе до големи гърчове.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Поносимост и странични ефекти

Барбитуратите обикновено се понасят добре. Появата на странични ефекти и токсичност на барбитуратите се свързва главно с предозирането им и прилагането на концентрирани разтвори. Най-честите странични ефекти на барбитуратите са дозозависимо потискане на кръвообращението и дишането, както и първоначално възбуждане на централната нервна система по време на индукция - парадоксален ефект. По-рядко се срещат болка при приложение и анафилактични реакции.

Парадоксалният ефект на барбитуратите се развива, когато инхибиторните ефекти на централната нервна система са потиснати и се проявява с леко възбуждане под формата на мускулна хипертоничност, тремор или потрепване, както и кашлица и хълцане. Тежестта на тези симптоми е по-висока при метохекситал, отколкото при натриев тиопентал, особено ако дозата на първия надвишава 1,5 mg/kg. Възбуждането се елиминира чрез задълбочаване на анестезията. Освен това, възбуждащите ефекти се минимизират чрез предварително приложение на атропин или опиоиди и се засилват след премедикация със скополамин или фенотиазини.

Предозирането с барбитурати се проявява със засилващи се симптоми на потискане на съзнанието до кома и е съпроводено с потискане на кръвообращението и дишането. Барбитуратите нямат специфични фармакологични антагонисти за лечение на предозиране. Налоксон и неговите аналози не елиминират ефектите им. Аналептични лекарства (бегегрид, етимизол) са използвани като антидот на барбитуратите, но впоследствие е установено, че вероятността от нежеланите ефекти, които те причиняват, надвишава тяхната полезност. По-специално, освен „пробуждащия“ ефект и стимулиране на дихателния център, бемегрид стимулира вазомоторния център и има конвулсивна активност. Етимизол стимулира хемодинамиката в по-малка степен, няма конвулсивна активност, но е лишен от „пробуждаваща“ активност и дори усилва ефекта на анестетиците.

Алергичните реакции към оксибарбитурати са редки и могат да включват сърбеж и преходен уртикариален обрив по горната част на гърдите, врата и лицето. След индукция с тиобарбитурати, алергичните реакции са по-чести и включват уртикария, оток на лицето, бронхоспазъм и шок. В допълнение към анафилактичните реакции, се появяват и анафилактоидни реакции, макар и по-рядко. За разлика от оксибарбитуратите, натриевият тиопентал и особено тиамилал причиняват дозозависимо освобождаване на хистамин (до 20%), но това рядко е от клинично значение. В повечето случаи пациентите имат анамнеза за алергии.

Тежките алергични реакции към барбитурати са редки (1 на 30 000 пациенти), но са свързани с висока смъртност. Следователно, лечението трябва да бъде енергично и да включва епинефрин (1 ml при разреждане 1:10 000), инфузия на течности и теофилин за облекчаване на бронхоспазъма.

Интересното е, че около една трета от възрастните пациенти от двата пола (особено по-младите) съобщават за мирис и вкус, наподобяващи лук или чесън, при инжектиране на натриев тиопентал. Барбитуратите обикновено са безболезнени, когато се инжектират в големи вени на предмишницата. Въпреки това, когато се инжектират в малки вени на гърба на ръката или китката, честотата на болката при метохекситал е приблизително два пъти по-висока от тази при натриев тиопентал. Рискът от венозна тромбоза е по-висок при концентрирани разтвори.

От изключителна важност е въпросът за неволното интраартериално или подкожно инжектиране на барбитурати. Ако 1% разтвор на оксибарбитурати се инжектира интраартериално или подкожно, може да се наблюдава умерен локален дискомфорт без нежелани последици. Ако обаче по-концентрирани разтвори или тиобарбитурати се инжектират екстравазално, може да се появи болка, подуване и зачервяване на тъканите на мястото на инжектиране и широко разпространена некроза. Тежестта на тези симптоми зависи от концентрацията и общото количество инжектирано лекарство. Погрешното интраартериално инжектиране на концентрирани разтвори на тиобарбитурати причинява интензивен артериален спазъм. Това е незабавно съпроводено с интензивна пареща болка от мястото на инжектиране до пръстите, която може да продължи с часове, както и побледняване. Под анестезия може да се наблюдава петниста цианоза и потъмняване на крайника. По-късно могат да се наблюдават хиперестезия, подуване и ограничена подвижност. Горните прояви характеризират химичен ендартериит с дълбочина на увреждане от ендотела до мускулния слой.

В най-тежките случаи се развиват тромбоза, гангрена на крайника и увреждане на нервите. За да се спре съдовият спазъм и да се разреди барбитуратът, в артерията се инжектира папаверин (40-80 mg в 10-20 ml физиологичен разтвор) или 5-10 ml 1% разтвор на лидокаин. Симпатиковата блокада (на звездообразния ганглий или брахиалния плексус) също може да намали спазма. Наличието на периферен пулс не изключва развитието на тромбоза. Интраартериалното приложение на хепарин и кортикостероиди, последвано от системното им приложение, може да помогне за предотвратяване на тромбоза.

При продължително приложение барбитуратите стимулират повишаване на нивото на чернодробните микрозомни ензими. Това е ясно видимо при предписване на поддържащи дози и е най-силно изразено при употреба на фенобарбитал. Митохондриалните ензими също се стимулират. В резултат на активирането на 5-аминолевулинат синтетазата се ускорява образуването на порфирин и хем, което може да изостри протичането на интермитентна или фамилна порфирия.

Барбитуратите, особено във големи дози, инхибират функцията на неутрофилите (хемотаксис, фагоцитоза и др.). Това води до отслабване на неспецифичния клетъчен имунитет и защитния антибактериален механизъм.

Няма данни за канцерогенни или мутагенни ефекти на барбитуратите. Не са установени нежелани ефекти върху репродуктивната функция.

Взаимодействие

Степента на потискане на ЦНС при употреба на барбитурати се увеличава при комбинирана употреба на други депресанти, като етанол, антихистамини, МАО-инхибитори, изониазид и др. Едновременното приложение с теофилин намалява дълбочината и продължителността на ефекта на натриевия тиопентал.

Напротив, при продължителна употреба барбитуратите предизвикват индукция на чернодробни микрозомни ензими и влияят върху кинетиката на лекарства, метаболизирани с участието на цитохром Р450 системата. По този начин те ускоряват метаболизма на халотан, перорални антикоагуланти, фенитоин, дигоксин, лекарства, съдържащи пропиленгликол, кортикостероиди, витамин К, жлъчни киселини, но забавят биотрансформацията на трицикличните антидепресанти.

Благоприятни комбинации

Барбитуратите обикновено се използват за предизвикване на анестезия. За поддържане на анестезията могат да се използват всякакви други интравенозни и/или инхалаторни анестетици. Барбитуратите, когато се използват с барбитурати или опиоиди, осигуряват взаимно намаляване на нуждата от всяко лекарство поотделно. Те се комбинират добре и с мускулни релаксанти.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Комбинации, които изискват специално внимание

Комбинираната употреба на други анестетици и опиоиди с барбитурати за индукция увеличава степента на циркулаторна депресия и вероятността от апнея. Това трябва да се вземе предвид при отслабени, изтощени пациенти, пациенти в напреднала възраст, с хиповолемия и съпътстващи сърдечно-съдови заболявания. Хемодинамичните ефекти на барбитуратите се усилват значително от действието на пропранолол. Рентгеноконтрастните лекарства и сулфонамидите, измествайки барбитуратите от връзката им с плазмените протеини, увеличават дела на свободната фракция на лекарствата, засилвайки техните ефекти.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Нежелани комбинации

Комбинираната употреба на барбитурати с лекарства, които имат подобен ефект върху хемодинамиката (напр. пропофол), е неподходяща. Натриевият тиопентал не трябва да се смесва с киселинни разтвори на други лекарства, тъй като това може да доведе до утаяване (напр. със суксаметоний, атропин, кетамин, йодиди).

Предупреждения

Както всички други анестетици, барбитуратите не трябва да се използват от необучени лица и без възможност да осигуряват вентилационна поддръжка и да овладеят сърдечно-съдовите промени. При работа с барбитурати трябва да се вземат предвид следните фактори:

• възраст на пациентите. Пациентите в напреднала възраст и сенилните пациенти са по-чувствителни към барбитурати поради по-бавното междусекторно преразпределение. Освен това, парадоксалните възбудителни реакции на фона на употребата на барбитурати се срещат по-често при възрастните хора. При деца възстановяването от големи или многократни дози натриев тиопентал може да бъде по-бързо, отколкото при възрастни. При кърмачета под една година възстановяването от употребата на метохекситал е по-бързо, отколкото след натриев тиопентал;
• продължителност на интервенцията. При многократно приложение или продължителна инфузия трябва да се вземе предвид кумулативният ефект на всички барбитурати, включително метохекситал;
• съпътстващи сърдечно-съдови заболявания. Барбитуратите трябва да се използват с повишено внимание при пациенти, за които повишаването на сърдечната честота или намаляването на предварителното натоварване е нежелателно (например при хиповолемия, констриктивен перикардит, сърдечна тампонада, стеноза на клапите, застойна сърдечна недостатъчност, миокардна исхемия, блокади, начална симпатикотония). При пациенти с артериална хипертония хипотонията е по-изразена, отколкото при нормотензивни пациенти, независимо от основната терапия. При намален барорефлекс на фона на прием на бета-блокери или централно действащи антихипертензивни лекарства ефектът ще бъде по-изразен. Намаляването на скоростта на приложение на индукционната доза не оптимизира ситуацията. Хексобарбитал стимулира блуждаещия нерв, следователно при употребата му е препоръчително профилактично приложение на М-антихолинергици;
• съпътстващи респираторни заболявания. Натриевият тиопентал и метохекситал се считат за безопасни за пациенти с бронхиална астма, въпреки че, за разлика от кетамина, те не причиняват бронходилатация. Барбитуратите обаче трябва да се използват с повишено внимание при пациенти с бронхиална астма и хронични обструктивни белодробни заболявания (ХОББ);
• съпътстващи чернодробни заболявания. Барбитуратите се метаболизират главно в черния дроб, така че не се препоръчват за употреба в случаи на тежка чернодробна дисфункция. Натриевият тиопентал може също да намали чернодробния кръвоток. Хипопротеинемията на фона на чернодробни заболявания води до увеличаване на дела на несвързаната фракция и засилен ефект на лекарството. Следователно, при пациенти с чернодробна цироза, барбитуратите трябва да се прилагат по-бавно, в дози, намалени с 25-50%. При пациенти с чернодробна недостатъчност продължителността на ефекта може да бъде по-дълга;
• съпътстващи бъбречни заболявания. Хипоалбуминемията на фона на уремия е причина за по-ниско свързване с протеини и по-голяма чувствителност към лекарства. Съпътстващите бъбречни заболявания влияят върху елиминирането на хексаметоний;
• Облекчаване на болката по време на раждане, ефект върху плода. Натриевият тиопентал не променя тонуса на бременната матка. Барбитуратите проникват през плацентарната бариера и ефектът им върху плода зависи от приложената доза. При индукционна доза от 6 mg/kg по време на цезарово сечение, натриевият тиопентал няма вреден ефект върху плода. Но при доза от 8 mg/kg, феталната активност е потисната. Ограниченото навлизане на барбитурати в мозъка на плода се обяснява с бързото им разпределение в тялото на майката, плацентарното кръвообращение, чернодробния клирънс на плода, както и разреждането на лекарствата в кръвта на плода. Употребата на натриев тиопентал се счита за безопасна за плода, ако се отстрани в рамките на 10 минути след индуцирането. T1/2 на натриевия тиопентал при новородени след приложение на майката по време на цезарово сечение варира от 11 до 43 часа. Употребата на натриев тиопентал е съпроводена с по-малко потискане на функцията на централната нервна система на новородените, отколкото индуцирането с мидазолам, но повече, отколкото при употребата на кетамин; Обемът на разпределение на натриевия тиопентал се променя още на 7-13-та седмица от гестационния период и въпреки увеличаването на SV, нуждата от барбитурати при бременни жени намалява с приблизително 20%. Употребата на барбитурати при кърмещи майки изисква повишено внимание;
• вътречерепна патология. Барбитуратите се използват широко в неврохирургията и невроанестезиологията поради благоприятния им ефект върху MC, CPP, PMOa, ICP и антиконвулсивната им активност. Метохекситал не трябва да се използва при пациенти с епилепсия;
• амбулаторна анестезия. След еднократна болусна доза метохекситал, събуждането настъпва по-бързо, отколкото след прилагане на натриев тиопентал. Въпреки това, възстановяването на психофизиологичните тестове и ЕЕГ модела с метохекситал е по-бавно, отколкото с натриев тиопентал. Това е основата за препоръка пациентите да се въздържат от шофиране на превозно средство в продължение на 24 часа след обща анестезия.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]