Атопични и алергични състояния: причини, симптоми, диагноза, лечение

Реакциите на свръхчувствителност тип I включват атопични и много алергични разстройства. Термините „атопия“ и „алергия“ често се използват като синоними, но всъщност са различни понятия. Атопията е прекомерен имунен отговор, медииран от IgE; всички атопични разстройства са реакции на свръхчувствителност тип I. Алергията е всеки прекомерен имунен отговор към външен антиген, независимо от механизма. По този начин, всяка атопия се основава на алергична реакция, но много алергични реакции (например, свръхчувствителен пневмонит) не са атопични разстройства. Алергичните заболявания са най-често срещаните заболявания при хората.

Атопията най-често засяга носа, очите, кожата и белите дробове. Тези нарушения включват атопичен дерматит, контактен дерматит, уртикария и ангиоедем (които могат да се проявят предимно с кожни лезии или симптоми на системно заболяване), алергия към латекс, алергични белодробни заболявания (напр. астма, алергична бронхопулмонална аспергилоза, свръхчувствителен пневмонит) и алергични реакции към жилещи насекоми.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Причини за атопични състояния

Развитието на алергия се причинява от комплекс от генетични, екологични и локални фактори. Ролята на генетичните фактори е наличието на наследствена предразположеност към заболявания, свързани с атопия и специфични HLA локуси, както и полиморфизъм на гени, отговорни за високия афинитет към TNF веригата на IgE рецептора, IL-4nCD14.

Факторите на околната среда взаимодействат с генетични фактори, за да поддържат Th2 имунния отговор, който активира еозинофилите и производството на IgE и е проалергичен. Обикновено първоначалното излагане на бактериални и вирусни инфекции и ендотоксини (липополизахариди) в ранното детство измества отговора от естествения Th2 към TM, които потискат Th2 и индуцират толерантност към чужди антигени; този механизъм може да бъде медииран от Toll-подобен рецептор-4 и се реализира чрез развитието на популация от регулаторни Т-лимфоцити (CD4+, CD25+), които потискат Th2 отговора. В момента в развитите страни се наблюдава тенденция към малки семейства с малък брой деца, по-чиста домашна среда, ранно използване на ваксинация и антибиотична терапия, което лишава децата от такова излагане на антигени и потиска Th2 супресията; подобни промени в поведението могат да обяснят широкото разпространение на някои алергични състояния. Други фактори, които допринасят за разпространението на алергични състояния, включват хроничен контакт с алергена и сенсибилизация, диета и физическа активност.

Локалните фактори включват адхезионни молекули на епитела на бронхите, кожата и стомашно-чревния тракт, които насочват Th2 към целевите тъкани.

По този начин, алергенът индуцира IgE-медииран и Th2-клетъчен имунен отговор. Алергените почти винаги са нискомолекулни протеини, много от които могат да бъдат открити сред въздушните частици. Алергените, включително домашен прах, екскременти от домашни акари, изпражнения от домашни любимци, растителен прашец (дървета, треви, плевели) и мухъл, често са отговорни за развитието на остри и хронични алергични реакции.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Патологична физиология на атопичните и алергичните състояния

След като алергенът се комбинира с IgE, хистаминът се освобождава от вътреклетъчните гранули на мастоцитите; тези клетки се намират в цялото тяло, но най-високата им концентрация е в кожата, белите дробове и стомашно-чревната лигавица; хистаминът усилва активирането на имунните клетки и е основният медиатор на клиничната проява на атопия. Увреждането на тъканите и различни химични агенти (напр. дразнители, опиоиди, повърхностноактивни вещества) могат да причинят директно освобождаване на хистамин, без участието на IgE.

Хистаминът причинява локална вазодилатация (еритема), която увеличава капилярната пропускливост и причинява оток (уртики); вазодилатацията на околните артериоли се медиира от невронален рефлекторен механизъм (хиперемия) и стимулиране на сензорните окончания (сърбеж). Хистаминът причинява свиване на гладкомускулните клетки на дихателните пътища (бронхоконстрикция) и стомашно-чревния тракт (повишена стомашно-чревна подвижност), увеличава секрецията на слюнчените и бронхиалните жлези. Когато хистаминът се освобождава системно, той се превръща в ефективен артериоларен дилататор и може да причини широко разпространена периферна кръвна стаза и хипотония; церебралната вазодилатация може да бъде фактор за развитието на главоболие със съдов генезис. Хистаминът увеличава капилярната пропускливост; получената загуба на плазма и плазмени протеини от съдовото легло може да причини циркулаторен шок. Това причинява компенсаторно повишаване на нивото на катехоламини, чийто източник са хромафинните клетки.

Симптоми на атопични и алергични състояния

Най-честите симптоми включват ринорея, кихане, запушен нос (засягане на горните дихателни пътища), диспнея и диспнея (засягане на долните дихателни пътища) и сърбеж (очи, кожа). Симптомите включват подуване на носните миди, болка в помощните синуси при палпация, диспнея, конюнктивална хиперемия и оток и лихенификация на кожата. Стридор, диспнея и понякога хипотония са животозастрашаващи признаци на анафилаксия. При някои деца хроничните алергични лезии се проявяват чрез тясно и силно извито небце, тясна брадичка, удължена горна челюст с дълбока захапка (алергично лице).

Диагностика на атопични и алергични състояния

Обстойната анамнеза обикновено е по-надеждна от тестовете и скрининга. Анамнезата включва честота и продължителност на пристъпите, промени във времето, тригери, ако са известни, връзка със сезоните или специфична ситуация (напр. предвидимо начало по време на поленовия сезон; след излагане на животни, сено, прах; по време на физическо натоварване; на специфични места), фамилна анамнеза за подобни симптоми или атопични разстройства; отговор на лечението. Възрастта на начало може да е важна при диагностицирането на астма, тъй като детската астма е атонична, докато астмата, която започва след 30-годишна възраст, не е.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Неспецифични тестове

Някои тестове могат да потвърдят или отрекат, че симптомите са алергични по природа.

Пълна кръвна картина се извършва за откриване на еозинофилия при всички пациенти, с изключение на тези, приемащи глюкокортикоиди; тези лекарства намаляват нивата на еозинофилите. Брой на белите кръвни клетки от 5–15% еозинофили предполага атопия, но не определя нейната специфичност; 16–40% еозинофили могат да отразяват както атопия, така и други състояния (напр. свръхчувствителност към лекарства, рак, автоимунни заболявания, паразитни инфекции); 50–90% еозинофили не са признак на атопични нарушения, а по-скоро на хипереозинофилен синдром или наличие на мигриращи ларви на хелминти във вътрешните органи. Общият брой на белите кръвни клетки обикновено е нормален.

Конюнктивата, носните секрети или слюнката могат да бъдат изследвани за левкоцити; откриването на произволен брой еозинофили предполага Th2-медиирано алергично възпаление.

Нивата на серумния IgE са повишени при атопични състояния, но това не е сериозен диагностичен признак, тъй като могат да бъдат повишени при паразитни инфекции, инфекциозна мононуклеоза, автоимунни състояния, лекарствени алергии, имунодефицитни състояния (синдром на хипер-IgE, синдром на Уискот-Олдрич) и някои форми на множествен миелом. Определянето на нивата на IgE е полезно за насочване на последващата терапия в случай на алергична бронхопулмонална аспергилоза.

Специфични тестове

Кожните тестове използват стандартизирана концентрация на антиген, инжектирана директно в кожата; специални тестове се извършват, когато внимателна анамнеза и общ преглед не са разкрили причината за симптомите. Кожните тестове са по-информативни при диагностициране на риносинуит и конюнктивит, отколкото при диагностициране на алергична астма или хранителни алергии; отрицателният отговор към хранителни алергии е много висок. Най-често използваните антигени са цветен прашец (дървесен, тревен, плевелен), мухъл, домашен прах, животински тор и серум, отрова от насекоми, храна и β-лактамни антибиотици. Изборът на антиген, който ще се прилага, се основава на анамнезата и географското местоположение. Могат да се използват две технологии: подкожна (инжекция) и интрадермална. Първият метод позволява откриването на по-голям брой алергени. Интрадермалният тест е по-чувствителен, но по-малко специфичен; може да се използва за оценка на чувствителността към алерген, когато резултатите от подкожния тест са отрицателни или съмнителни.

При подкожния тест, капка антигенен екстракт се нанася върху кожата, след което кожата се разтяга и пробива или пробожда през капката екстракт с върха на игла 27-G под ъгъл 20° или с одобрено устройство. При интрадермалната техника, екстрактът се инжектира интрадермално със спринцовка 0,5 или 1 mm и игла 27-G с къс скос, за да се създаде уртикария с диаметър 1 или 2 mm (обикновено около 0,02 ml). Както подкожните, така и интрадермалните тестове трябва да включват инжектиране на друг разтвор като отрицателна контрола и хистамин (10 mg/ml за подкожния тест, 0,01 ml в разтвор 1:1000 за интрадермалния тест) като положителна контрола. При пациенти с рядка генерализирана реакция (по-рядко от веднъж годишно) към тествания антиген, изследването започва със стандартен реагент, разреден 100 пъти, след това 10 пъти и накрая със стандартната концентрация. Тестът се счита за положителен, ако се появи мехур и хиперемия, като диаметърът на мехура е с 3-5 мм по-голям, отколкото в отрицателната контрола след 15-20 минути. Фалшиво положителен отговор се получава при дермографизъм (мехури и хиперемия се провокират от поглаждане или скарификация на кожата). Фалшиво отрицателен отговор се получава при неправилно съхранение или нарушаване на срока на годност на алергенния екстракт или при употреба на някои лекарства (напр. антихистамини), които потискат реактивността.

Радиоалергосорбентното изследване (RAST) открива наличието на алерген-специфичен серумен IgE и се използва, когато кожното изследване е противопоказано, като например генерализиран дерматит, дермографизъм, анамнеза за анафилактична реакция към алерген или необходимост от прием на антихистамини. Известен алерген под формата на неразтворим полимер-алергенен конюгат се смесва със серум и се открива с помощта на ^125I -маркирани анти-1gE антитела. Всеки алерген-специфичен IgE в серума се свързва с конюгата и се открива чрез измерване на количеството ^125I -маркирани антитела.

Провокационните тестове включват директен контакт на лигавиците с алергена и се използват при пациенти, при които е необходимо да се документира реакция (напр. за установяване на професионална експозиция или увреждане), а понякога и за диагностициране на хранителна алергия. Офталмологичното изследване няма предимства пред кожните тестове и се извършва рядко. Назално или бронхиално приложение на провокиращия агент също е възможен метод за изследване, но бронхиалната провокация се използва само ако клиничното значение на положителния кожен тест е неясно или няма налични антигенни екстракти (напр. професионална астма).

Лечение на атопични и алергични състояния

Контрол на околната среда

Премахването или предотвратяването на контакт с алергена е основата на лечението на алергиите.

Ето защо, предимство трябва да се даде на възглавници със синтетични влакна и плътен калъф на матраците; необходимо е често да се пере спално бельо в гореща вода; изключете меката тапицерия на мебели, меките играчки, килимите, контакта с домашни любимци; участвайте в борбата с хлебарките; препоръчва се също използването на влагоабсорбатори в тоалетни, мазета и други слабо проветриви, влажни помещения. Други мерки могат да включват третиране на жилищните помещения с прахосмукачки и филтри, използващи високоефективни частици за въздух (HEPA), елиминиране на хранителни алергени, ограничаване на домашните любимци до определени помещения, често мокро почистване на мебели и килими. Допълнителни неалергенни причинители на алергични реакции (цигарен дим, силни миризми, дразнещ дим, замърсяване на въздуха, ниски температури, висока влажност) трябва да бъдат изключени или строго контролирани.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Антихистамини

Антихистамините не повлияват производството или метаболизма на хистамина, но блокират неговите рецептори. H2-блокерите са основната терапия за алергични заболявания. H2-блокерите се използват предимно за потискане на секрецията на стомашна киселина и имат ограничена стойност при лечението на алергии; те могат да се използват при някои атопични заболявания, особено хронична уртикария.

Пероралните H2 блокери осигуряват симптоматично лечение на различни атопични и алергични заболявания (сезонна сенна хрема, алергичен ринит, конюнктивит, уртикария, други дерматози, леки реакции към несъвместими кръвопреливания и рентгеноконтрастни вещества); те са по-малко ефективни при алергична бронхоконстрикция и вазодилатация. Началото на действието обикновено се наблюдава в рамките на 15-30 минути, достигайки пик в рамките на 1 час, а продължителността на действието обикновено е 3-6 часа.

Пероралните H2 блокери могат да бъдат седативни или неседативни (като се предпочитат по-слабо седативни). Седативните антихистамини са широко достъпни без рецепта. Всички тези лекарства имат значителни седативни и антихолинергични ефекти; те обаче имат и ограничения, когато се използват при възрастни хора, при пациенти с глаукома, начална простатна хиперплазия, запек или деменция. Неседативните (неантихолинергични) антихистамини са за предпочитане, освен ако не е необходима седация (напр. нощно лечение на алергии или краткосрочно лечение на безсъние при възрастни или гадене при по-млади пациенти). Антихолинергичните ефекти могат също частично да оправдаят употребата на седативни антихистамини за симптоматично лечение на ринорея при остри респираторни инфекции.

Антихистаминовите разтвори могат да се използват интраназално (азеластин за ринит) или под формата на капки за очи (азеластин, емедастин, кетотифен, левокабастин, олопатадин за конюнктивит). Дифенхидраминът също се предлага за локално приложение, но не се препоръчва за употреба; неговата ефективност не е доказана, може да причини лекарствена алергия при малки деца, които едновременно приемат перорални H2-блокери; може да се развие антихолинергична интоксикация.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Стабилизатори на мастоцитни клетки

Примери за тази група лекарства включват кромолин и недокромил. Тези лекарства блокират освобождаването на медиатори от мастоцитите; те се използват, когато други лекарства (антихистамини, локални глюкокортикоиди) са неефективни или се понасят лошо. Използват се и офталмологични форми (напр. лодоксамид, олопатадин, пемироласт).

Противовъзпалителни лекарства.

НСПВС са неефективни. Глюкокортикоидите могат да се прилагат интраназално или перорално. Пероралните глюкокортикоиди се използват при системни тежки, но самоограничаващи се алергични нарушения (напр. сезонни астматични обостряния, тежък широко разпространен контактен дерматит) и за лечение на състояния, резистентни на настоящата терапия.

Антилевкотриеновите лекарства се използват за лечение на лека персистираща астма и сезонен алергичен ринит.

Анти-1gE антителата (омализумаб) се използват за лечение на умерена до персистираща или тежка астма, която е резистентна на стандартна терапия; това лекарство може да се използва за лечение на рефрактерен алергичен ринит.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Имунотерапия

Контактът с алерген в постепенно нарастващи дози (хипо- или десенсибилизация) чрез инжектиране или в големи дози сублингвално може да индуцира толерантност и се използва, когато контактът с алергена не може да бъде избегнат и лекарствената терапия не дава желаните резултати. Механизмът е неизвестен, но може да е свързан с индуцирането на IgG, който се конкурира с IgE за алергена и блокира свързването на IgE с техните рецептори върху мастоцитите; или може да е свързан с индуцирането на интерферон γ, IL-12 и цитокини, секретирани от ТМ лимфоцити, или с индуцирането на регулаторни Т лимфоцити.

За да се постигне пълен ефект, инжекциите трябва да се прилагат месечно. Обичайната начална доза е от 0,1 до 1,0 биологично активни единици (БАЕ), в зависимост от началната чувствителност, и след това се увеличава седмично или през седмица с 2 пъти на инжекция, докато се достигне максимално поносимата концентрация. Пациентите трябва да се наблюдават в продължение на 30 минути по време на всяко увеличаване на дозата, поради риска от анафилаксия след инжектиране. Максималната доза трябва да се прилага на всеки 4 до 6 седмици целогодишно; такова лечение е по-добро от предсезонното или сезонното лечение, дори при сезонни алергии. Алергените, използвани при това лечение, са тези, с които контактът обикновено не може да се избегне: цветен прашец, домашен прах, плесен и отровата на жилещи насекоми. Отровата от насекоми е стандартизирана по тегло, обичайната начална доза е 0,01 мкг, а обичайната поддържаща доза е от 100 до 200 мкг. Десенсибилизация към пърхот от домашни любимци обикновено се използва при пациенти, които не могат да избегнат излагане на алергена (ветеринарни лекари, лабораторни работници), но няма достатъчно доказателства в подкрепа на нейната полза. Десенсибилизация към храна не е показана.

Инхалационни назални глюкокортикоиди и стабилизатори на мембраната на мастоцитите

Подготовка	Дозировка на инжекция	Начална доза	Брой дози в кутия (на ноздра)
Инхалационни назални глюкокортикоиди
Беклометазон дипропионат	42 мкг	> 12 години: 1 впръскване 2 до 4 пъти дневно. 6-12 години: 1 впръскване 2 пъти дневно	200
Будезонид	32 мкг	6 години: 2 впръсквания 2 или 4 пъти дневно
Флунизолид	50 мкг	6-14 години: 1 впръскване във всяка ноздра 3 пъти дневно или 2 впръсквания във всяка ноздра 2 или 3 пъти дневно	125
Флутиказон	50 мкг	4-12 години: 1 впръскване във всяка ноздра веднъж дневно. > 12 години: 2 впръсквания във всяка ноздра веднъж дневно.	120
Триамцинолон ацетонид	55 мкг	> 6 години: 2 впръсквания 1 път на ден	100
Системни глюкокортикоиди
Дексаметазон	84 мкг	6-12 години: 1-2 впръсквания 2 пъти дневно. > 12 години: 2 впръсквания 2 или 4 пъти дневно	170
Стабилизатори на мастоцитни клетки
Кромолин	5,2 мг	6 години: 1 впръскване 3 или 4 пъти дневно
Недокромил	1,3 мг	6 години: 1 впръскване във всяка ноздра 2 пъти дневно

Може да се извърши десенсибилизация към пеницилин и чужд (ксеногенен) серум.

Страничните ефекти обикновено са свързани с предозиране, понякога с небрежно приложение на лекарството интрамускулно или интравенозно, и се проявяват с разнообразни симптоми от лека кашлица или кихане до генерализирана уртикария, тежка астма, анафилактичен шок и понякога смърт. Те могат да бъдат предотвратени чрез много леко повишаване на дозата, повторение или намаляване на дозата в случай, че локалната реакция към предишното инжектиране е била прекомерна (2,5 см в диаметър), намаляване на дозата при използване на пресни екстракти. Препоръчва се намаляване на дозата на поленовите препарати по време на периода на цъфтеж.