Атеросклероза - Причини и рискови фактори

Отличителен белег на атеросклерозата е атеросклеротичната плака, която съдържа липиди (вътреклетъчен и извънклетъчен холестерол и фосфолипиди), възпалителни клетки (като макрофаги, Т-клетки), гладкомускулни клетки, съединителна тъкан (като колаген, гликозаминогликани, еластични влакна), тромби и калциеви отлагания. Всички етапи на атеросклерозата, от образуването и растежа на плаките до усложненията, се считат за възпалителен отговор на увреждане. Смята се, че ендотелното увреждане играе основна роля.

Атеросклерозата засяга преференциално определени области на артериите. Неламинарният или турбулентен кръвен поток (напр. в точките на разклонение в артериалното дърво) води до ендотелна дисфункция и инхибира ендотелното производство на азотен оксид, мощен вазодилататор и противовъзпалителен фактор. Такъв кръвен поток също стимулира ендотелните клетки да произвеждат адхезионни молекули, които привличат и свързват възпалителни клетки. Рисковите фактори за атеросклероза (напр. дислипидемия, захарен диабет, тютюнопушене, хипертония), оксидативните стресори (напр. супероксидни радикали), ангиотензин II и системната инфекция също инхибират освобождаването на азотен оксид и стимулират производството на адхезионни молекули, провъзпалителни цитокини, хемотаксични протеини и вазоконстриктори; точните механизми са неизвестни. В резултат на това моноцитите и Т-клетките се прикрепят към ендотела, мигрират към субендотелното пространство и инициират и поддържат локалния съдов възпалителен отговор. Моноцитите в субендотелното пространство се трансформират в макрофаги. Кръвните липиди, особено липопротеините с ниска плътност (LDL) и липопротеините с много ниска плътност (VLDL), също се свързват с ендотелните клетки и се окисляват в субендотелното пространство. Окислените липиди и трансформираните макрофаги се трансформират в пенести клетки, изпълнени с липиди, което е типична ранна атеросклеротична промяна (т.нар. мастни ивици). Разграждането на мембраните на червените кръвни клетки, което се случва в резултат на разкъсване на vasa vasorum и кръвоизлив в плаката, може да бъде важен допълнителен източник на липиди в плаката.

Макрофагите секретират провъзпалителни цитокини, които индуцират миграция на гладкомускулни клетки от медията, която след това привлича и стимулира растежа на макрофагите. Различни фактори стимулират пролиферацията на гладкомускулните клетки и увеличават образуването на плътна извънклетъчна матрица. Резултатът е субендотелна фиброзна плака с фиброзна капачка, състояща се от интимални гладкомускулни клетки, заобиколени от съединителна тъкан и вътреклетъчни и извънклетъчни липиди. Процес, подобен на образуването на кост, води до калцификация в плаката.

Атеросклеротичните плаки могат да бъдат стабилни или нестабилни. Стабилните плаки регресират, остават стабилни или растат бавно в продължение на няколко десетилетия, докато причинят стеноза или се превърнат в обструкция. Нестабилните плаки са склонни да ерозират, фрактурират или разкъсват директно, причинявайки остра тромбоза, оклузия и инфаркт много по-рано от самата стеноза. Повечето клинични събития са резултат от нестабилни плаки, които не предизвикват значителни промени при ангиография; следователно стабилизирането на атеросклеротичните плаки може да бъде начин за намаляване на заболеваемостта и смъртността.

Еластичността на фиброзната капачка и нейната устойчивост на нараняване зависят от баланса между образуването и разграждането на колаген. Руптурата на плаката възниква в резултат на секрецията на металопротеинази, катепсини и колагенази от активирани макрофаги в плаката. Тези ензими лизират фиброзната капачка, особено по краищата, причинявайки изтъняване на капсулата и евентуално разкъсване. Т-клетките в плаката допринасят чрез секретиране на цитокини. Последните инхибират синтеза и отлагането на колаген в гладкомускулните клетки, което обикновено укрепва плаката.

След разкъсване на плаката, нейното съдържание навлиза в циркулиращата кръв и инициира процеса на образуване на тромб; макрофагите също стимулират образуването на тромби, като произвеждат тъканен фактор, който насърчава образуването на тромбин in vivo. Впоследствие събитията могат да се развият по един от пет сценария:

• организиране на тромб и включването му в плака, което води до промяна в структурата на повърхността му и бърз растеж;
• бърз растеж на тромб до пълно запушване на кръвоносен съд, което води до остра исхемия на съответния орган;
• развитие на емболия от тромб или негови части;
• запълване на плаката с кръв, увеличаването ѝ на размера с бързо запушване на съда;
• развитие на емболия от съдържанието на плаките (различно от тромботични маси), водещо до запушване на по-дистални съдове.

Стабилността на плаката зависи от много фактори, включително нейния състав (съотношението на липиди, възпалителни клетки, гладкомускулни клетки, съединителна тъкан и тромб), напрежение в стената (разтягане на капачката), размер, местоположение на ядрото и позиция на плаката спрямо линейния кръвен поток. Вътреплаковият кръвоизлив може да играе важна роля в превръщането на стабилна плака в нестабилна. В коронарните артерии нестабилните плаки имат високо съдържание на макрофаги, голямо липидно ядро и тънка фиброзна капачка; те стесняват лумена на съда с по-малко от 50% и са склонни да се разкъсват внезапно. Нестабилните плаки в каротидните артерии имат същия състав, но обикновено причиняват проблеми, като развиват тежка стеноза и запушване без руптура. Атеросклеротичните плаки с нисък риск имат по-дебела капачка и съдържат по-малко липиди; те често стесняват лумена на съда с повече от 50% и водят до развитие на стабилна ангина.

В допълнение към анатомичните особености на самата плака, клиничните последици от нейното разкъсване зависят от баланса на прокоагулантната и антикоагулантната активност на кръвта, както и от вероятността от развитие на аритмия.

Инфекциозната хипотеза за атеросклероза е предложена, за да обясни серологичната връзка между инфекциите (напр. Chlamydia pneumoniae, цитомегаловирус) и коронарната артериална болест. Предложените механизми включват индиректни ефекти на хроничното възпаление в кръвния поток, образуване на кръстосани антитела и възпалителен отговор на съдовата стена към инфекциозни патогени.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Рискови фактори за атеросклероза

Съществуват много рискови фактори. Някои фактори често се появяват едновременно, както при метаболитния синдром, който става все по-често срещан. Този синдром включва затлъстяване, атерогенна дислипидемия, хипертония, инсулинова резистентност, предразположеност към тромбоза и общи възпалителни реакции. Инсулиновата резистентност не е синоним на метаболитен синдром, а е възможна ключова връзка в неговата етиология.

Рискови фактори за атеросклероза

Немодифицируемо

• Възраст.
• Фамилна анамнеза за ранна атеросклероза*.
• Мъжки пол.

Доказано е, че може да се модифицира

• Доказана дислипидемия (висок общ холестерол, LDL, нисък HDL).
• Захарен диабет.
• Пушене.
• Артериална хипертония.

Модифицируемо, в процес на проучване.

• Инфекция, причинена от Chlamydia pneumoniae.
• Високи нива на С-реактивен протеин.
• Висока концентрация на LDL.
• Високо съдържание на HDL (LP поставя знака "алфа").
• Хиперхомоцистеинемия.
• Хиперинсулинемия.
• Хипертриглицеридемия.
• Полиморфизъм на 5-липоксигеназните гени.
• Затлъстяване.
• Протромботични състояния (напр. хиперфибриногенемия, високи нива на инхибитори на плазминогенния активатор).
• Бъбречна недостатъчност.
• Заседнал начин на живот

Ранната атеросклероза е заболяване при роднини от първа степен преди 55-годишна възраст за мъжете и преди 65-годишна възраст за жените. Не е ясно до каква степен тези фактори допринасят независимо от други, често свързани рискови фактори (напр. захарен диабет, дислипидемия).

Дислипидемията (висок общ холестерол, LDL холестерол или нисък HDL), хипертонията и захарният диабет допринасят за прогресията на атеросклерозата чрез увеличаване на ендотелната дисфункция и възпалението в съдовия ендотел.

При дислипидемия, субендотелното количество и окислението на LDL се увеличават. Окислените липиди стимулират синтеза на адхезионни молекули и възпалителни цитокини и могат да имат антигенни свойства, инициирайки Т-медииран имунен отговор и възпаление на артериалната стена. HDL предпазва от развитие на атеросклероза чрез обратен транспорт на холестерол; те могат също така да предпазват чрез транспортиране на ензими на антиоксидантната система, които могат да неутрализират окислените липиди. Ролята на хипертриглицеридемията в атерогенезата е сложна и дали тя има самостоятелно значение, независимо от други дислипидемии, не е ясно.

Артериалната хипертония може да доведе до съдово възпаление чрез механизъм, свързан с ангиотензин II. Последният стимулира ендотелните клетки, гладкомускулните клетки на съдовете и макрофагите да произвеждат проатерогенни медиатори, включително провъзпалителни цитокини, супероксидни аниони, протромботични фактори, растежни фактори и окислени лектиноподобни LDL рецептори.

Захарният диабет води до образуването на продукти на гликолизата, които увеличават синтеза на провъзпалителни цитокини в ендотелните клетки. Оксидативният стрес и кислородните радикали, образувани при захарен диабет, директно увреждат ендотела и насърчават атерогенезата.

Цигареният дим съдържа никотин и други химикали, които са токсични за съдовия ендотел. Тютюнопушенето, включително пасивното пушене, повишава реактивността на тромбоцитите (вероятно насърчавайки тромбоза на тромбоцитите) и плазмения фибриноген и хематокрит (повишавайки вискозитета на кръвта). Тютюнопушенето повишава LDL и намалява HDL; то също така причинява вазоконстрикция, което е особено опасно в артериите, които вече са стеснени от атеросклероза. HDL се увеличава до приблизително 6 до 8 mg/dL в рамките на 1 месец след спиране на тютюнопушенето.

Хиперхомоцистеинемията увеличава риска от атеросклероза, макар и не толкова, колкото гореспоменатите рискови фактори. Тя може да се дължи на дефицит на фолат или генетичен метаболитен дефект. Патофизиологичният механизъм е неизвестен, но може да включва директно ендотелно увреждане, стимулиране на производството на моноцити и Т-клетки, усвояване на LDL от макрофагите и пролиферация на гладкомускулни клетки.

Липопротеин (а) е модифицирана версия на LDL, която има богат на цистеин регион, хомоложен на плазминоген. Високите нива могат да предразполагат към атеротромбоза, но механизмът е неясен.

Високите нива на LDL, характерни за диабета, са силно атерогенни. Механизмът може да включва повишена чувствителност към окисление и неспецифично ендотелно увреждане.

Високите нива на CRP не предсказват надеждно степента на атеросклероза, но могат да показват вероятност от исхемия. Те могат да показват повишен риск от руптура на плака, продължаваща язва или тромбоза, или повишена лимфоцитна и макрофагна активност. CRP може да участва в атерогенезата чрез различни механизми, включително нарушен синтез на азотен оксид и повишени ефекти върху ангиотензин тип 1 рецепторите, хемоатрактантните протеини и адхезионните молекули.

Инфекцията с C. pneumoniae или други патогени (напр. вируси, включително HIV или Helicobacter pylori) може да увреди ендотела чрез директно действие, ендотоксин или стимулиране на системно или субендотелно възпаление.

Бъбречната недостатъчност насърчава развитието на атеросклероза по няколко начина, включително влошаване на хипертонията и инсулиновата резистентност, намален аполипопротеин А-1 и повишен липопротеин (а), хомоцистеин, фибриноген и CRP.

Протромботичните състояния увеличават вероятността от атеротромбоза.

Полиморфизмите на 5-липоксигеназата (делеция или добавяне на алели) могат да потенцират атеросклерозата чрез увеличаване на синтеза на левкотриени в плаките, което води до съдова реакция и миграция на макрофаги и моноцити, като по този начин увеличават субендотелното възпаление и дисфункция.