Антифосфолипиден синдром - Лечение

В световната литература са описани следните основни насоки на лекарствено лечение на антифосфолипиден синдром:

• глюкокортикоиди в комбинация с антикоагуланти и антитромбоцитни средства;
• приложение на глюкокортикоиди заедно с ацетилсалицилова киселина;
• корекция на хемостазната система с антикоагуланти и антитромбоцитни средства;
• монотерапия с ацетилсалицилова киселина;
• монотерапия с натриев хепарин;
• високи дози интравенозни имуноглобулини.

Според някои изследователи, употребата на преднизолон заедно с ацетилсалицилова киселина подобрява резултатите от бременността при пациенти с антифосфолипиден синдром. Други автори посочват голям брой усложнения от глюкокортикоидната терапия - стероидни язви, гестационен захарен диабет, остеопороза и др. Трябва да се отбележи, че горепосочените странични ефекти се наблюдават при употреба на високи дози преднизолон - до 60 mg/ден.

Проучване, проведено от F. Cowchock (1992), демонстрира ефективността на терапията с ниски дози ацетилсалицилова киселина в комбинация с натриев хепарин в едната група и преднизолон (40 mg/ден) в другата група. Процентът на родените жизнеспособни бебета е приблизително еднакъв - около 75%, но в групата, приемаща преднизолон, са наблюдавани повече усложнения.

Установено е, че терапията с антикоагуланти и антитромбоцитни средства в комбинация (натриев хепарин в доза 10 000 IU/дневно + ацетилсалицилова киселина в доза 75 mg/дневно) е по-ефективна от монотерапията с ацетилсалицилова киселина - съответно 71 и 42% от жизнеспособните раждания.

Без терапия раждането на жизнеспособни деца се наблюдава само в 6% от случаите.

През последните години чуждестранни автори се опитват да разделят пациентите с антифосфолипиден синдром на групи въз основа на анамнестични данни с последващо предписване на режими на лечение.

По този начин, при жени с класически антифосфолипиден синдром с анамнеза за тромбоза е необходимо да се предпише хепаринова терапия от ранните етапи на бременността (от момента на визуализация на яйцеклетката) под контрола на коагулационните тестове, както и ацетилсалицилова киселина (81–100 mg/ден), комбиниран препарат, съдържащ калций и холекалциферол.

При наличие на анамнеза за прееклампсия, освен антикоагулантна и антитромбоцитна терапия, се прилагат интравенозни имуноглобулини в доза 400 mg/kg в продължение на 5 дни всеки месец (този метод не се използва у нас).

В случай на загуба на плода без анамнеза за съдова тромбоза се прилага антикоагулантна и антитромбоцитна терапия в ниски, поддържащи дози (ацетилсалицилова киселина до 100 mg/ден, натриев хепарин в доза 10 000 IU/ден, нискомолекулни хепарини в профилактични дози).

Циркулацията на ACL дори при високи титри без анамнеза за тромбоза и спонтанен аборт не изисква лекарствена терапия; показано е само наблюдение.

Разработена е и се прилага схема за лечение на пациенти с антифосфолипиден синдром.

• Терапия с ниски дози глюкокортикоиди - 5–15 mg/ден, изразени в преднизолон.
• Корекция на хемостатичните нарушения с антитромбоцитни средства и антикоагуланти.
• Превенция на плацентарна недостатъчност.
• Предотвратяване на реактивиране на вирусна инфекция при носители на вируса на херпес симплекс тип II и цитомегаловирус.
• Лечение на плацентарна недостатъчност.
• Терапевтична плазмафереза според показанията.

В момента употребата на високи дози глюкокортикоиди (40–60 mg/ден) се счита за неоправдана поради високия риск от странични ефекти. Използваме глюкокортикоидна терапия в ниски и средни дози (5–15 mg по отношение на преднизолон) през цялата бременност и 10–15 дни от следродилния период, последвано от постепенно спиране.

Специално внимание трябва да се обърне на корекцията на хемостатичните съдово-тромбоцитни, микроциркулаторни нарушения. В случай на тромбоцитна хиперфункция, най-патогенетично обосновано е прилагането на дипиридамол (75-150 mg дневно). Лекарството подобрява утероплацентарния и фетоплацентарния кръвоток, рецидивира морфофункционални нарушения в плацентата. Освен това, дипиридамолът е едно от малкото антитромбоцитни средства, разрешени за употреба в ранна бременност. Мониторингът на хемостатичните параметри се извършва веднъж на всеки 2 седмици, по време на подбора на терапия - според показанията.

Като алтернатива е приемливо използването на ацетилсалицилова киселина (81–100 mg/ден).

В случаите, когато патологичната тромбоцитна активност се комбинира с хиперкоагулация в плазмената връзка и поява на маркери на вътресъдова коагулация на кръвта, ранното приложение на малки дози натриев хепарин (5000 U 2-3 пъти дневно подкожно) е патогенетично оправдано. Продължителността на хепариновата терапия определя тежестта на хемостатичните нарушения. Прилагането на малки дози ацетилсалицилова киселина (81-100 mg/ден) спомага за потенциране на ефекта на хепарина и предотвратява развитието на хиперкоагулация. Употребата на нискомолекулни хепарини остава един от основните методи за патогенетично лечение на антифосфолипиден синдром.

При използване на нискомолекулни хепарини, такова сериозно усложнение като хепарин-индуцирана тромбоцитопения, свързана с имунен отговор към образуването на хепарин-антихепаринов факторен комплекс от тромбоцити, се развива много по-рядко.

Хепарините с ниско молекулно тегло са по-малко склонни да причинят остеопороза дори при продължителна употреба, което прави употребата им по време на бременност по-безопасна и по-оправдана.

За предотвратяване на остеопороза се предписват калциеви препарати - 1500 мг/ден калциев карбонат в комбинация с холекалциферол.

Нискомолекулните хепарини причиняват хеморагични усложнения по-рядко от натриевия хепарин и тези усложнения са по-малко опасни. Инфилтрацията и болката, хематомите, често срещани при инжекции с натриев хепарин, са значително по-слабо изразени при употребата на нискомолекулни хепарини, така че пациентите ги понасят по-добре, което прави възможна продължителната употреба на лекарствата.

За разлика от конвенционалния натриев хепарин, нискомолекулните хепарини, като правило, не стимулират или усилват тромбоцитната агрегация, а напротив, я отслабват, което прави употребата им за предпочитане за предотвратяване на тромбоза.

Нискомолекулните хепарини са запазили положителните свойства на натриевия хепарин. Изключително важно е, че те не проникват през плацентарната бариера и могат да се използват за профилактика и лечение при бременни жени без никакви негативни последици за плода и новороденото.

Основните лекарства, използвани в акушерската практика, са еноксапарин натрий, далтепарин натрий и надропарин калций. За терапевтични цели е оправдано употребата на лекарствата 2 пъти дневно, тъй като техният полуживот е до 4 часа, но ефектът на лекарствата продължава до 24 часа. Употребата на нискомолекулни хепарини в ниски дози не изисква толкова строг контрол на хемостазата, както при употребата на натриев хепарин. Дози на лекарствата:

• еноксапарин натрий - профилактична доза 20-40 mg веднъж дневно, терапевтична - 1 mg/kg телесно тегло (разпределение на дневната доза на 1 или 2 подкожни инжекции);
• далтепарин натрий - 2500–5000 IU 1–2 пъти дневно или 50 IU/kg телесно тегло;
• калциев надропарин - 0,3-0,6 ml (2850-5700 IU) 1-2 пъти дневно, терапевтичната доза е 0,01 ml (95 IU)/kg 2 пъти дневно. Въпреки това, комбинираната терапия с глюкокортикоиди, имуноглобулини, антикоагуланти и антитромбоцитни средства не винаги води до желания резултат поради възможното развитие на лекарствена непоносимост, недостатъчната ефективност на използваните дози, както и поради появата на странични ефекти. Освен това съществува категория пациенти, резистентни на лекарствена терапия.

Плазмаферезата има редица специфични ефекти. Тя насърчава детоксикацията, коригирането на реологичните свойства на кръвта, имунокорекцията и повишената чувствителност към ендогенни и лекарствени вещества. Това създава предпоставки за приложението ѝ при пациенти с антифосфолипиден синдром.

Използването на плазмафереза извън бременността позволява да се намали активността на автоимунния процес, да се нормализират хемостатичните нарушения преди гестационния период, тъй като бременността се превръща в критичен момент за протичането на антифосфолипидния синдром поради развитието на хиперкоагулация при тези пациенти.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Показания за плазмафереза по време на бременност

• висока активност на автоимунния процес;
• хиперкоагулация като проява на хроничен синдром на дисеминирана интраваскуларна коагулация, която не съответства на гестационната възраст и не може да бъде коригирана с медикаменти;
• алергични реакции към прилагането на антикоагуланти и антитромбоцитни средства;
• активиране на бактериално-вирусна инфекция (хориоамнионит) по време на бременност в отговор на използваните глюкокортикоиди;
• обостряне на хроничен гастрит и/или стомашна язва, язва на дванадесетопръстника, изискващо намаляване на дозите на глюкокортикоидите или прекратяване на имуносупресивната терапия.

Техниката на плазмафереза включва ексфузия на 30% от обема на циркулиращата плазма в една сесия, което е 600–900 ml. Плазмозаместването се извършва с колоидни и кристалоидни разтвори. Съотношението на обема на отстранената плазма към обема на плазмозаместващите разтвори е 1:1 извън бременността и 1:1,2 по време на бременност, като се използва 100 ml 10% разтвор на албумин. Плазмаферезата се е превърнала в ефективен метод за лечение на пациенти с антифосфолипиден синдром и може да се използва в комбинация с други лекарства.

В някои случаи, особено при вирусоносители, продължителната употреба на глюкокортикоиди може да причини хориоамнионит, което влияе неблагоприятно върху протичането на бременността и води до инфекция на плода. За да се предотврати активирането на хроничната инфекция, се използва интравенозно капково приложение на нормален човешки имуноглобулин в доза от 25 ml през ден три пъти във всеки триместър на бременността или 10% разтвор на имуноглобулин (γ-глобулин) в доза от 5 g през интервали от 1-2 дни, 2 приема на курс.

Прегледът и лекарствената подготовка на пациенти с антифосфолипиден синдром трябва да се извършват преди бременност. Прегледът започва със събиране на анамнеза, като се обръща внимание на спонтанни аборти в различните етапи на бременността, развитие на гестоза, фетална хипотрофия, плацентарна недостатъчност, тромбози с различна локализация. Следващият етап е определяне наличието на лупусен антикоагулант, LAC и контрол на хемостазата. При положителен тест за лупусен антикоагулант и наличие на LAC, прегледът трябва да се повтори на интервали от 6-8 седмици. През това време трябва да се проведе преглед и лечение на полово предавани инфекции, както и цялостно изследване, включващо хормонален профил, HSG, ултразвук, генетично консултиране. При повтарящи се положителни тестове за лупусен антикоагулант и промени в параметрите на хемостазиограмата, лечението трябва да започне извън бременността. Терапията се избира индивидуално в зависимост от активността на автоимунния процес и включва антитромбоцитни средства, антикоагуланти, глюкокортикоиди и, ако е необходимо, терапевтична плазмафереза извън бременността.

Показания за консултация с други специалисти

Акушер-гинеколозите лекуват пациенти с анамнеза за тромбоза съвместно със съдови хирурзи. При поява на венозна тромбоза в следродилния период, въпросът за заместване на директните антикоагуланти (натриев хепарин) с индиректни (антагонист на витамин К - варфарин) и продължителността на антитромботичното лечение се решават съвместно със съдов хирург. При тромбоза на мозъчни съдове, чернодробна недостатъчност (тромбоза на чернодробните вени - синдром на Budd-Chiari), тромбоза на мезентериални съдове (чревна некроза, перитонит), нефротичен синдром, бъбречна недостатъчност, тромбоза на ретиналните артерии са необходими консултации с невролог, хепатолог, нефролог, хирург, ревматолог, офталмолог и др.

Хирургично лечение на антифосфолипиден синдром

Необходимостта от хирургично лечение възниква в случай на тромбоза по време на бременност и в следродилния период. Въпросът за необходимостта от хирургично лечение, включително инсталиране на кава филтър за предотвратяване на белодробна емболия, се решава съвместно със съдовите хирурзи.

Управление на бременността

• От ранните етапи на бременността се наблюдава активността на автоимунния процес, включително определяне на лупусен антикоагулант, антифосфолипидни антитела, антикардиолипинови антитела и контрол на хемостазата с индивидуален подбор на дози антикоагуланти, антитромбоцитни и глюкокортикоидни лекарства.
• При провеждане на антикоагулантна терапия е необходим седмичен клиничен кръвен тест с брой на тромбоцитите през първите 3 седмици за навременна диагностика на тромбоцитопения, а след това поне веднъж на всеки 2 седмици.
• Ултразвуковата фетометрия се извършва за наблюдение на растежа и развитието на плода; от 16-та седмица на бременността фетометрията се извършва на интервали от 3-4 седмици, за да се следи темпът на растеж на плода и количеството на околоплодната течност.
• През втория триместър на бременността се провеждат прегледи и лечение на полово предавани инфекции, както и се следи състоянието на шийката на матката.
• През втория и третия триместър се изследват функциите на черния дроб и бъбреците: оценка на наличието на протеинурия, нива на креатинин, урея, ензими - аланин аминотрансфераза, аспартат аминотрансфераза.
• Ултразвуковият доплер се използва за навременна диагностика и лечение на прояви на плацентарна недостатъчност, както и за оценка на ефективността на терапията.
• КТГ от 33-та до 34-та седмица от бременността се използва за оценка на състоянието на плода и за избор на време и метод на раждане.
• По време на раждането е необходимо внимателно наблюдение на сърдечната дейност поради хроничната вътрематочна фетална хипоксия с различна степен на тежест и възможността за развитие на остра вътрематочна фетална хипоксия на нейния фон, както и поради повишения риск от отлепване на нормално разположена плацента.
• Състоянието на родилките се следи, тъй като рискът от тромбоемболични усложнения се увеличава в следродилния период. Глюкокортикоидната терапия продължава 2 седмици след раждането с постепенно спиране.
• Хемостатичната система се проследява непосредствено преди раждането, по време на раждането и на 3-тия до 5-ия ден след раждането. В случай на тежка хиперкоагулация е необходимо да се предпише натриев хепарин 10–15 хиляди U/ден подкожно в продължение на 10 дни, ацетилсалицилова киселина до 100 mg/ден в продължение на 1 месец. При пациенти, получаващи антитромбоцитни средства и антикоагуланти, лактацията е потисната. В случай на краткотрайни промени в хемостатичната система, които реагират на лекарствена терапия, кърменето може да се отложи за периода на лечението, като се запази лактацията.

Обучение на пациентите

Ако пациентката е диагностицирана с антифосфолипиден синдром, тя трябва да бъде информирана за необходимостта от лечение по време на бременност и наблюдение на плода. Ако се появят признаци на венозна тромбоза на съдовете на краката - зачервяване, подуване, болка по хода на вените - трябва незабавно да се консултирате с лекар.

По-нататъшно лечение на пациента

Пациентите с антифосфолипиден синдром със съдови тромбози се нуждаят от контрол на хемостазата и наблюдение от съдов хирург и ревматолог дори след края на бременността. Въпросът за целесъобразността и продължителността на терапията с антикоагуланти и антитромбоцитни средства (включително ацетилсалицилова киселина и варфарин) се решава индивидуално.